關(guān)于腫瘤代謝機(jī)制的最新研究成果(RNA甲基化專題 | 癌癥研究篇)

關(guān)于腫瘤代謝機(jī)制的最新研究成果

2016年10月02日訊 科學(xué)家們?cè)谵D(zhuǎn)移性的腫瘤中也發(fā)現(xiàn)糖代謝異活躍、脂肪酸過(guò)度累積等和正常細(xì)胞不同的代謝反應(yīng)，當(dāng)然也有研究證實(shí)靶向腫瘤細(xì)胞代謝是抗腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)積極有效的方向，而且部分成果已應(yīng)用于臨床治療。本文中，小編整理了近年來(lái)腫瘤代謝相關(guān)的研究進(jìn)展，與各位一起學(xué)習(xí)。

新的代謝模式驅(qū)動(dòng)腦腫瘤

近日，莫菲特癌癥中心研究人員發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤一種新的代謝模式，有助于開(kāi)展腫瘤的個(gè)性化治療。

相關(guān)研究論文刊登在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)10月發(fā)行的Cancer Research雜志上。據(jù)研究人員表示，基本代謝的改變可能會(huì)推動(dòng)膠質(zhì)瘤中最侵略性的腫瘤類(lèi)型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)。

該研究這是第一次描述了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤全部代謝組學(xué)信息。利用代謝組學(xué)定量評(píng)估了一個(gè)生物系統(tǒng)內(nèi)的代謝產(chǎn)物，使研究人員能夠找出一些關(guān)鍵代謝途徑促使這些腫瘤生長(zhǎng)。研究結(jié)果使得我們更進(jìn)一步了解膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基礎(chǔ)生物學(xué)，這對(duì)改善神經(jīng)膠質(zhì)瘤預(yù)后似乎有意義。

重大發(fā)現(xiàn)！發(fā)現(xiàn)促進(jìn)癌癥存活的新代謝開(kāi)關(guān)

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒童醫(yī)學(xué)中心研究所（CRI）的研究人員鑒定出一種新的代謝途徑，這種途徑在對(duì)正常細(xì)胞是致命性的條件下協(xié)助癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖。相關(guān)研究結(jié)果于2016年4月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。

論文通信作者、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒科遺傳學(xué)與代謝部門(mén)主任Ralph DeBerardinis博士說(shuō)，“人們長(zhǎng)期認(rèn)為如果我們能夠靶向腫瘤特異性的代謝途徑，那么就有可能開(kāi)發(fā)出一種有效地治療癌癥的方法。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)兩種非常不同的代謝過(guò)程以細(xì)胞適應(yīng)與癌癥惡化相關(guān)性應(yīng)激（stress associated with cancer progression）所特別需要的方式相關(guān)聯(lián)起來(lái)?！?/p>

線粒體缺陷腫瘤細(xì)胞的代謝機(jī)制

近日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒童醫(yī)學(xué)中心研究所獲得了一個(gè)突破性的研究發(fā)現(xiàn)，由Ralph DeBerardinis 醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)研究小組揭示了使某些癌腫瘤發(fā)展壯大的非典型代謝途徑的“密碼”，為戰(zhàn)勝這種癌癥提供了一個(gè)可能的“路線圖”。

相關(guān)研究成果發(fā)表于Cell Reports雜志上，DeBerardinis博士等人闡述了引起一系列能量生成化學(xué)反應(yīng)（被稱為三羧酸循環(huán)）反向運(yùn)作的觸發(fā)機(jī)制的關(guān)鍵作用。

有了這個(gè)發(fā)現(xiàn)，研究人員了解到有一些特定酶，協(xié)同工作以反向逆轉(zhuǎn)能量生成化學(xué)反應(yīng)，DeBerardinis博士說(shuō)：該機(jī)制的識(shí)別可以提供藥物靶標(biāo)，將攻擊依賴反向逆轉(zhuǎn)能量生成通路來(lái)支持增長(zhǎng)的腫瘤。這種類(lèi)型的腫瘤往往在大腦、肺和腎臟中發(fā)現(xiàn)，往往是難以治療的，因?yàn)榘┘?xì)胞使用非典型途徑，似乎能抵抗現(xiàn)有的治療方法如化療。

myc失調(diào)促進(jìn)代謝重編程和腫瘤發(fā)生還需一因子

近日，著名國(guó)際生物學(xué)期刊cancer cell在線刊登了美國(guó)科學(xué)家的一項(xiàng)最新研究成果，他們發(fā)現(xiàn)癌基因myc對(duì)腫瘤代謝的重編程還需要myc超家族成員mondoA的共同作用。這項(xiàng)研究為抑制腫瘤發(fā)生提供了一條新的策略。

