清華團(tuán)隊(duì)Nature、Cell子刊連發(fā)多項(xiàng)表觀遺傳學(xué)成果

2016年09月18日訊 表觀遺傳學(xué)修飾可以在不改變DNA序列的情況下調(diào)控基因的活性，對(duì)于人類發(fā)育和人類疾病有深遠(yuǎn)的意義。組蛋白修飾是一種重要的表觀遺傳學(xué)修飾，包括甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化等等。

組蛋白修飾可以調(diào)控許多關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程。不過(guò)，人們一直不清楚組蛋白的這些標(biāo)簽是否能從哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞傳遞給下一代。為此，清華大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了高度敏感的檢測(cè)技術(shù)--STAR ChIP-seq。他們用這一技術(shù)揭示了哺乳動(dòng)物早期發(fā)育過(guò)程中組蛋白修飾H3K4me3的全景圖，并將這種表觀遺傳學(xué)動(dòng)態(tài)發(fā)表在九月十四日的Nature雜志上。文章通訊作者是清華生命科學(xué)院的頡偉（Wei Xie）研究員和清華醫(yī)學(xué)院的那潔（Jie Na）研究員。

H3K4me3是一種與轉(zhuǎn)錄起始有關(guān)的組蛋白標(biāo)簽。研究人員發(fā)現(xiàn)，從發(fā)育中的生殖細(xì)胞到著床后的胚胎，父本基因組會(huì)發(fā)生廣泛的重編程。其H3K4me3峰會(huì)在受精卵中消失，到2細(xì)胞晚期再出現(xiàn)。研究顯示，發(fā)育完全的成熟卵母細(xì)胞具有一種非經(jīng)典的H3K4me3（ncH3K4me3）。卵母細(xì)胞的ncH3K4me3可以遺傳給著床前的胚胎，直到2細(xì)胞晚期開(kāi)始建立經(jīng)典H3K4me3的時(shí)候才被抹去。研究指出，在發(fā)育完全的卵母細(xì)胞中下調(diào)H3K4me3，會(huì)引起基因組沉默缺陷。

九月十五日頡偉研究組又在Molecular Cell雜志上發(fā)表文章，揭示了哺乳動(dòng)物表觀遺傳學(xué)記憶的重置。Polycomb蛋白和組蛋白修飾H3K27me3能使關(guān)鍵發(fā)育調(diào)控子保持沉默，由此提供細(xì)胞記憶。那么，這種表觀遺傳學(xué)狀態(tài)是如何在兩代之間傳遞的呢？研究人員通過(guò)STAR ChIP-seq分析了14個(gè)發(fā)育階段的H3K27me3動(dòng)態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)，受精之后Hox和其他發(fā)育基因廣泛?jiǎn)适?dòng)子H3K27me3。進(jìn)一步研究表明，精子H3K27me3被全面清除，卵子的啟動(dòng)子H3K27me3被清除，但遠(yuǎn)端H3K27me3得以保留。這項(xiàng)研究向人們展示，配子發(fā)生和早期發(fā)育階段存在表觀遺傳學(xué)記憶的廣泛重置，表觀基因組具有驚人的可塑性。

今年六月，頡偉研究組在Nature雜志上以長(zhǎng)文形式報(bào)道了哺乳動(dòng)物著床前胚胎染色質(zhì)動(dòng)態(tài)調(diào)控圖譜。在前期斯坦福大學(xué)開(kāi)發(fā)的ATAC-seq基礎(chǔ)上，他們利用CRISPR基因編輯系統(tǒng)，成功克服了早期胚胎中大量母源線粒體基因組DNA對(duì)該技術(shù)的干擾，呈現(xiàn)了小鼠胚胎早期發(fā)育中開(kāi)放染色質(zhì)和基因調(diào)控元件的精確動(dòng)態(tài)調(diào)控圖譜。

在早期哺乳動(dòng)物胚胎中基因組是轉(zhuǎn)錄靜止的，直到受精2-3天后發(fā)生合子基因組激活（ZGA）。長(zhǎng)期以來(lái)人們一直在探索ZGA的秘密，但還不清楚調(diào)控這一重要事件的母本轉(zhuǎn)錄因子。浙江大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在小鼠中發(fā)現(xiàn)，卵母細(xì)胞表達(dá)的YAP（Yes相關(guān)蛋白）是合子基因組激活的關(guān)鍵。這項(xiàng)研究發(fā)表在二月二十三日的Cell Research雜志上，文章的通訊作者是浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的范衡宇教授。

2014年陳賽娟院士研究組在Cell Reports雜志上發(fā)表文章指出，在胚胎干細(xì)胞分化為原始內(nèi)胚層的過(guò)程中，組蛋白甲基化起到了至關(guān)重要的作用。組蛋白甲基化是一種重要的表觀遺傳學(xué)修飾，能在不改變DNA序列的情況下影響基因的表達(dá)，并由此調(diào)控胚胎干細(xì)胞定向分化和其他生理過(guò)程。

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