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清華頡偉組和同濟(jì)高紹榮組在自然發(fā)表“背靠背”論文,揭示早期胚胎發(fā)育的表觀遺傳圖景

佚名 2024-06-01 21:39:50

清華頡偉組和同濟(jì)高紹榮組在自然發(fā)表“背靠背”論文
,揭示早期胚胎發(fā)育的表觀遺傳圖景

2016年09月18日訊 隨著表觀遺傳學(xué)的生化方面的機(jī)制研究得日益透徹

,其生物學(xué)意義也在不斷擴(kuò)展
,在諸如干細(xì)胞、免疫
、神經(jīng)
、疾病模型和腫瘤等領(lǐng)域也成為最熱門的交叉領(lǐng)域。然而在早期胚胎發(fā)育方面
,雖然人們對這一主題很感興趣
,但是受制于細(xì)胞數(shù)量極為有限而一直缺乏系統(tǒng)深入的研究。另外
,表觀遺傳信息如組蛋白修飾是否能夠真正在親代與子代間遺傳仍然知之甚少

9月15日清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉和醫(yī)學(xué)院那潔研究組、同濟(jì)大學(xué)高紹榮實驗室分別在《自然》雜志(Nature)發(fā)表“背靠背”的研究論文(清華方面

,頡偉研究員和那潔研究員為文章共同通訊作者
;同濟(jì)方面,高紹榮教授
、高亞威副教授和張勇教授為文章共同通訊作者)
。隨后,頡偉研究組還于9月16日在《分子細(xì)胞》雜志(Molecular Cell)發(fā)表研究論文《組蛋白修飾重編程重塑表觀記憶》

此外非常值得一提的是

,《Nature》同期還發(fā)布了第三篇類似于頡偉組和高紹榮組的文章
,巧合的是頡偉老師博后期間的導(dǎo)師任兵教授是這篇文章的共同通訊作者,另外兩位通訊作者是來自挪威奧斯陸大學(xué)的Arne Klungland和John Arne Dahl
。和高紹榮組的論文一樣
,任冰和Arne Klungland
、John Arne Dahl等的論文也發(fā)現(xiàn)了早期胚胎的基因組中啟動子區(qū)的在基因組激活后存在大量“寬廣的” (broad)H3K4me3修飾區(qū)域
。此外,除了檢測H3K4me3修飾的動態(tài)變化
,還檢測了H3K27ac修飾
,相比之下,從卵細(xì)胞到2細(xì)胞期胚胎的發(fā)育過程中H3K27ac修飾在基因組的覆蓋顯著的增加

鑒于《Nature》同時在線發(fā)表了3篇類似的工作,同時在線發(fā)表的還有一篇評論《發(fā)育生物學(xué):早期表觀基因組的全景展望》(Developmental biology: Panoramic views of the early epigenome)

,作者是法國CNRS和德國亥姆霍茲研究所的Maria-ElenaTorres-Padilla和馬普分子醫(yī)學(xué)研究所的Juan Vaquerizas
。評論指出,這三篇文章
,加上6月份頡偉組在Nature發(fā)表的論文
,共同展示了受精后及胚胎發(fā)育早期組蛋白修飾的變化細(xì)節(jié),以及染色質(zhì)開放程度對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)
,和表觀遺傳信息是怎樣在親代和子代之間傳遞的。

今年6月

,頡偉研究組剛剛在Nature發(fā)表過重磅長文(Article)
,利用少量細(xì)胞的進(jìn)行ATAC-seq
,研究了著床前胚胎染色質(zhì)的開放狀態(tài)
,BioArt曾予以報道(清華頡偉組在《自然》長文報道哺乳動物著床前胚胎染色質(zhì)動態(tài)調(diào)控圖譜)
。這次頡偉組的《Nature》論文題為《哺乳動物早期發(fā)育中組蛋白修飾H3K4me3的親本特異重編程》(Allelic reprogramming of the histonemodification H3K4me3 in early mammalian development)。高紹榮實驗室的《Nature》論文題為《植入前胚胎中H3K4me3和H3K27me3染色體區(qū)域的不同特征》(Distinct features of H3K4me3 and H3K27me3chromatin domains in pre-implantation embryos)
。加上頡偉組的《Molecular Cell》論文,這三篇論文首次從全基因組水平上揭示了小鼠從配子到植入前胚胎發(fā)育過程中組蛋白修飾H3K4me3和H3K27me3遺傳和重編程的模式和分子機(jī)制
,頡偉組的Nature論文還首次報道了哺乳動物組蛋白修飾是否能從父代和母代分別遺傳到子代
,以及如何傳遞的模式。

