新軟件解開“跳躍基因”激活之謎(如何認(rèn)識生物學(xué)的研究成果與發(fā)展方向)

新軟件解開“跳躍基因”激活之謎

2016年09月15日訊 基因組不是一個固定的代碼，而是靈活的。它允許基因發(fā)生變化。然而，轉(zhuǎn)座子--所謂的“跳躍基因”，以一種比“正?！被蚋杂傻姆绞剑忈屃诉@種靈活性。它們在基因組中復(fù)制，并選擇它們自己的位置。轉(zhuǎn)座子可以跳躍到一個基因中，并使其不起作用。因此，它們是不同生物發(fā)展的一個重要判別標(biāo)記。

仍不清楚是什么引發(fā)了轉(zhuǎn)座子活性

然而，目前還不清楚的是，跳躍基因是如何發(fā)展的，是什么影響著它們的活性。最近在《Molecular Biology and Evolution》發(fā)表的一項研究中，維也納獸醫(yī)大學(xué)群體遺傳學(xué)研究所生物信息學(xué)家Robert Kofler解釋說：“為了弄清，比如climate zone是如何影響活性的，我們必須能夠在不同種群中比較轉(zhuǎn)座子的頻率?！钡@個頻率還沒有得以精確地確定。

一種低價方法的新軟件

轉(zhuǎn)座子是通過DNA測序而被檢測到的。但是這種檢測不能在一個群體的每一個成員上進(jìn)行。本文作者Christian Schl?tterer解釋說：“就目前而言，這將超越關(guān)于財務(wù)和工作量的可用資源。唯一的和更便宜的選擇是，在一次反應(yīng)中分析一整個群體。”這種方法，是他使用果蠅的例子而構(gòu)建的，叫做Pool-Seq。它也經(jīng)常用于檢測轉(zhuǎn)座子。然而，在這種情況下，現(xiàn)有的分析方案，不能提供一個精確的結(jié)果。到目前為止，由于不同的因素--例如測序深度和配對讀取之間的距離，每一種分析都有偏見。

為此，Kofler開發(fā)了新的軟件PoPoolationTE2。Kofler解釋說：“如果我們對整個種群進(jìn)行測序，每個反應(yīng)會提供一個不同的結(jié)果?；旌系膫€體數(shù)量都是一樣的，但單個個體有所不同?！贝送?，在樣品處理中的技術(shù)差異，影響到目前為止的分析。PoPoolationTE2不受這些因素的影響。因此，關(guān)于轉(zhuǎn)座子活性的問題，通過Pool-Seq反應(yīng)可以得到解答。

對于癌癥研究來說是有趣的

Kofler說：“轉(zhuǎn)座子豐度的無偏檢測，使得研究人員能夠?qū)碜圆煌琧limate zone的種群，進(jìn)行低成本的比較分析。下一步，我們就可以查明一個轉(zhuǎn)座子是否在特定climate zone非常活躍?！痹瓌t上，生物信息學(xué)家已經(jīng)為Pool-Seq開發(fā)出了這種新的軟件。但是這種方法也應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究和診斷，該計劃對于癌癥研究或神經(jīng)變化的檢測也非常有吸引力，因為轉(zhuǎn)座子也發(fā)生在大腦內(nèi)。

室內(nèi)試驗確認(rèn)影響因素

實驗室的試驗可以指出影響轉(zhuǎn)座子的因素。本文作者Schl?tterer解釋這些因素時，提到了一個果蠅實驗：“每個果蠅種群我們繁殖一百代，并將它們暴露于不同的刺激物。我們對每十代果蠅后代進(jìn)行測序，并確定一種刺激物是否影響了轉(zhuǎn)座子活性。因此，我們就可以快速描述轉(zhuǎn)座子的活性。科學(xué)家假設(shè)，如果豐度低，轉(zhuǎn)座子僅僅開始越來越頻繁。如果一個轉(zhuǎn)座子在一個特定的種群中快速復(fù)制，這就是所謂的入侵。如果一個跳躍基因在一整個種群中被檢測到，而不是在另一個種群，它就可能被積極地選擇?！?/p>

