盤(pán)點(diǎn)走向落寞的明星分子

2016年09月27日訊 硫化氫（H2S）作為靈丹妙藥的短暫生涯終結(jié)于2011年的某一天。于此前6年成立、旨在研發(fā)基于H2S的醫(yī)學(xué)療法的Ikaria公司宣布放棄這種氣體。臭雞蛋和火山會(huì)散發(fā)出有毒且產(chǎn)生臭味的H2S。它還是人體內(nèi)自然產(chǎn)生的為數(shù)不多的分子之一，并且能瘦腰、強(qiáng)健肌肉，甚至使深空旅行成為可能，如果你相信近年來(lái)的媒體報(bào)道和一些研究人員的話。

不過(guò)，這種控制人類生理機(jī)能的分子幾乎總是比其最初看上去的更加復(fù)雜。挑出單個(gè)分子然后將其變成藥物或者藥物靶標(biāo)是一個(gè)宏偉的目標(biāo)。為此，《科學(xué)》雜志決定探究一些此類物質(zhì)是否兌現(xiàn)了其最初的承諾。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管有些已經(jīng)轉(zhuǎn)化成病人正在服用的藥物，但沒(méi)有一種物質(zhì)匹配得上最初的大肆宣傳。

不過(guò)，這并非意味著它們失敗了。Ikaria聯(lián)合創(chuàng)始人、來(lái)自美國(guó)華盛頓福瑞德·哈金森癌癥研究中心的Mark Roth堅(jiān)持認(rèn)為，其H2S研究并未失敗，公司的舉動(dòng)只是一項(xiàng)商業(yè)性而非科學(xué)上的決策。

這些強(qiáng)大的分子或許遲早會(huì)被證明是有用的?！盎A(chǔ)科學(xué)對(duì)日常生活的影響通常會(huì)有10--20年的延遲?！辟e夕法尼亞州匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心血管生物學(xué)家Mark Gladwin表示，“我們不能太急躁?！?/p>

硫化氫遇冷

僅在10年前，H2S似乎還充滿了潛力。它被認(rèn)為是可作為人體內(nèi)分子信號(hào)的第三種氣體，并且看上去能產(chǎn)生從舒緩炎癥、對(duì)抗高度活性分子到降低血壓的一系列有益效果。當(dāng)Roth和同事發(fā)現(xiàn)，H2S會(huì)讓嚙齒類動(dòng)物進(jìn)入假死狀態(tài)時(shí)，諸多令人激動(dòng)不已的未來(lái)應(yīng)用似乎就在眼前。研究人員和新聞故事編造著各種情景，其中涉及到讓創(chuàng)傷病人和受傷士兵進(jìn)入一種休止?fàn)顟B(tài)，以及使人們?cè)陂L(zhǎng)途太空飛行中休眠。

當(dāng)科學(xué)家對(duì)諸如豬、羊等體型較大的哺乳動(dòng)物進(jìn)行測(cè)試并且發(fā)現(xiàn)這種氣體并未對(duì)它們產(chǎn)生相同效應(yīng)時(shí)，這些概念很快遇冷?！澳悴豢赡馨延詈絾T放到充滿H2S的艙體中，然后把他們送到火星上。”Ikaria前任首席科學(xué)家、如今是得克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)分部藥理學(xué)家的Csaba Szabo表示。

事實(shí)證明，H2S還很難對(duì)付。一方面，科學(xué)家仍無(wú)法精確地測(cè)量其在人體細(xì)胞內(nèi)的濃度，因此追蹤H2S并分析其影響非常困難。此外，Roth表示，H2S“擁有相對(duì)狹窄的治療系數(shù)”。也就是說(shuō)，有用劑量和有害劑量之間的差異很微小。部分由于這個(gè)原因，Roth縮減了H2S研究。而Szabo認(rèn)為，早期的狂熱過(guò)于草率?！爱?dāng)我們最初歡天喜地地?fù)湎騂2S時(shí)，其實(shí)并不了解我們現(xiàn)在知道的很多東西?！?/p>

已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的釋放H2S的化合物反映了更加實(shí)際的目標(biāo)。一種由加拿大多倫多Antibe治療公司研發(fā)的藥物將非類固醇性抗炎類藥物（NSAID）--萘普生同另一種釋放H2S的分子進(jìn)行配對(duì)。作為常見(jiàn)止痛藥，NSAID會(huì)引發(fā)諸如流血等腸胃消化問(wèn)題。Antibe創(chuàng)始人、藥理學(xué)家John Wallace介紹說(shuō)，他們希望H2S將減輕這些負(fù)面影響。今年8月，該公司宣布，在膝關(guān)節(jié)炎患者身上開(kāi)展的藥物二期試驗(yàn)獲得了陽(yáng)性結(jié)果。

另一種提高H2S濃度的化合物是由路易斯安那州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管生理學(xué)家David Lefer及其同事發(fā)現(xiàn)的。該藥物已在健康人群和血液中H2S濃度較低的心臟衰竭患者當(dāng)中進(jìn)行了一期試驗(yàn)。除了其他好處，增加這種氣體的數(shù)量還可能預(yù)防心肌細(xì)胞死亡。Lefer介紹說(shuō)，總部位于俄亥俄州的該藥物生產(chǎn)商SulfaGENIX計(jì)劃啟動(dòng)二期試驗(yàn)。