研究人員指出，當(dāng)Myc發(fā)生功能失調(diào)，其能夠在轉(zhuǎn)錄水平對(duì)細(xì)胞代謝進(jìn)行重編程，促進(jìn)腫瘤形成。Patrick A. Carroll等人發(fā)現(xiàn)癌基因myc還需要myc超家族成員，營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子mondoA的作用共同促進(jìn)腫瘤發(fā)生。通過(guò)對(duì)mondoA或與其發(fā)生二聚化的mix進(jìn)行敲低，能夠阻斷myc誘導(dǎo)的多條代謝途徑重編程，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡發(fā)生。再對(duì)myc和mondoA共調(diào)控的基因進(jìn)行鑒定和敲低，研究人員發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)合成對(duì)維持myc驅(qū)動(dòng)的腫瘤存活具有非常重要的作用。通過(guò)對(duì)臨床腫瘤病人研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) myc和mondoA共調(diào)控基因的過(guò)表達(dá)與許多癌癥病人的不良狀況都具有相關(guān)性。

RNA甲基化專題 | 癌癥研究篇

m6A RNA甲基化是最常見(jiàn)、最豐富的真核生物mRNA轉(zhuǎn)錄后修飾。研究表明，m6A 在不同組織，細(xì)胞系中是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)路，m6A RNA 甲基化參與 RNA 的代謝過(guò)程，并與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。本期著重解讀兩篇癌癥中的 m6A 研究，看一下 m6A RNA 甲基化如何玩轉(zhuǎn)高分期刊。

2020年10月，南京醫(yī)科大學(xué)汪秀星課題組和美國(guó) UCSD Jeremy Rich 等課題組在Cancer Discovery上發(fā)表題為“The RNA m6A reader YTHDF2? maintains oncogene expression and is a targetable dependency in glioblastoma stem cells”的研究論文。該研究為靶向治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤提供了新的治療機(jī)會(huì)。

研究背景

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）代表了最常見(jiàn)的原發(fā)性，內(nèi)在性腦腫瘤，患者的平均生存期限制在一年以上。鑒于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSC）在治療抗性，血管生成，免疫逃逸和侵襲中的作用，臨床和臨床前觀察表明，靶向GSC可以改善腫瘤預(yù)后神經(jīng)腫瘤學(xué)上的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。

研究方法

研究結(jié)果

1. 在 GSC 中上調(diào)的致癌轉(zhuǎn)錄本以 RNA m6A 修飾為標(biāo)志

作者利用 MeRIP-seq 對(duì) GSC 和神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）進(jìn)行 m6A 標(biāo)記的檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非腫瘤對(duì)應(yīng)物相比，GSCs 的m6A 分布發(fā)生了改變。通過(guò)38個(gè) GSCs 和5個(gè) NSCs 的隊(duì)列中的 RNA-seq 數(shù)據(jù)進(jìn)行 GSEA 分析，具有 m6A 峰的基因在GSC 高度富集，而且在 GSC 中獲得的具有 m6A 峰的基因均被上調(diào)。相反，相對(duì)于 NSC、GSC 中丟失 m6A 峰的基因通常在 GSC 中被下調(diào)。而且，在 GSC 中，與癌癥干細(xì)胞相關(guān)的重要基因上獲得了 m6A 峰，包括表達(dá)增加的 OLIG2? 和 MYC 。

2.? YTHDF2? 在 GSC 中表達(dá)上調(diào)，對(duì) GSC 的維持至關(guān)重要

作者為研究 m6A YTHDF? 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的功能作用，利用 CRIPR 技術(shù)檢測(cè)了 YTHDF2 ，相對(duì)于對(duì)照 sgRNA，敲除 YTHDF2? 會(huì)降低細(xì)胞活力及減少 GSCs 中細(xì)胞球形成。為研究了 YTHDF2? 耗竭是否會(huì)誘導(dǎo) GSC 分化，正交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，shRNA 介導(dǎo)的 YTHDF2? 敲低會(huì)降低 GSC 的活性，過(guò)表達(dá)的 YTHDF2? 可以挽救 GSC 的活性。結(jié)果表明， YTHDF2? 是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤維持的一個(gè)特異性和有效的調(diào)節(jié)因子。