轉(zhuǎn)座子這些尾巴很長的家伙如果插入健康的基因，就可能會引發(fā)疾病。不過迄今為止，人們還不清楚這種尾巴對于轉(zhuǎn)座子的跳躍有何作用。密西根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊在2015年十一月十二日的Molecular Cell雜志上發(fā)表文章指出，沒有尾巴的轉(zhuǎn)座子無法進(jìn)行有效的跳躍。這項研究解決了轉(zhuǎn)座子跳躍的重要問題，有助于限制反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子LINE-1的行動。

為了了解轉(zhuǎn)座子如何形成基因組，極其重要的是要發(fā)現(xiàn)它們定向整合（targeted integration）背后的機制。2015年5月，來自法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院病理學(xué)實驗室的研究人員，與法國CEA-Saclay和美國一個實驗室合作，確定了兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用，是一個轉(zhuǎn)座子整合到酵母基因組中一個特定區(qū)域所必不可少的。這些研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志，強調(diào)了這些可移動DNA序列在生物進(jìn)化與適用中的作用，及其對于基因治療的潛在價值。

今年6月13日在《PNAS》雜志發(fā)表的一項研究中，美國伊利諾伊大學(xué)香檳分校的科學(xué)家們，實時觀察到了活細(xì)胞內(nèi)的跳躍基因活動。

如何認(rèn)識生物學(xué)的研究成果與發(fā)展方向

1925年摩爾根“基因論”的發(fā)表，確立了基因是遺傳的基本單位，它存在于細(xì)胞的染色體上，決定著生物體的性狀。但關(guān)于基因的化學(xué)本質(zhì)是什么，它通過什么方式影響生物體的遺傳性狀，仍然不清楚。揭示基因的本質(zhì)及其作用方式就成了當(dāng)時生物學(xué)研究的核心問題。對這個問題的研究，開創(chuàng)了分子生物學(xué)這門新學(xué)科。分子生物學(xué)的建立和發(fā)展是生物學(xué)中信息學(xué)派、結(jié)構(gòu)學(xué)派和生化遺傳學(xué)派研究成果結(jié)合的產(chǎn)物，是科學(xué)史上一次成功的由學(xué)科交叉融合而引起的科學(xué)革命。發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋的故事已為人們廣為傳頌，并作為生物學(xué)史上最具傳奇色彩的偉大發(fā)現(xiàn)而載入生命科學(xué)史冊

1．信息學(xué)派：信息學(xué)派主要是由一群對遺傳信息世代傳遞感興趣的物理學(xué)家組成，其代表人物是德爾布呂克（Max Delbrück）。德爾布呂克德國物理學(xué)家，1930年在美國洛克菲勒基金資助下，到丹麥哥本哈根理論物理研究所，跟隨著名物理學(xué)家玻爾（Niels Bohr）作博士后研究。1932年，玻爾在哥本哈根舉行的國際光治療大會上作了“光與生命”的演講。演講中玻爾提出了認(rèn)識生命的新思路，認(rèn)為對生命現(xiàn)象的研究有可能發(fā)現(xiàn)一些新的物理學(xué)定律。德爾布呂克深受玻爾思想的影響，決定轉(zhuǎn)入生物學(xué)研究。他認(rèn)為，研究遺傳信息的世代傳遞的機制，基因是最好的切入口。德爾布呂克離開哥本哈根回到柏林后，與遺傳學(xué)家列索夫斯基（Nikola?. Vladimirovich. Timofeeff-Ressovsky）、生物物理學(xué)家齊默爾（Karl. G. Zimmer）合作，從量子理論的角度研究輻射與基因突變的關(guān)系，并于1935年出版了《關(guān)于基因突變和基因結(jié)構(gòu)的本質(zhì)》的小冊子。書中，他們用量子理論分析討論了輻射誘導(dǎo)的基因突變的規(guī)律，并給出了“基因的量子力學(xué)模型”。此模型認(rèn)為，基因如同分子一樣，具有幾個不同的，穩(wěn)定的能級狀態(tài)。突變被解釋為基因分子從一個能級穩(wěn)態(tài)向另一個能級穩(wěn)態(tài)的轉(zhuǎn)變。文章還根據(jù)計算，推斷了基因的大小。這就是著名的“三人論文”。“三人論文”是一篇完全用物理學(xué)的理論和方法對基因進(jìn)行研究的文章。這篇文章的意義不在于其結(jié)論的正確與否，而在于它使許多年輕物理學(xué)家們相信，基因是可以通過物理學(xué)方法來進(jìn)行研究的，從而推動了一大批杰出物理學(xué)家投入生物學(xué)研究?！叭苏撐摹焙髞沓蔀檠Χㄥ姡‥rwin. Schr?dinger）“生命是什么”一書討論的基礎(chǔ)。