瘦素變得無(wú)足輕重？

1995年，《紐約時(shí)報(bào)》將最新發(fā)現(xiàn)的激素--瘦素描述為一種潛在的“對(duì)抗肥胖的魔彈”?！度A盛頓郵報(bào)》則將其稱贊為“難以置信的發(fā)現(xiàn)”，并認(rèn)為它可能是像神話中的瘦身藥一樣的東西。很多肥胖的美國(guó)人曾幻想，這種藥物會(huì)幫助他們毫不費(fèi)勁地減掉脂肪。不過(guò)，澳大利亞莫納什大學(xué)生理學(xué)家Michael Cowley介紹說(shuō)，這種興奮早已消退?！八⑽磧冬F(xiàn)我們所希望的神奇療法的承諾?！蹦敲矗降装l(fā)生了什么？

當(dāng)人們擁有足夠的儲(chǔ)備能量時(shí)，由脂肪細(xì)胞分泌的瘦素會(huì)“通知”大腦減少食欲。1994年，紐約洛克菲勒大學(xué)分子遺傳學(xué)家Jeffrey Friedman和同事發(fā)現(xiàn)，瘦素在變得極其肥胖的突變小鼠體內(nèi)是缺失的。次年，F(xiàn)riedman團(tuán)隊(duì)和另外兩個(gè)小組在《科學(xué)》雜志上報(bào)告稱，注射該激素能改變小鼠的體型，其中一些小鼠僅在1個(gè)多月的時(shí)間里便減掉了約40%的體重。

瘦身小鼠及其肥胖同類靠在一起的照片和很多新聞文章充斥報(bào)端，成為對(duì)瘦素影響力的戲劇性證明。如今，F(xiàn)riedman表示，這些照片可能還扭曲了公眾對(duì)這種激素潛力的期望?！澳阕屢恢环逝中∈笞兊妹鐥l，人們便會(huì)假定這適用于每個(gè)人?！?/p>

研究人員也作出了這個(gè)假設(shè)?！爱?dāng)時(shí)，所有證據(jù)都表明，它會(huì)成為一種針對(duì)肥胖癥的治療方法?！泵苄髮W(xué)醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)家Martin Myers表示，“但當(dāng)時(shí)我們對(duì)瘦素的了解并不像現(xiàn)在這么充分。”如今，研究人員發(fā)現(xiàn)，和突變小鼠不同，很多肥胖的人會(huì)產(chǎn)生足夠的瘦素，但出于某些原因，對(duì)瘦素并不敏感。一些臨床試驗(yàn)證實(shí)，接受了額外瘦素的肥胖癥患者通常只能減掉幾公斤的體重。

這是否讓瘦素成為一種令人失望之物？在瘦素華麗亮相的20多年后，研究人員仍將其視為科學(xué)的“富礦帶”，因?yàn)椤八菐椭覀冴U明大腦如何調(diào)控食欲的‘鑰匙’”。Friedman表示，這種激素已經(jīng)拯救了生命。在全世界，有少數(shù)人和他的肥胖小鼠一樣，攜帶阻止其身體產(chǎn)生瘦素的突變。注射一種人工合成的瘦素，能逆轉(zhuǎn)他們的病態(tài)肥胖并且抑制糖尿病。此外，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)將合成瘦素用于治療某些類型的脂肪代謝障礙。

肌骨素展現(xiàn)出弱點(diǎn)

在約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)家Se-Jin Lee的實(shí)驗(yàn)室里，嚙齒類動(dòng)物看上去像是從籠子中溜出來(lái)，正在健身房消磨時(shí)光。它們擁有粗壯的腿、結(jié)實(shí)的肩膀和巨大的顎肌，從而使普通小鼠看上去比平時(shí)要懦弱很多。Lee表示，從他看見(jiàn)這些小鼠的第一分鐘起，就知道它們不同尋常。

Lee和同事通過(guò)令肌肉生長(zhǎng)抑制素蛋白基因失活，創(chuàng)造了這些嚙齒類動(dòng)物。肌肉生長(zhǎng)抑制素蛋白通過(guò)控制肌肉纖維的數(shù)量和大小抑制肌肉生長(zhǎng)。當(dāng)這些動(dòng)物在1997年公開(kāi)亮相時(shí)，引發(fā)了一股藥物研發(fā)的熱潮。這些藥物將靶向肌肉生長(zhǎng)抑制素，并且可能為患有諸如肌肉萎縮癥、癌癥等疾病的人群重建肌肉。過(guò)去10年間，至少十幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)讓阻止肌肉生長(zhǎng)抑制素的潛在分子接受了考驗(yàn)。不過(guò)，Lee介紹說(shuō)，“迄今為止，還沒(méi)有試驗(yàn)表現(xiàn)出明顯的臨床效果?！?/p>

首個(gè)失敗的藥物是由惠氏公司研發(fā)的MYO-029抗體。該藥物能和肌肉生長(zhǎng)抑制素螯合，并令其失活。另一種阻止肌肉生長(zhǎng)抑制素的藥物表現(xiàn)出稍微好一點(diǎn)的前景，令患有杜興氏肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥的男孩體重出現(xiàn)略微增加。不過(guò)，一些患者的鼻子或者牙齦開(kāi)始出血，從而促使開(kāi)展此項(xiàng)試驗(yàn)的加速子制藥公司停止了試驗(yàn)。

不屈不撓的制藥公司開(kāi)始了其他3項(xiàng)相關(guān)試驗(yàn)。不過(guò)，明尼蘇達(dá)州羅切斯特梅奧醫(yī)學(xué)中心肌肉生理學(xué)家Nathan LeBrasseur表示，它們可能瞄準(zhǔn)了錯(cuò)誤的方向?！凹∪馕s癥患者的肌肉細(xì)胞結(jié)構(gòu)已經(jīng)受損”，而阻止肌肉生長(zhǎng)抑制素可能不會(huì)克服這一缺陷。他同時(shí)表示，這種策略或許對(duì)諸如惡病質(zhì)、肌少癥等消耗性疾病更加有用。

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