3.? YTHDF2? 通過(guò) m6A RNA 修飾支持 GSCs 中的基因表達(dá)

作者利用 RNA-seq 檢測(cè) YTHDF2? 的下游靶點(diǎn)，敲除 YTHDF2? 可引起 GSCs 中廣泛基因表達(dá)的改變， MYC? 靶點(diǎn)顯著富集，而且，GSCs 中獲得 m6A 峰的基因更頻繁地下調(diào)。通過(guò) qPCR 也驗(yàn)證了 YTHDF2? 敲除對(duì) MYC、VEGFA? mRNA 水平降低的作用。為了預(yù)測(cè) YTHDF2? 在 GSCs 中的作用，作者結(jié)合 TCGA 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因表達(dá)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) YTHDF2? 相關(guān)基因 MYC? 和 E2F? 靶點(diǎn)以及 G2M? 調(diào)節(jié)因子和氧化磷酸化介質(zhì)高度富集。這些數(shù)據(jù)表明 YTHDF2? 作為與 m6A 差異修飾相關(guān)的轉(zhuǎn)錄程序的調(diào)節(jié)因子。

4.? YTHDF2? 通過(guò)保持? MYC? 轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定發(fā)揮 GSC 特異性依賴作用

為了確定 YTHDF2? 介導(dǎo)作用于 GSCs 中 MYC 的特異性，作者比較了在 NSCs 和 GSCs 之間 YTHDF2? 缺失的影響。NSCs 中 YTHDF2? 敲低并不影響 MYC mRNA 水平，但降低了 GSCs 中 MYC mRNA 水平。而且， YTHDF2? 耗竭降低了GSC 的活性，而不影響 NSCs。因此， YTHDF2? 代表了一種 GSC 特異性依賴，通過(guò) MYC? 基因的特異性穩(wěn)定支持膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生存。

5.? IGFBP3? 是 GSCs 中? YTHDF2-MYC? 軸的下游靶點(diǎn)

因?yàn)?IGFBP3? 是 YTHDF2? 耗盡后最高下調(diào)基因之一，作者研究了 IGFBP3? 是否調(diào)控 YTHDF2-MYC? 軸下游的細(xì)胞活力。 IGFBP3? 的缺失降低了 GSC 的活性和細(xì)胞球形成。 IGFBP3? 過(guò)表達(dá)挽救了 GSCs 免于 YTHDF2? 下調(diào)介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。最后，作者利用20個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和20個(gè)非腫瘤腦組織中 IGFBP3? 的表達(dá)進(jìn)行驗(yàn)證，觀察到 GSC 中 IGFBP3? mRNA 表達(dá)升高。結(jié)果表明， IGFBP3? 是 GSCs 中 YTHDF2-MYC? 信號(hào)軸的關(guān)鍵下游效應(yīng)子。

6.? YTHDF2-MYC-IGFBP3? 軸促進(jìn)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)

為了探討在體內(nèi)靶向 YTHDF2? 治療的潛在益處，作者利用 CRISPR 敲除技術(shù)對(duì)原位異種移植物的小鼠進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果表明，與攜帶對(duì)照 sgRNA 的 GSCs 的小鼠相比，敲除 YTHDF2? 延長(zhǎng)了腫瘤潛伏期并減少了腫瘤體積。 IGFBP3 過(guò) 表達(dá)恢復(fù)了 YTHDF2? 缺失的 GSCs 體內(nèi)成瘤能力。

研究結(jié)論

通過(guò)結(jié)合體外和體內(nèi)的 GSCs 研究，該研究闡明了 m6A 介質(zhì)在 GSCs 中的功能，并確定 YTHDF2? 是 GSCs 特異性依賴，通過(guò)穩(wěn)定 MYC? 轉(zhuǎn)錄物調(diào)控 GSCs 中的葡萄糖代謝。這些發(fā)現(xiàn)為靶向治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤提供了新的治療機(jī)會(huì)。