1937年，在洛氏基金的資助下，德爾布呂克來到加州理工大學(xué)摩爾根實驗室進(jìn)行遺傳學(xué)研究。在那兒他發(fā)現(xiàn)噬菌體是一種比果蠅更適合進(jìn)行基因研究的材料，并與埃利斯（Emory. Ellis）合作，研究噬菌體的增殖、復(fù)制規(guī)律，建立了噬菌體的定量測定方法。1940年底，在費城召開的一個物理學(xué)年會上，德爾布呂克與剛來美國不久的意大利生物學(xué)家盧里亞（Salvador. Edward. Luria）認(rèn)識了。盧里亞讀過“三人論文”，對德爾布呂克極為景仰。當(dāng)時他剛獲得洛氏基金資助，在哥倫比亞大學(xué)準(zhǔn)備開展X-射線誘導(dǎo)噬菌體突變的研究。共同的興趣使他們很快建立了合作關(guān)系。當(dāng)時在美國還有一個進(jìn)行噬菌體研究的科學(xué)家是華盛頓大學(xué)的赫爾希（Alfred. Hershey）。1943年，德爾布呂克約他在自己實驗室見面，并討論了合作研究計劃。這樣，一個以德爾布呂克—盧里亞—赫爾希為核心的“噬菌體小組”就形成了。

噬菌體小組的研究成果主要有：德爾布呂克與盧里亞合作進(jìn)行的細(xì)菌突變規(guī)律的研究開辟了細(xì)菌遺傳學(xué)的新領(lǐng)域；1945年盧里亞和赫爾希分別獨立發(fā)現(xiàn)噬菌體的突變特性；1946年德爾布呂克與赫爾希又分別獨立發(fā)現(xiàn)，同時感染一個細(xì)菌的二種噬菌體可以發(fā)生基因重組，證明了，從最簡單的生命到人類的遺傳物質(zhì)都遵循著相同的機制。噬菌體小組最值得夸耀的成果是50年代初證明了基因的化學(xué)本質(zhì)是DNA。1944年艾弗里（Oswald. T. Avery）已經(jīng)通過肺炎球菌轉(zhuǎn)化試驗發(fā)現(xiàn)，DNA是遺傳物質(zhì)，但一直未獲承認(rèn)。赫爾希和蔡斯（Martha. Chase）分別用35S（與蛋白結(jié)合）和32P（結(jié)合在DNA上）標(biāo)記噬菌體，然后用它感染細(xì)菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)噬菌體只有其核酸部分進(jìn)入細(xì)菌，而其蛋白外殼是不進(jìn)入細(xì)菌的。表現(xiàn)為在感染噬菌體的細(xì)菌體內(nèi)復(fù)制產(chǎn)生的后代噬菌體主要含有32P標(biāo)記，而35S的含量低于1%。這清楚地證明，在噬菌體感染的細(xì)菌體內(nèi)，與復(fù)制有關(guān)的是噬菌體的DNA，而不是蛋白質(zhì)。1952年，這個結(jié)果發(fā)表后立刻被廣泛接受，對促進(jìn)沃森（James Watson）和克里克（Francis Crick）確定DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的突破，具有重要的意義。

噬菌體小組除了在研究遺傳信息的傳遞機制外，還從1941年起，每年都在紐約長島的冷泉港舉行研討會，并從1945年起每年暑期都舉辦“噬菌體研究學(xué)習(xí)班”。學(xué)習(xí)班課程主要為那些有志于投身生物學(xué)研究的物理學(xué)家們開設(shè)的。通過冷泉港學(xué)習(xí)班，擴(kuò)大了噬菌體研究網(wǎng)絡(luò)，形成并鞏固了以德爾布呂克—盧里亞—赫爾希為核心的噬菌體小組在遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的地位，到50年代初，噬菌體小組已成了一個影響很大的遺傳學(xué)派。

