Cell子刊發(fā)現新靶點,炎癥性腸病治療現希望

Cell子刊發(fā)現新靶點,炎癥性腸病治療現希望

2016年09月21日訊 美國科學家最近發(fā)現一個新靶點有望在未來用于炎癥性腸病治療藥物的開發(fā)。相關研究結果發(fā)表在國際學術期刊Cell Reports上，該研究還提示一種叫做PKCλ/ι的蛋白或可用作顯示疾病嚴重程度的生物標記物。

“小腸內的潘氏細胞能夠分泌抗菌肽保護小腸，”文章作者Jorge Moscat教授這樣說道。“我們發(fā)現維持正常數目的潘氏細胞需要PKCλ/ι，PKCλ/ι的含量隨著炎癥性腸病的嚴重程度加重而越來越少，我們還發(fā)現抑制一種叫做EZH2的蛋白可以阻止潘氏細胞缺失，這可能成為炎癥性腸病治療的新靶向策略?！?/p>

研究人員表示，他們還檢測了PKCλ/ι對腫瘤形成的影響。之前研究表明PKCλ/ι可能會促進癌癥發(fā)育，但他們發(fā)現在小腸中PKCλ/ι具有保護性作用。

“在小鼠的小腸中抑制PKCλ/ι基因的表達，會導致小腸內潘氏細胞數目非常稀少，”文章另外一位作者Diaz-Meco教授這樣表示?！皼]有了潘氏細胞，小腸更容易受到細菌的侵入導致炎癥。一些炎癥又會促進癌癥發(fā)生，因此在該背景下PKCλ/ι具有腫瘤抑制因子的作用。”

為了找到增加潘氏細胞數目治療炎癥性腸病的方法，研究人員對導致這種缺陷出現的可能因素進行了研究。他們發(fā)現EZH2的過度激活是一個關鍵因素，過量的EZH2會關閉潘氏細胞產生所需要的基因表達。

研究人員還使用了一種體外模型發(fā)現阻斷EZH2能夠將潘氏細胞數目恢復到正常水平，這表明抑制EZH2表達可能是延緩炎癥性腸病進展的一個新方法。研究人員還在30名克羅恩病病人的小腸活檢樣本中證實了他們的發(fā)現：疾病進展與PKCλ/ι的低水平存在關聯(lián)。

目前制藥公司正在開發(fā)EZH2抑制劑用于其他癌癥的治療，因此這類藥物也將很快得到炎癥性腸病治療方面的檢測。不過研究人員表示在進入臨床試驗之前，首先需要進行臨床前研究檢測這類藥物能否阻斷炎癥性腸病的進展。

少吃點為何促長壽？Cell子刊報道代謝網絡秘密

5 月 20 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，分別關注：禁食，長壽，代謝，腸內分泌細胞，GVHD，風濕病，膽汁酸，嬰兒，腸屏障，體外模型，環(huán)境保護。

Cell Metabolism——[22.415]

① 小鼠分為低脂低糖飲食組和高糖組，組內又分為隨意進食、每天一餐（禁食12h）及熱量限制組（CR，禁食20h），基于肝臟和血清樣本進行多組學分析；② 基于甘氨酸-絲氨酸-蘇氨酸代謝軸形成的單碳、蛋氨酸和硫途徑，是兩種禁食模式促長壽相關的關鍵代謝樞紐，相關通路主要與解毒、分子周轉、修復和合成等功能有關；③ SCFA（丙酸和丁酸）代謝和必須PUFA（亞油酸和亞麻酸）代謝，是CR中的關鍵通路；④ 在猴子模型中也有相似的發(fā)現。

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Cell——[36.216]

① 不同腸段的類器官中誘導人腸內分泌細胞（EEC）分化的關鍵轉錄因子NEUROG3的表達，48h后成功獲得腸段區(qū)域特異的EEC；② 基因編輯技術標記出人十二指腸、回腸和結腸EEC分泌的十種激素；③ 單細胞測序繪制人EEC圖譜，其中分泌TPH1的腸嗜鉻細胞最多，是最常見的EEC亞型，個別EEC亞型攜帶多種EEC激素受體；④ 人和小鼠的EEC圖譜在激素、感知受體和轉錄因子等有差異；⑤ 分泌素誘導GLP-1產生表明EEC間通訊；⑥ 近、遠端小腸類器官分泌的激素種類不同。

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Blood——[16.562]