受精之后

,父源和母源的基因組要進(jìn)行廣泛的表觀遺傳重塑以適應(yīng)胚胎發(fā)育的需要
。組蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾直接調(diào)控了基因表達(dá)的激活和沉默
。過去的研究
,局限于使用抗體進(jìn)行免疫熒光染色對組蛋白修飾在早期胚胎發(fā)育過程中的變化進(jìn)行研究。雖然也看到了組蛋白修飾水平在整體上的變化
,但是抗體染色的分辨率顯然不能在基因組水平進(jìn)行研究
。能夠達(dá)到基因組水平的方法是ChIP-seq技術(shù),也就是利用特定組蛋白修飾的抗體進(jìn)行染色體免疫共沉淀并結(jié)合二代測序
。但是一般的ChIP--seq都需要百萬的細(xì)胞數(shù)量
,而植入前胚胎的細(xì)胞量很少
,因此傳統(tǒng)的ChIP-seq技術(shù)是不可能的

比較這兩篇論文我們可以看到,兩個研究小組都開發(fā)了新的可以用極少量細(xì)胞進(jìn)行ChIP-seq的新技術(shù)

。他們都用基于MNase digestion的native ChIP取代需要交聯(lián)的xChIP
。頡偉組結(jié)合他們?nèi)ツ臧l(fā)表的一種新型的建庫技術(shù)(TELP),開發(fā)出 STAR ChIP-seq
。而高紹榮研究組利用并改進(jìn)了Matthew Lorincz實驗室2015年發(fā)表的適用于低起始量細(xì)胞的ULI-NchIP (ultra-low-input micrococcal nuclease-based native ChIP)技術(shù),檢測了小鼠植入前胚胎發(fā)育各個時期的組蛋白H3K4me3和H3K27me3修飾變化情況
,發(fā)現(xiàn)兩種修飾的建立規(guī)律明顯不同

高紹榮組和頡偉組在Nature的工作很有互補(bǔ)性。高紹榮組研究重點在基因組激活后(2細(xì)胞后)啟動子區(qū)的H3K4me3 (promoter H3K4me3)

,而頡偉組研究主要關(guān)注了基因組激活前(2細(xì)胞前)非啟動子區(qū)H3K4me3 (non-promoter H3K4me3)
。高紹榮組發(fā)現(xiàn)在早期胚胎的基因組中啟動子區(qū)的H3K4me3在基因組激活后(2細(xì)胞到blastocyst)存在大量“寬廣的” (broad)(>5kb)H3K4me3修飾區(qū)域,這個在體細(xì)胞和細(xì)胞系中含量則很低
。為了進(jìn)一步研究H3K4me3的功能,高紹榮研究組使用在受精卵siRNA敲降技術(shù)
,發(fā)現(xiàn)敲降Kdm5b會導(dǎo)致基因組上H3K4me3信號普遍的延長
,以及胚胎發(fā)育的阻滯
。高紹榮實驗室的結(jié)果除了檢測小鼠植入前胚胎發(fā)育各個時期組蛋白H3K4me3修飾(主要與基因表達(dá)激活相關(guān))的變化,還檢測了另一個重要的組蛋白修飾H3K27me3(主要與基因表達(dá)沉默相關(guān))的變化
。通過得到的數(shù)據(jù)分析
,他們發(fā)現(xiàn)組蛋白H3K4me3和H3K27me3修飾的建立規(guī)律明顯不同
,H3K4me3修飾的建立更迅速
,并且傾向于建立在CpG含量較高且DNA甲基化水平較低的啟動子區(qū)域,而H3K27me3修飾的建立比較緩慢
,并且傾向于建立在CpG含量較低的啟動子區(qū)域
。值得一提的是,高紹榮實驗室有多名老師和學(xué)生參與了頡偉組小鼠原核(mouse pronuclei)部分的工作