噬菌體小組早期的研究工作引起著名物理學(xué)家薛定鍔的注意，并引起了他對生命的思考。1943年，他在愛爾蘭的都柏林三一學(xué)院作了一系列演講，闡述了他對生命的思考。1944年，他將這些演講整理匯編成書出版，這就是被認(rèn)為是分子生物學(xué)的“湯姆叔叔的小屋”的劃時代著作《生命是什么》。在此書中，薛定鍔討論了以噬菌體小組為主的信息學(xué)派的研究成果，尤其對德爾布呂克的“基因的量子力學(xué)模型”最為推崇。在討論這些研究成果的同時，薛定鍔認(rèn)為“在有機體的生命周期里展開的事件，顯示了一種美妙的規(guī)律和秩序。我們以前碰到過的任何一種無生命物質(zhì)都無法與之相比?！薄拔覀儽仨殰?zhǔn)備去發(fā)現(xiàn)在生命活體中占支配地位的，新的物理學(xué)定律”。

《生命是什么》一書對生物學(xué)研究產(chǎn)生的影響是震撼性的。著名分子生物學(xué)家斯坦特（Gunther. Stent）指出：“在這本書里，薛定鍔向他的同行物理學(xué)家們預(yù)告了一個生物學(xué)研究的新紀(jì)元即將開始”，“不少物理學(xué)家受到這樣一個可以通過遺傳學(xué)研究來發(fā)現(xiàn)‘其它物理學(xué)定律’的浪漫思想的啟發(fā)，就離開了他們原來訓(xùn)練有素的職業(yè)崗位，轉(zhuǎn)而去致力于基因本質(zhì)的研究”。分子生物學(xué)的歷史表明，1950年代那些發(fā)動分子生物學(xué)革命的科學(xué)家，包括DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者沃森和克里克都是受薛定鍔此書的影響，而轉(zhuǎn)而進(jìn)行基因的結(jié)構(gòu)與功能研究的。

2．結(jié)構(gòu)學(xué)派：20世紀(jì)30年代起，在生物學(xué)領(lǐng)域還有一群物理學(xué)家開始從事生物大分子的結(jié)構(gòu)研究，這就是被稱為“結(jié)構(gòu)學(xué)派”的物理學(xué)家。結(jié)構(gòu)學(xué)派是由英國卡文迪許實驗室的布拉格父子，亨利·布拉格（William. Henry. Bragg）和勞倫斯·布拉格（William. Lawrence. Bragg）創(chuàng)立的。20世紀(jì)初，他們發(fā)現(xiàn)用X-射線照射結(jié)晶體可以在背景上獲得不同的衍射圖像。通過對衍射圖像的分析，就可以推出晶體的結(jié)構(gòu)。他們用這個方法成功地確定了一些鹽類（如氯化鉀）等的分子結(jié)構(gòu)。1915年，布拉格父子同時獲得諾貝爾物理學(xué)獎。1938年，勞倫斯·布拉格出任卡文迪許教授，開始將X-射線衍射技術(shù)推廣應(yīng)用到對生物大分子（蛋白質(zhì)、核酸）的三維結(jié)構(gòu)研究。50年代初，當(dāng)時在卡文迪許實驗室的佩魯茲（Max Peruts）領(lǐng)導(dǎo)下，正在進(jìn)行二種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析。一是他自己領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，進(jìn)行血紅蛋白的結(jié)構(gòu)研究；另一個是肯德魯（John Kendrew）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，進(jìn)行肌紅蛋白的結(jié)構(gòu)分析。此外，在倫敦的國王學(xué)院（King’s College）的威爾金斯（Maurice Wilkins）和富蘭克林（Rosalind Franklin）的研究小組正在進(jìn)行用X-射線衍射的方法研究核酸的結(jié)構(gòu)，并取得了很多有意義的成果。結(jié)構(gòu)學(xué)派的生物學(xué)家們主要對生物大分子的結(jié)構(gòu)感興趣，對功能研究則較少涉及。