① 氧化三甲胺（TMAO）或高膽堿飲食加劇同種異體的移植物抗宿主反應（GVHD），而膽堿類似物3,3-二甲基-1-丁醇可逆轉TMAO引起的GVHD嚴重性;② 在GVHD小鼠體內觀察到TMAO誘導的同種異體T細胞增殖和分化為T輔助亞型，但體外培養(yǎng)中未發(fā)現;③ TMAO通過增強NK-kB的核定位誘導NLRP3表達，通過線粒體的ROS激活NLRP3，從而在體內和體外誘導巨噬細胞的M1極化；④ 在使用TMAO的情況下，GVHD小鼠體內NLRP3的缺失不僅阻斷了M1極化，且逆轉了GVHD的嚴重性。

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Annals of the Rheumatic Diseases——[14.299]

① 腸道菌群是觸發(fā)和驅動自身免疫疾病必需的，自身免疫疾病患者的腸道菌群多樣性降低，抗炎菌（擬桿菌屬等）減少，共生致病菌（梭桿菌屬等）升高；② 藥物微生物組學可改善風濕病藥物的選擇；③ 通過飲食、益生菌/元等間接調節(jié)菌群或可改善風濕病，例如地中海飲食可能對類風濕關節(jié)炎有益，益生元可能緩解脊柱關節(jié)炎；④ 通過糞菌移植直接調節(jié)菌群也可能治療風濕病，但目前還缺乏決定性證據；⑤ 菌群研究有助于風濕病和自身免疫性疾病的精準治療。

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Immunological Reviews——[11.292]

① 腸道菌群通過影響可調節(jié)激素分泌和免疫代謝的膽汁酸（BA）池參與宿主的生理活動；② 腸道菌群及其產物BA是減肥手術效用的潛在機理之一，或是肥胖相關的三陰性乳腺癌的介質之一；③ 腸道外組織的菌群及其產物BA或參與癌癥進程，如消除梭菌屬XIV、增加初級膽汁酸和降低次級膽汁酸可減緩小鼠肝癌進展；④ BA或其受體可調節(jié)巨噬細胞、樹突細胞和髓源性抑制細胞等免疫細胞，促進抗癌免疫反應；⑤ BA受體和菌群及其代謝物或是未來癌癥治療的新靶點。

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Gut Microbes——[7.823]

① 乳兔模型發(fā)現，從哺乳期至斷奶期攝入飲食結構的變化會導致腸道菌群結構變化，其中剛開始斷奶時變化較大，隨后趨于穩(wěn)定；② 盲腸代謝組分析發(fā)現，腸道菌群代謝物的成分也隨之變化，變化趨勢與菌群結構變化相對應；③ 高通量微流控qPCR分析盲腸黏膜轉錄組變化，觀察到腸道屏障功能相關基因表達變化，發(fā)現盲腸屏障隨斷奶而成熟；④ 使用斷奶后盲腸上清處理體外類器官進行體外驗證，發(fā)現菌群代謝物確實能促進盲腸屏障成熟及轉錄組變化。

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Gastroenterology——[19.233]

① 開發(fā)了一個兩腔室共培養(yǎng)系統(tǒng)（iHACS），厭氧的上腔室培養(yǎng)腸道厭氧菌，通氣的底部腔室培養(yǎng)結腸上皮細胞；② 該系統(tǒng)內結腸上皮具有完整的細胞極性、黏液層和干細胞層級；③ 該系統(tǒng)可使丁酸梭菌、Akk菌、青春雙歧桿菌、脆弱擬桿菌等正常定殖于結腸上皮，并激活結腸上皮相關基因（MUC2）和干細胞標記基因（LGR5、AXIN2、PTK7）的表達；④ Akk菌的生長依賴于分化的結腸上皮。

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ACS Photonics——[7.143]

① 16S rDNA測序分析發(fā)現，琥珀刺沙蠶腸道微生物豐度隨前腸、中腸、后腸逐漸減少，但細菌多樣性相似；② 平均顏色變化率（AWCD）實驗發(fā)現，底物利用效率隨前腸、中腸、后腸逐漸降低，且在厭氧條件下效率較高；③ 使用腸道不同區(qū)域微生物對24種有機污染物進行代謝測試，發(fā)現中腸區(qū)域腸道微生物在厭氧條件下能夠代謝其中的22種；④ 體外生物轉化實驗發(fā)現，毒死蜱（chlorpyrifos）可被腸道微生物顯著降解，而馬拉硫磷（malathion）較穩(wěn)定。

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Nature Communications——[11.878]