2020年4月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院洪潔團(tuán)隊(duì)在 Molecular Cancer 上發(fā)表了題為“m6A-dependent glycolysis enhances colorectal cancer progression”的研究論文。研究表明，靶向 METTL3? 及其通路為高糖代謝的 CRC 患者提供了另一種合理的治療靶點(diǎn)。

研究背景

結(jié)直腸癌 (CRC) 是全球第四大常見(jiàn)惡性腫瘤和第三大癌癥死亡原因，而以乳酸作為糖酵解的最終產(chǎn)物，被認(rèn)為是治療癌癥的一種有前途的方法。m6A 調(diào)控基因的改變?cè)诙喾N人類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，但 m6A 修飾是否在 CRC 的葡萄糖代謝中起作用尚不清楚。

研究方法

研究結(jié)果

1.? METTL3 與結(jié)直腸癌糖酵解密切相關(guān)

為了探討結(jié)直腸癌（CRC）中 m6A 修飾與糖酵解代謝之間的相關(guān)性，作者對(duì)47例 CRC 患者進(jìn)行 RT-PCR分析，CRC患者中FDG 攝取與 METTL3? 表達(dá)之間存在最顯著的相關(guān)性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn) CRC 患者中 FDG 攝取與 METTL3? 免疫組化染色存在顯著相關(guān)性。最后，作者利用 RNA-seq 比較 METTL 3 敲除和野生型(WT) HCT116 CRC 細(xì)胞的基因表達(dá)譜， METTL3 敲除細(xì)胞表現(xiàn)出更高的 METTL3 表達(dá)。這些結(jié)果表明 METTL3? 可能介導(dǎo) CRC 患者糖溶解代謝和癌變。

2. METTL3? 在結(jié)直腸癌中促進(jìn)糖酵解代謝

為了弄清 METTL3? 的改變是否直接影響糖酵解代謝，研究發(fā)現(xiàn)敲除 METTL3? 可顯著降低 HCT116 和 SW480 細(xì)胞的胞外酸化速率(ECAR)水平，過(guò)表達(dá) METTL3 顯著提高了 DLD1 細(xì)胞的乳酸生成、葡萄糖吸收和 ECAR? 水平。為了闡明 Mettl3? 誘導(dǎo)的 CRC 糖酵解是否依賴于其甲基轉(zhuǎn)移酶功能，作者通過(guò) Mettl3? 野生型和突變型的研究，發(fā)現(xiàn) Mettl3? 的 MTase 結(jié)構(gòu)域的缺失阻斷了 Mettl3? 誘導(dǎo)的糖酵解過(guò)程。這些數(shù)據(jù)表明 Mettl3 通過(guò)其甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域調(diào)控結(jié)直腸癌糖酵解代謝。

3. 在結(jié)直腸癌中， METLC3? 誘導(dǎo)的增殖依賴于糖酵解的激活

METLC3? 的敲除消除了 HCT116 細(xì)胞的細(xì)胞增殖和集落形成，并且降低了 HCT116 腫瘤的生長(zhǎng)和異種移植小鼠模型中的腫瘤重量。在功能分析中， METTL3? 的過(guò)表達(dá)增加細(xì)胞增殖、集落形成、腫瘤的生長(zhǎng)和腫瘤的重量。2-DG（糖酵解途徑的抑制劑）處理在體外和體內(nèi)顯著阻斷了 METTL3? 誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和菌落形成，這些結(jié)果表明 Mettl3 通過(guò)調(diào)控結(jié)直腸癌糖代謝促進(jìn) CRC 進(jìn)展。

4. METTL3? 在結(jié)直腸癌中的潛在靶點(diǎn)

為了鑒定 METTL 3 的潛在靶標(biāo)，作者選擇了 METTL3? 敲除和 WT HCT116 細(xì)胞進(jìn)行 MeRIP-seq和RNA-seq，最常見(jiàn)的motif ' GGAC '在 m6a 峰中顯著富集，大部 分 METTL3? 結(jié)合位點(diǎn)位于 CDS區(qū)，在 5'UTR 和 3'UTR 高度富集，并且 m6A在轉(zhuǎn)錄水平上發(fā)生了全局低甲基化。聯(lián)合RNA-seq數(shù)據(jù)，確定了429個(gè)低甲基化的 m6A 基因，其 mRNA 轉(zhuǎn)錄被下調(diào)，595個(gè)低甲基化的 m6A 基因，其 mRNA 轉(zhuǎn)錄被上調(diào)。基于甲基化水平與 mRNA 表達(dá)水平都下降，找到與糖酵解密切相關(guān)的靶基因 HK2? 和 SLC2A1(GLUT1) 。