3．生化遺傳學(xué)派：自從1900年孟德爾定律被重新發(fā)現(xiàn)之后，“基因是怎樣控制特定的性狀”的問題就成了遺傳學(xué)研究的主要問題之一。1902年，英國醫(yī)生伽羅德（Archibald Garrod）發(fā)現(xiàn)一些病孩患尿黑酸癥，病人的尿一接觸空氣就變成黑色。很快這種尿變黑的化學(xué)物質(zhì)就被鑒定出來，即是由酪氨酸轉(zhuǎn)變而成的一種物質(zhì)。伽羅德對患黑尿病患者的家譜分析發(fā)現(xiàn)，此病按孟德爾規(guī)則的方式遺傳。在進(jìn)行一系列研究后，1909年伽羅德出版了《新陳代謝的先天缺陷》一書，指出黑尿病患者代謝紊亂是因為酪氨酸分解代謝的第一階段，即苯環(huán)斷裂這一步無法進(jìn)行。因而伽羅德認(rèn)為，苯環(huán)斷裂是在某種酶的作用下發(fā)生的，病人缺乏這種酶，所以出現(xiàn)黑尿癥狀。這樣就把一種遺傳性狀（黑尿）與酶（蛋白質(zhì)）聯(lián)系起來了。但對遺傳因子與酶的這種預(yù)測性的設(shè)想，卻無法得到實驗證實。

1940年，比德爾和塔特姆（E.L.Tatum）開始用紅色鏈孢菌研究基因與酶的關(guān)系。他們用X-射線照射誘導(dǎo)產(chǎn)生鏈孢菌的突變體，發(fā)現(xiàn)了幾種不同的失去合成能力的鏈孢菌。他們通過對這些突變體雜交后代的遺傳學(xué)分析表明，每一種突變體都是單個基因突變的產(chǎn)物，并認(rèn)為每一個基因的功能相當(dāng)于一個酶的作用。由此，于1941年他們提出了“一個基因一個酶”的假說。按照這個假說，基因決定酶的形成，而酶又控制生化反應(yīng)，從而控制代謝過程。1948年，米歇爾（F. Mitchell）和雷恩（J. Lein）發(fā)現(xiàn)，紅色鏈孢菌的一些突變體缺乏色氨酸合成酶，從而為“一個基因一個酶”的理論提供了第一個直接的證據(jù)。蛋白質(zhì)是有機體基因型產(chǎn)生的最直接的表現(xiàn)型，決定了生物性狀的表現(xiàn)形式。因此“一個基因一個酶”（后改為一個基因一個蛋白質(zhì)）的理論為以后DNA→RNA→蛋白質(zhì)的“中心法則”提供了理論基礎(chǔ)，對認(rèn)識基因控制遺傳性狀的機制具有重要意義。1958年，伽羅德和塔特姆獲得諾貝爾獎。

DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的確立

1951年，沃森在意大利參加了一個生物大分子結(jié)構(gòu)的學(xué)術(shù)會議，會上聽了英國國王大學(xué)威爾金斯關(guān)于DNA的X-射線晶體學(xué)的研究結(jié)果的報告十分興奮。沃森是噬菌體小組領(lǐng)袖人物盧里亞的研究生。博士畢業(yè)后，被盧里亞送到丹麥哥本哈根的克卡爾（Herman Kacker）實驗室做有關(guān)核酸的生物化學(xué)方面的研究。這使他迅速熟悉了核酸方面的知識，并確認(rèn)基因的本質(zhì)是DNA。他認(rèn)識到，要解開基因的功能之謎，必需首先弄清DNA的結(jié)構(gòu)。威爾金斯的工作給了他極大的啟示，在盧里亞的支持下，他來到了當(dāng)時世界生物大分子結(jié)構(gòu)研究的中心——劍橋的卡文迪許實驗室。在這里，他與弗朗西斯·克里克（Francis Crick）相遇?？死锟水厴I(yè)于倫敦科里基大學(xué)物理系，二戰(zhàn)期間在軍隊從事過磁鐵礦方面的研究。戰(zhàn)后在薛定鍔《生命是什么》一書的影響下，轉(zhuǎn)向生物學(xué)研究。當(dāng)時作為一名博士研究生正在佩魯茲研究小組參加血紅蛋白結(jié)構(gòu)的研究。沃森的到來，使他了解了DNA研究的新進(jìn)展。他們一致認(rèn)為，搞清楚DNA的結(jié)構(gòu)是揭示基因奧秘的關(guān)鍵所在。倫敦國王學(xué)院的威爾金斯是克里克的朋友，這使他們很容易地獲得威爾金斯小組對核酸研究的新成果。沃森和克里克的合作，可以看成是生物學(xué)研究中，信息學(xué)派和結(jié)構(gòu)學(xué)派結(jié)合。這個結(jié)合最終導(dǎo)致DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)。