① 甲烷是僅次于二氧化碳的第二大溫室氣體，人類活動釋放的甲烷有11%來自于水稻田；② 電纜細菌可以在水稻種植土壤中有效增殖，并與水稻根緊密連接，可降低水溶氧向土壤擴散；③ 電纜細菌可以通過硫化物電氧化（e-SOX）的方式增加土壤硫酸鹽含量，并降低7.2mm深度下的pH；④ 硫酸鹽可增強硫酸鹽還原細菌的競爭優(yōu)勢，與pH降低共同作用，降低產甲烷菌活性和產甲烷能力；⑤ 實驗條件下，電纜細菌可降低93%的甲烷釋放。

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感謝本期日報的創(chuàng)作者：FU，愛的抉擇，Dr.Smile，orchid，楸楸，Johnson，Zhonghua

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維生素D缺乏與炎癥性腸病

維生素D主要參與鈣、磷代謝的調節(jié)，近幾十年的研究顯示，維生素D Vitamin D的作用不僅限于此，血清中維生素D濃度的改變與免疫性疾病相關，如類風濕性關節(jié)炎、SLE、多發(fā)性硬化、哮喘、IBD。維生素D可通過調節(jié)先天性免疫系統(tǒng)及固有免疫系統(tǒng)，增強腸道抗菌活性，減輕炎癥性腸病患者炎癥反應。

　　炎癥性腸病(IBD Inflammatory bowel disease)，是一組與腸道微生態(tài)紊亂、遺傳易感性、自身免疫異常等相關的慢性腸道炎癥。隨著亞洲國家環(huán)境及飲食結構的改變，亞洲地區(qū)炎癥性腸病的發(fā)病率也明顯增加。炎癥性腸病主要分為克羅恩病( CD)和潰瘍性結腸炎( UC) 2類。CD表現為肉芽腫性病變，可侵及從口腔到肛門整個消化系統(tǒng)，病變呈階段性或跳躍性分布。UC也稱非特異性潰瘍性結腸炎，病灶局限于結腸黏膜及黏膜下層，多位于乙狀結腸和直腸，也可延伸至降結腸，甚至整個結腸，一般不會累及小腸。炎癥性腸病患者多表現為腹痛、腹瀉、血便、嘔吐等消化道癥狀，此外還可有關節(jié)痛、皮膚異常、眼部炎癥等腸道外癥狀。炎癥性腸病的傳統(tǒng)治療方法主要包括糖皮質激素、水楊酸制劑及免疫抑制劑，但這些治療方法無法明顯縮短炎癥性腸病的自然病程，且長期使用以上藥物會給患者帶來難以克服的不良反應，即便使用生物制劑治療，也只有部分患者獲得緩解。

　　維生素D在免疫調節(jié)方面的作用日益得到醫(yī)學界的認可，目前眾多研究都支持血清維生素D水平降低與炎癥性腸病相關這一結論。炎癥性腸病患者血清維生素D水平低的原因可能是患者營養(yǎng)不良，陽光暴露過少，攝入含維生素D物質不足，以及生物利用效益低等的結果。但也有研究發(fā)現那些初診為炎癥性腸病的患者也普遍存在血清維生素D水平下降的情況，這也許提示血清低維生素D水平是炎癥性腸病的1個風險因素。而這兩者孰因孰果目前尚無明確定論，可能存在相互作用的關系。

　　維生素D缺乏與炎癥性腸病患者諸多并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展相關。炎癥性腸病患者存在向結直腸癌轉變的風險，而血清中低25-OH-D是炎癥性腸病向結直腸癌轉變的危險因素，此外炎癥性腸病患者低血清維生素D水平還與該類患者生存質量下降，外科手術風險增加，以及住院治療時間延長相關。臨床試驗證實補充維生素D可以降低炎癥性腸病患者的復發(fā)風險，減少患者外科治療的需要，提高患者生存質量。此外，炎癥性腸病患者合并有骨質疏松非常常見，而遷延的病程、頻繁使用類固醇激素、血清低維生素D水平可能都是導致炎癥性腸病患者骨質疏松的原因，因此補充維生素D還可以改善患者骨質疏松，降低這類患者骨折風險。

　　結合能維護上皮屏障腸上皮屏障是腸粘膜的重要防線之一，若受損可引起腸上皮通透性增加，促進炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展。目前研究支持，維生素與VDR結合可改變上皮通透性，從而增強腸壁的屏障功能。在炎癥性腸病患者的腸黏膜炎癥過程中產生的炎癥因子TNF-α可上調miRNA-346，而miRNA-346可通過作用于VDR3'端的非編碼區(qū)的特定的序列下調VDR。而黏膜低VDR反過來削弱炎癥性腸病患者的黏膜屏障，加重炎癥性腸病患者的腸道炎癥，促進疾病進展。