6.? HK2? 和? SLC2A1? 是? METTL3? 在 CRC 中重要的功能靶基因

作者通過(guò) HCT116 WT 和 mettl3? 敲除細(xì)胞轉(zhuǎn)染 control、 HK2? 或 SLC2A1? 過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， HK2? 或 SLC2A1? 的異位表達(dá)部分恢復(fù)了敲除 mettl3? 細(xì)胞的增殖、集落形成能力和腫瘤生長(zhǎng)，而且，也能恢復(fù) HCT116 mettl3? 敲除細(xì)胞中乳酸產(chǎn)量的下降。同時(shí)，在體外和體內(nèi)，過(guò)表達(dá) SLC2A1? 顯著恢復(fù)了 HCT116 mettl3? 敲除細(xì)胞葡萄糖攝取下降的趨勢(shì)。因此， HK2? 和 SLC2A1 介導(dǎo)了 CRC 細(xì)胞中 METLL3 的調(diào)節(jié)功能。

研究結(jié)論

METTL3? 是 CRC 的一種功能性和臨床致癌基因。 METTL3? 通過(guò) m6A- IGF2BP2/3— 依賴機(jī)制穩(wěn)定 CRC 中 HK2? 和 SLC2A1 的表達(dá)。靶向 METTL3? 及其通路為高糖代謝的 CRC 患者提供了另一種合理的治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Dixit D, Prager B, GimpleShen R, et al. The RNA m6A reader YTHDF2? maintains oncogene expression and is a targetable dependency in glioblastoma stem cells[J]. Cancer Discovery, 2020.

[2] Shen C, Xuan B, Yan T, et al. M6A-dependent glycolysis enhances colorectal cancer progression[J]. Molecular Cancer, 2020, 19(1).

藥物代謝的研究分析方法的文獻(xiàn)

藥物代謝的研究分析方法的文獻(xiàn)：

《上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）》期刊論文《代謝調(diào)控蛋白A調(diào)控革蘭陽(yáng)性菌代謝與毒力偶聯(lián)的研究進(jìn)展》。

摘要：

代謝調(diào)控蛋白A(catabolite control protein A,CcpA)是革蘭陽(yáng)性菌重要的多效調(diào)節(jié)因子，在磷酸烯醇丙酮酸依賴的磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)輔助下，能與靶基因上的特異性DNA序列——代謝反應(yīng)元件結(jié)合，促進(jìn)或阻遏靶基因表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)菌的生理過(guò)程和毒力。

CcpA通過(guò)介導(dǎo)微生物碳分解代謝物阻遏效應(yīng)，控制細(xì)菌攝取與利用外界環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，保障其高效利用能源。CcpA通過(guò)直接或間接調(diào)控細(xì)菌的代謝過(guò)程和毒力基因表達(dá),將細(xì)菌的代謝與毒力偶聯(lián)。該文介紹了CcpA的作用機(jī)制及其對(duì)細(xì)菌多種代謝途徑和致病性調(diào)控的研究進(jìn)展。

2.《藥學(xué)學(xué)報(bào)》的期刊論文《腫瘤代謝調(diào)控與腫瘤免疫治療以及代謝分析方法研究進(jìn)展》。

摘要：

為滿足自身的快速增殖需求并適應(yīng)復(fù)雜的微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞具有獨(dú)特的代謝模式和逃避免疫殺傷等優(yōu)勢(shì)特征。腫瘤通過(guò)重編程多種代謝途徑從而促進(jìn)免疫逃逸的發(fā)生，與腫瘤的診斷、治療和預(yù)后密切相關(guān)?；谀[瘤代謝改變對(duì)腫瘤免疫逃逸的影響及其分子機(jī)制，代謝調(diào)控為解決腫瘤免疫治療領(lǐng)域存在的問(wèn)題提供新思路。