在沃森—克里克開始著手研究DNA結(jié)構(gòu)之時，對DNA結(jié)構(gòu)的資料還是比較零散的。當(dāng)時已知：1。DNA是由腺嘌呤（A），鳥嘌呤（G），胸腺嘧啶（T），胞嘧啶（C）4種核苷酸組成；2。每個核苷酸的糖基因以共價鍵的方式與另一個核苷酸的磷酸基因結(jié)合，形成糖—磷酸骨架；3。這些核苷酸長鏈具有規(guī)則的螺旋狀結(jié)構(gòu)，每3.4埃重復(fù)一次。但DNA分子究竟是由幾條核苷酸鏈組成，以及鏈與鏈之間通過什么方式組成螺旋狀分子，則仍然不清楚。1951年沃森—克里克曾提出一個三螺旋模型，1952年，鮑林也提出了一個三鏈模型，但隨即被否定，因與已知的DNA X-射線衍射結(jié)果不相符。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的確立主要由于以下的研究成果：1。1952年，沃森在威爾金斯那兒看到了富蘭克林在1951年拍攝的一張水合DNA的X-線衍射圖，圖片上的強烈的反射交叉清楚地顯示了DNA是雙鏈結(jié)構(gòu)。這張圖給沃森印象極為深刻，決定建立DNA的雙鏈模型；2。1952年數(shù)學(xué)家格里菲斯（J. Griffith）通過對堿基間的結(jié)合力計算，表明A和T與G和C之間相互吸引的證據(jù)。同時從查伽夫（F. Chargaff）早先已確定的，DNA分子中，嘌呤堿與嘧啶堿之比為1:1的當(dāng)量定律，也排除了堿基同型配對的可能性。此外，多諾休（J. Donohue）指出了堿基的互變異構(gòu)現(xiàn)象。這些結(jié)果都肯定了DNA的二條核苷鏈中，A-T，G-C的堿基配對原則；3。1952年，富蘭克林DNA的X-線衍射結(jié)果已經(jīng)準(zhǔn)確地推測出，雙鏈分子糖—磷酸骨架在外側(cè)，堿基在內(nèi)側(cè)的結(jié)論。富蘭克林還推測出配對堿基的距離為20埃，旋距為3.4埃。

根據(jù)上述資料，1953年沃森—克里克提出了一個DNA雙螺旋模型。這個結(jié)構(gòu)符合已知的有關(guān)DNA的實驗資料，棄提示了DNA分子復(fù)制的可能方式，因而立即受到科學(xué)界的重視并很快被接受。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，標(biāo)志著分子生物學(xué)的誕生。此后的15年間，分子生物學(xué)取得迅速發(fā)展，其中具有重要意義的進(jìn)展有：

1， 1968年克里克在他的《論蛋白質(zhì)的作用》一文中，提出了遺傳信息的流向是DNA-RNA-蛋白質(zhì)的著名的“中心法則”。1970年蒂明（Howard Temin）和巴爾的摩（David Baltimore）分別在RNA腫瘤病毒顆粒中發(fā)現(xiàn)“依賴RNA的DNA轉(zhuǎn)錄酶”（逆轉(zhuǎn)錄酶），證明了遺傳信息也可以從RNA流向DNA，從而完善了中心法則的內(nèi)容。1975年，蒂明和巴爾的摩獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