　　VDR是一類配體依賴性的轉錄因子，它與維甲酸X受體(RXR)形成VDR-RXR二聚體后調節(jié)下游靶基因。研究發(fā)現，巨噬細胞、樹突狀細胞、活化的T細胞及B細胞等免疫細胞表面均表達VDR，在炎癥性腸病患者中，維生素D與VDR結合可能參與介導調節(jié)細胞的免疫反應。

　　維生素D在炎癥性腸病患者固有免疫應答中的作用。上皮細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞統(tǒng)稱為抗原提呈細胞，核苷酸結合寡聚化結構域2( NOD2)是富亮氨酸重復序列受體( NLRs)家族中的一部分，它可以識別胞壁二酰肽———一種病原體相關分子模式( PAMPs)，是細菌肽聚糖被溶解酶溶解的產物，從而監(jiān)測腸道內病原微生物。目前研究認為NOD2是與炎癥性腸病發(fā)病相關的1個基因位點，1，25 ( OH)2D3可促進NOD2的表達。而NOD2通過負向調節(jié)NLR途徑，從而增強機體免疫耐受能力，減少自身免疫性炎癥。此外，NOD2還參與調控細胞自噬，自噬相關16樣蛋白1 ( ATG16L1)是自噬過程中1個重要蛋白，研究發(fā)現ATG16L1的缺乏會引起機體過度免疫應答，而ATG16L1生成受到NOD2的調控。因此，1，25 ( OH)2D3可能通過調節(jié)NOD2及自噬反應來調控免疫應答。此外維生素D與VDR結合后還可以通過影響NF-kB途徑誘導β-defensin 4基因的表達，從而增強機體固有免疫抵抗腸道病原菌。抑菌肽主要由巨噬細胞產生，它在對抗腸道細胞微生物中扮演著重要角色。而維生素D可以促進抑菌肽產生從而直接參與自噬過程，從而增強固有免疫。TNF-α也與炎癥性腸病相關，它與炎癥反應及細胞毒性相關。在UC患者中TNF-α主要來自樹突狀細胞，CD患者中TNF-α主要來自固有層中的Th1，在炎癥性腸病患者的結腸細胞中TNF-α明顯上升。提取炎癥性腸病患者外周血單個有核細胞后，再用VDR激動劑KH1060處理，檢測發(fā)現TNF-α明顯降低，這可能提示VDR激動劑可以減輕炎癥性腸病患者全身炎癥反應。在外周血中未成熟的樹突狀細胞具有良好的吞噬病原體的功能，在樹突狀細胞上維生素D與VDR結合后可以阻止樹突狀細胞成熟，從而加強固有免疫作用。

　　維生素D在炎癥性腸病患者適應性免疫應答中的作用。維生素D對活化的CD4 + T細胞的影響主要從Th1-Th2的平衡中助長Th2的生成而產生的。Th1會分泌促炎癥因子，如INF-γ、IL-2和淋巴毒素等; Th2分泌的則是抗炎因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，CD4 + T細胞轉化成Th1或Th2主要是通過細胞因子來調控的，IL-12可以促進Th1的形成，而IL-4則能促使Th2的生成。維生素D與CD4 + T細胞上的VDR結合后主要在轉錄水平調節(jié)CD4 + T使其轉變?yōu)門h2，而維生素D抑制Th1則是通過調節(jié)樹突狀細胞，使其減少分泌IL-12來實現的。維生素D向Th2生成的偏倚作用，可減少炎癥性腸病患者的炎癥-免疫反應，從而減輕患者因過度免疫炎癥反應帶來的腸道黏膜的損傷。此外，維生素D還可以抑制Th17而抑制促炎細胞因子IL-17，從而減少炎癥反應帶來的損傷。IL-10可下調炎癥反應。在VDR敲除的小鼠中，DSS誘導結直腸炎后，小鼠IL-10明顯降低，而維生素D則可促進IL-10的產生。因此維生素D可促進IL-10分泌，從而降低炎癥性腸病患者的炎癥反應。