對(duì)近年來(lái)基于代謝調(diào)控的腫瘤免疫逃逸和腫瘤免疫治療相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并介紹了代謝組學(xué)、基于質(zhì)譜成像的空間分辨代謝組學(xué)和代謝流分析等腫瘤代謝研究的前沿分析技術(shù)和方法。

Nature子刊論文解讀！發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞器參與癌癥轉(zhuǎn)移

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)普林斯頓大學(xué)的研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)，他們以為是對(duì)癌癥如何在體內(nèi)擴(kuò)散---癌癥轉(zhuǎn)移---的直接調(diào)查卻發(fā)現(xiàn)了液-液相分離的證據(jù)：這個(gè)生物學(xué)研究的新領(lǐng)域研究生物物質(zhì)的液體團(tuán)塊如何相互融合，類(lèi)似于在熔巖燈或液態(tài)水銀中看到的運(yùn)動(dòng)。相關(guān)研究結(jié)果作為封面文章發(fā)表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，論文標(biāo)題為“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

論文通訊作者、普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授Yibin Kang說(shuō)，“我們相信這是首次發(fā)現(xiàn)相分離與癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)?！?

他們的研究不僅將相分離與癌癥研究聯(lián)系在一起，而且融合后的液體團(tuán)塊產(chǎn)生了比它們的部分之和更多的東西，自組裝成一種以前未知的細(xì)胞器（本質(zhì)上是細(xì)胞的一個(gè)器官）。

Kang說(shuō)，發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞器是革命性的。他將其比作在太陽(yáng)系內(nèi)發(fā)現(xiàn)一顆新的星球。“有些細(xì)胞器我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)了100年或更久，然后突然間，我們發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞器！”

論文第一作者、Kang實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Mark Esposito說(shuō)，這將改變?nèi)藗儗?duì)細(xì)胞是什么和做什么的一些基本看法，“每個(gè)人上學(xué)，他們都會(huì)學(xué)到‘線粒體是細(xì)胞的能量工廠’，以及其他一些有關(guān)細(xì)胞器的知識(shí)，但是如今，我們對(duì)細(xì)胞內(nèi)部的經(jīng)典定義，對(duì)細(xì)胞如何自我組裝和控制自己的行為的經(jīng)典定義開(kāi)始出現(xiàn)轉(zhuǎn)變。我們的研究標(biāo)志著在這方面邁出了非常具體的一步?！?

這項(xiàng)研究源于普林斯頓大學(xué)三位教授實(shí)驗(yàn)室的研究人員之間的合作。這三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物學(xué)教授，活體組織質(zhì)譜學(xué)的領(lǐng)先專家）；Cliff Brangwynne（普林斯頓大學(xué)生物工程計(jì)劃主任，生物過(guò)程中相分離研究的先驅(qū)）。

Kang說(shuō)，“Ileana是一名生物化學(xué)者，Cliff 是一名生物物理學(xué)者和工程師，而我是一名癌癥生物學(xué)家和細(xì)胞生物學(xué)者。普林斯頓大學(xué)剛好是一個(gè)讓人們聯(lián)系和合作的美妙地方。我們有一個(gè)非常小的校園。所有的科研部門(mén)都緊挨著。Ileana實(shí)驗(yàn)室實(shí)際上與我的實(shí)驗(yàn)室在Lewis Thomas的同一層樓! 這些非常緊密的關(guān)系存在于非常不同的研究領(lǐng)域之間，讓我們能夠從很多不同的角度引入技術(shù)，讓我們能夠突破性地理解癌癥的代謝機(jī)制--它的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和免疫反應(yīng)--也能想出新的方法來(lái)靶向它?！?

這項(xiàng)最新的突破性研究，以這種尚未命名的細(xì)胞器為特色，為Wnt信號(hào)通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授Eric Wieschaus于1995年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。Wnt通路對(duì)無(wú)數(shù)有機(jī)體的胚胎發(fā)育至關(guān)重要，從微小的無(wú)脊椎動(dòng)物昆蟲(chóng)到人類(lèi)。Wieschaus已發(fā)現(xiàn)，癌癥可以利用這個(gè)通路，從本質(zhì)上破壞了它的能力，使其以胚胎必須的速度生長(zhǎng)，從而使腫瘤生長(zhǎng)。