2，1954年伽莫夫第一次把決定一個氨基酸的核苷酸組合稱之為遺傳密碼，并提出了“重疊式三聯(lián)密碼”假說。他通過計算給出了64種可能的三聯(lián)密碼。伽莫夫的假說的問題是：1，重疊密碼是錯誤的；2，認(rèn)為DNA直接指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成是錯誤的。1961年克里克和布倫納（S.Brenner）通過實驗和統(tǒng)計分析否定了遺傳密碼的重疊問題，提出了“非重疊式三聯(lián)密碼”的假說，并通過實驗獲得證實。同年，尼倫伯格（M.W.Nirenberg）用生物化學(xué)的方法及體外無細(xì)胞合成體系，首次成功地確定了三聯(lián)尿嘧啶UUU.是苯丙氨酸的密碼子，揭開了破譯三聯(lián)密碼的序幕。到1966年就完成了所有20種氨基酸的密碼表1968年，尼倫伯格獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

3，.基因表達(dá)調(diào)控的“操縱子學(xué)說”的提出。1960年法國科學(xué)家莫諾（J. Monod）和雅各布（F.Jacob）發(fā)表了“蛋白質(zhì)合成的遺傳調(diào)控機制”一文。在文章中他們正式提出了基因表達(dá)的操縱子學(xué)說。他們用大腸桿菌乳糖代謝調(diào)控系統(tǒng)為模型，揭示了半乳糖苷酶產(chǎn)生的基因調(diào)控機制，提出了結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因和操縱基因的概念，并證明了半乳糖苷酶（蛋白質(zhì)）的產(chǎn)生正是這些基因相互作用的結(jié)果。操縱子學(xué)說的提出使對基因的研究從結(jié)構(gòu)研究向功能研究的轉(zhuǎn)變，為深入揭示基因控制生物性狀（表型）的機制奠定了基礎(chǔ)。1965年莫諾和雅各布獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。操縱子理論有力地證實了美國科學(xué)家麥克林托克（B.Mclintock）1951年在研究玉米遺傳特性時提出的“跳躍基因”（轉(zhuǎn)座子）的概念，為真核細(xì)胞基因調(diào)控的研究開辟了道路。1983年麥克林托克獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

4，基因工程枝術(shù)的誕生。1962年阿爾伯（W.Arber）提出細(xì)菌體內(nèi)存在一種可以破壞外來DNA的酶。1970年史密斯（H.O.Smith）獲得了第一個DNA限制性內(nèi)切酶。納桑斯則用內(nèi)切酶將SV40病毒的DNA切割成一些特定的片段，并獲得了此病毒基因組的物理圖譜。1978年阿爾伯、史密斯和納桑斯獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。此后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了DNA聯(lián)接酶、DNA聚合酶，這些工具酶的發(fā)現(xiàn)為基因工程技術(shù)的出現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。1971年美國科學(xué)家伯格（P. Berg）用限制性內(nèi)切酶和聯(lián)接酶將SV40的DNA與入噬菌體的DNA片段連接在一起，形成的雜種分子在大腸桿菌中成功表達(dá)，使跨越物種的DNA重組成為現(xiàn)實?；蚬こ套鳛橐豁椥录夹g(shù)誕生了，它不但為農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供了廣闊的發(fā)展空間，而且為進(jìn)一步深入探索生命起源和開展人造生命（合成生物學(xué)）的研究提供了技術(shù)手段。伯格的工作為基因工程的誕生奠定了基礎(chǔ)，1980年伯格獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

從1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)以來的半個多世記中，分子生物學(xué)按還原論的路徑迅猛發(fā)展，取得了許多重要進(jìn)展。進(jìn)入21世記以來，人類基因組計劃的完成，以及蛋白質(zhì)組學(xué)等各種“組學(xué)”的出現(xiàn)，為從整體上認(rèn)識遺傳、變異、及個體發(fā)育等基本生物學(xué)現(xiàn)象開辟了新方向。早已認(rèn)識到基因組完全相同的卵孿生子之間在遺傳表型上可以表現(xiàn)明顯差異，顯示了基因型（Genotype）與表現(xiàn)型之間的復(fù)雜關(guān)系。近年來興起的表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）研究表明，基因組可以通過DNA甲基化（DNA methylation），基因印記，母體效應(yīng)，基因沉默，RNA編輯等方式改變基因表達(dá)的方式。這樣就為深入理解環(huán)境與遺傳的關(guān)系提供了可能，從而對醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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