頡偉研究組的Nature論文側(cè)重于研究組蛋白修飾H3K4me3從親代到子代的遺傳模式

,尤其是精子和卵子來源 H3K4me3的動態(tài)變化
。很有意思的是
,頡偉組發(fā)現(xiàn)在不轉(zhuǎn)錄的卵子以及基因組激活前的1細(xì)胞,2細(xì)胞早期
,H3K4me3呈現(xiàn)一種非經(jīng)典形式(non-canonical H3K4me3)
,并且大量出現(xiàn)在非啟動子區(qū)(non-promoter region)比如基因間區(qū)(intergenic region)。通過在卵子中過表達(dá)去甲基化酶KDM5B來去除H3K4me3
,研究人員驚奇的發(fā)現(xiàn)這種非經(jīng)典的H3K4me3可能是對卵子的基因組沉默(而不是激活)是必需的

頡偉組在《Molecular Cell》的論文中研究了另一個關(guān)鍵組蛋白修飾H3K27me3 在親代和子代間遺傳和重編程的模式

。這個工作發(fā)現(xiàn)精子和卵子中啟動子區(qū)的H3K27me3受精后都被擦除
,而卵子中一部分非啟動子區(qū)的H3K27me3被保留了下來。由于H3K27me3是作為細(xì)胞命運記憶的關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控因子
,這個工作提示很多(但非全部)父母雙方的表觀遺傳記憶在早期胚胎發(fā)育過程中會被擦除
。綜上所述,以上兩個研究工作首次闡述了組蛋白修飾是如何從親代傳遞到子代的
,并且證明早期胚胎具有非常獨特的表觀調(diào)控機(jī)制和模式

這三篇論文綜合起來

,完整地勾勒出一幅從配子一直到囊胚時期的兩種組蛋白修飾H3K4me3和H3K27me動態(tài)變化的表觀遺傳學(xué)圖景
,為下一步研究植入前胚胎發(fā)育及早期細(xì)胞分化的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制奠定了堅實的基礎(chǔ)。這種背靠背的發(fā)表方式(同一期刊同時發(fā)表同一主題的多篇論文)
,既反映了這個領(lǐng)域的重要意義和因此帶來的科學(xué)競爭的激烈程度
,同時也有助于多個研究組的發(fā)現(xiàn)互相印證、補(bǔ)充
,更深入揭示一個科學(xué)問題
。特別值得一提是,兩篇《Nature》文章都是在國內(nèi)完成的
,而且課題組之間保持著非常良好的合作關(guān)系

值得指出的是

,由于這種類型的課題都需要實驗臺上的實驗(濕的實驗
,wet lab)和數(shù)據(jù)分析(干的實驗,dry lab)的緊密配合才能完成
,這兩篇文章都是四個并列一作
。這也反映了以后生物學(xué)課題的一種組織模式:需要多個研究者、實驗和生物信息密切配合完成

頡偉研究員出身于著名的Michael Grunstein(表觀遺傳領(lǐng)域的先驅(qū)之一,80年代證明組蛋白在細(xì)胞內(nèi)能夠調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄)和任兵實驗室(任兵發(fā)明了ChIP-on-chip

,在表觀遺傳學(xué)高通量測序
,近年在3D基因組領(lǐng)域做了很多精彩工作),2013年起到清華大學(xué)建立自己獨立的實驗室
,從今年開始發(fā)力
,連發(fā)兩篇Nature。高紹榮教授在哺乳動物胚胎發(fā)育重編程領(lǐng)域做了很多重要工作
,曾在NIBS(北京生命科學(xué)研究所)任PI
,2012年起在同濟(jì)大學(xué)建立實驗室并任生科院院長
,早已奠定了學(xué)術(shù)地位
,這次的Nature工作又首次建立起了小鼠植入前胚胎發(fā)育過程中的組蛋白修飾圖譜。

鑒于上述三篇國內(nèi)重量級文章和國外一篇相似文章的同期發(fā)表

,BioArt有幸請到了來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院張毅教授課題組陸發(fā)隆博士做特別評論
,陸博士今年6月曾以第一作者身份在Cell發(fā)表過一篇關(guān)于早期胚胎發(fā)育過程中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)動態(tài)變化的重量級文章。

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