　　維生素D不僅從適應性免疫和固有免疫2個方面影響炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展，也可以從改變上皮屏障的途徑來影響炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展。目前，我們對維生素D缺乏的標準依舊沿用早期針對佝僂病設置的標準。但是針對免疫性疾病、腫瘤等可能需要設置新的維生素D缺乏標準，以便更好的用于對疾病的檢測監(jiān)控。攝入維生素D存在較大的問題是會引起高鈣血癥，因此開發(fā)新型僅與VDR結合后產生生物學效應，而不會引起高鈣血癥的藥物具有較好的應用前景。目前維生素D預防炎癥性腸病尚處于探索階段。在臨床上，針對維生素D缺乏的炎癥性腸病患者補充多少單位的維生素D最合適尚無定論，維生素D未缺乏的炎癥性腸病患者是否需要補充維生素D也無明確證據;在分子水平，維生素D拮抗炎癥性腸病的機制也尚未完全明了。因此，對上述機制的深入研究將為新的治療方法的研發(fā)奠定基礎

潰瘍性結腸炎的病因是什么?

細胞在潰瘍性結腸炎中起主要作用

一項新的研究表明，T細胞在潰瘍性結腸炎中起著重要作用。這是一種發(fā)生在大腸和直腸的潰瘍的炎癥性疾病。需要指出的是，加州大學的研究人員用來自直腸活檢的數千個單細胞做了獨特的實驗。具體來說，他們使用敏感的方法，如單細胞RNA測定和抗原受體測序來研究免疫細胞。

炎癥性腸病

根據CDC的報告，炎癥性腸病(IBD)可以表現為大腸潰瘍性結腸炎，也可以表現為整個消化道的克羅恩病。2015年，約1.3%的美國成年人被診斷為IBD。1999年，只有0.9%的美國人患有IBD。IBD的癥狀是體重減輕、腹痛、持續(xù)腹瀉、直腸出血和/或血便和疲勞。

臨床實驗結果

研究的細節(jié)發(fā)表在這里。臨床醫(yī)生對7名潰瘍性結腸炎患者和9名正常對照患者進行了直腸活檢。此外，他們還接受了血液測試。來自圣地亞哥的Gene Yeo教授解釋說:“我們利用最先進的方法，從同一單個細胞中生成mRNA和抗原受體測序數據，并分析數千個單個細胞，這是非常令人興奮的。“細胞毒性T細胞是胸腺處理的淋巴細胞。因為它們的表面標記T細胞也被稱為CD8+ T細胞。

組織駐留記憶T細胞或TRM

細胞毒性T細胞可以對抗病毒或癌細胞。當病毒感染或特定癌癥被成功根除后，一小部分T細胞會變成記憶T細胞。它們現在被稱為組織駐留記憶T細胞或TRM。

研究人員在潰瘍性結腸炎患者的直腸活檢樣本中發(fā)現了高水平的TRM。此外，組織駐留記憶T細胞處于過度興奮狀態(tài)。研究人員還發(fā)現，這些記憶T細胞(TRM)可以逃逸到血液中。

潰瘍性結腸炎是一種自身免疫性疾病

記憶T細胞可以從組織逃逸到血液中的事實證明潰瘍性結腸炎是一種自身免疫性疾病。布里吉德·s·博蘭博士是加州大學圣地亞哥分校的胃腸病學家，也是這篇論文的合著者，他說:“這可以解釋為什么IBD不僅會影響腸道，還會影響身體的許多其他部位。換句話說，潰瘍性結腸炎開始于腸道內記憶T細胞(TRM)的過量生產，但以自身免疫性疾病的普遍癥狀結束。

潰瘍性結腸炎是一種由自身免疫性疾病引起的炎癥性腸病。它會導致結腸和直腸的潰瘍，導致出血和疼痛。最近，加利福尼亞大學的一個研究小組描述了T細胞在潰瘍性結腸炎中起著重要作用。T細胞通常也被稱為“細胞毒性細胞”。它們攻擊入侵的病毒和癌細胞。正常情況下，當它們完成殺死病毒或癌細胞的任務后，它們就會消退，只剩下少數記憶T細胞。潰瘍性結腸炎則相反。T記憶細胞持續(xù)存在，更多的T記憶細胞正在形成。它們具有很強的侵襲性，可以破壞結腸和直腸的粘膜屏障。

潰瘍性結腸炎患者的新治療方法

研究小組希望新的治療方法能幫助潰瘍性結腸炎患者解決他們的問題。研究需要開發(fā)一種疫苗或一種藥物來減少潰瘍性結腸炎患者的記憶T細胞數量。目前這還不是迫在眉睫，但研究人員希望開發(fā)這種方法。

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