隨后的研究揭示，Wnt信號(hào)通路在 健康 的骨骼生長(zhǎng)以及癌癥轉(zhuǎn)移到骨骼的過(guò)程中發(fā)揮著多重作用。Kang和他的同事們?cè)谘芯縒nt、一種名為T(mén)GF-b的信號(hào)分子和一個(gè)名為DACT1的相對(duì)未知的基因之間的復(fù)雜相互作用時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了這種新的細(xì)胞器。

Esposito說(shuō)，把它想象成風(fēng)暴前的恐慌購(gòu)物。事實(shí)證明，在暴風(fēng)雪前購(gòu)買(mǎi)面包和牛奶，或者在大流行病即將到來(lái)時(shí)囤積洗手液和衛(wèi)生紙，這不僅僅是人類(lèi)的特征。它們也發(fā)生在細(xì)胞水平上。

下面是它的作用機(jī)制：驚慌失措的購(gòu)物者是DACT1，暴風(fēng)雪（或大流行?。┦荰GF-?，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴風(fēng)雪面前，DACT1盡可能多地抓取它們，而這種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞器則把它們囤積起來(lái)。通過(guò)囤積CK2，購(gòu)物者阻止了其他人制作三明治和消毒雙手，即阻止了Wnt通路的 健康 運(yùn)行。

通過(guò)一系列詳細(xì)而復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)，這些研究人員拼湊出了整個(gè)故事：骨腫瘤最初會(huì)誘導(dǎo)Wnt信號(hào)，在骨骼中傳播（擴(kuò)散）。然后，骨骼中含量豐富的TGF-b激發(fā)了恐慌性購(gòu)物，抑制了Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。腫瘤隨后刺激破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，擦去舊的骨組織。( 健康 的骨骼是在一個(gè)兩部分的過(guò)程中不斷補(bǔ)充的：破骨細(xì)胞擦去一層骨，然后破骨細(xì)胞用新的材料重建骨骼)。這進(jìn)一步增加了TGF-b的濃度，促使更多的DACT1囤積和隨后的Wnt抑制，這已被證明在進(jìn)一步轉(zhuǎn)移中很重要。

通過(guò)發(fā)現(xiàn)DACT1和這種細(xì)胞器的作用，Kang和他的團(tuán)隊(duì)找到了新的可能的癌癥藥物靶點(diǎn)。Kang說(shuō)，“比如，如果我們有辦法破壞DACT1復(fù)合物，也許腫瘤會(huì)擴(kuò)散，但它永遠(yuǎn)無(wú)法‘長(zhǎng)大’成為危及生命的轉(zhuǎn)移瘤。這就是我們的希望?！?

Kang和Esposito最近共同創(chuàng)立了KayoThera公司，以他們?cè)贙ang實(shí)驗(yàn)室的合作為基礎(chǔ)，尋求開(kāi)發(fā)治療晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者的藥物。Kang說(shuō)，“Mark所做的那類(lèi)基礎(chǔ)研究既呈現(xiàn)了突破性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，也能帶來(lái)醫(yī)學(xué)上的突破?！?

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，DACT1還發(fā)揮著許多他們才開(kāi)始 探索 的其他作用。Cristea團(tuán)隊(duì)的質(zhì)譜分析揭示了這種神秘細(xì)胞器中600多種不同的蛋白。質(zhì)譜分析可以讓科學(xué)家們找出在顯微鏡玻片上成像的幾乎任何物質(zhì)的確切成分。

Esposito說(shuō)，“這是一個(gè)比控制Wnt和TGF-b更動(dòng)態(tài)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)節(jié)點(diǎn)。這只是生物學(xué)新領(lǐng)域的冰山一角。”

Brangwynne說(shuō)，相分離和癌癥研究之間的橋梁仍處于起步階段，但它已經(jīng)顯示出巨大的潛力。

他說(shuō)，“生物分子凝聚物在癌癥---它的生物發(fā)生，特別是它通過(guò)轉(zhuǎn)移進(jìn)行擴(kuò)散---中發(fā)揮的作用仍然不甚了解。這項(xiàng)研究為癌癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和凝聚物生物物理學(xué)之間的相互作用提供了新的見(jiàn)解，它將開(kāi)辟新的治療途徑?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

1.Mark Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00641-w.

2.Kiran D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00649-2.

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