2016年09月12日訊 蘭尼堿受體（Ryanodine Receptors）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌質(zhì)網(wǎng)（Sarcoplasmic Reticulum）釋放鈣離子的大型離子通道
9月Cell Research雜志封面公布了北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院尹長城（Chang-Cheng Yin）教授和中科院生物物理研究所孫飛（Fei Sun）研究員合作的最新成果：利用冷凍電鏡獲得了鈣離子激活的RyR1開放態(tài)結(jié)構(gòu)，總體分辨率達(dá)到4.9，核心區(qū)域分辨率達(dá)到4.2，并通過比對關(guān)閉和開放狀態(tài)下的區(qū)別，揭示了鈣離子如何通過長程變構(gòu)“激活”RyR1的機(jī)制。
同期Cell Research雜志也邀請了國際RyR領(lǐng)域結(jié)構(gòu)生物學(xué)專家Filip Van Petegem發(fā)表評述文章“How to open a Ryanodine Receptor”
評尹長城教授新成果：如何打開RyRs.png)
人類基因組編碼三種RyRs亞型，相對分子量均超過2.2 MDa
由于RyRs通道龐大
，因此一直被認(rèn)為是冷凍電鏡cryo-EM研究的理想材料。并且隨著這一技術(shù)的不斷進(jìn)步，科學(xué)家獲得了分辨率為6.1?-3.8關(guān)閉狀態(tài)的三種RyR1受體，構(gòu)建出了70% 的RyR1結(jié)構(gòu)。從整體上說
，RyRs由N末端結(jié)構(gòu)域，SPRY結(jié)構(gòu)域，P1和P2結(jié)構(gòu)域，橋接solenoid以及中央solenoid組成，通道部分則包含S1-S6跨膜段，類電壓感受器，和CTD等亞結(jié)構(gòu)，因此具有6次跨膜電壓門控離子通道超家族的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。RyR是獨(dú)特之處在于大型α 螺旋多個(gè)部位構(gòu)成的一個(gè)巨大胞漿帽，其中穿插了大量的球狀結(jié)構(gòu)域。Van Petegem指出，2009年
，Samso等人以10 ? 的分辨率比對了開放和關(guān)閉狀態(tài)的RyR1，為北大尹教授與同期Cell Research雜志上公布的清華顏寧教授的研究奠定了基礎(chǔ)，這兩個(gè)研究組得出了相似的RyR1跨膜區(qū)域中變構(gòu)結(jié)論，也提出了不同的關(guān)于胞漿帽作用的觀點(diǎn)。RyR1受胞漿Ca2+激活打開過程呈鐘形曲線，先是小幅增長促進(jìn)通道開放
，然后大開口打開，引發(fā)抑制作用。清華大學(xué)的研究組采用的是50μM Ca2+和 10μM 的PCB95，得到了開放狀態(tài)的RyR1的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，但卻發(fā)現(xiàn)中心區(qū)域卻是關(guān)閉的，之前他們又將Tween-20 換成了CHAPS y北京大學(xué)的尹教授研究組采取了不同的策略，采用的是100 μM Ca2+ 和一種能進(jìn)一步穩(wěn)定開放狀態(tài)的封閉劑釕紅
6次跨膜離子通道都會出現(xiàn)成孔結(jié)構(gòu)域（pore-forming domain）中的開放變構(gòu)
，內(nèi)螺旋S6會在保守的甘氨酸周圍彎曲，引起疏水收縮點(diǎn)附近的孔隙變寬，這樣Ca2+就能滲透進(jìn)來。這些移動(dòng)變化直接偶聯(lián)VSL結(jié)構(gòu)域和S6，內(nèi)螺旋也比一般6-TM通道要長，延伸到了能與上游U-motif接觸到的鋅指結(jié)構(gòu)。這就為RyR開放提供了兩條途徑：延伸S6螺旋，配合U-motif，或VSL的移動(dòng)，尹教授研究組詳細(xì)描述了其中的細(xì)節(jié)變化，比如選擇性濾器的變寬，S4區(qū)域向lumen的移動(dòng)。那么這些變構(gòu)運(yùn)動(dòng)源自哪里呢？尹教授研究組猜測是EF-hand結(jié)構(gòu)域
，因?yàn)橹霸袌?bào)道發(fā)現(xiàn)這一結(jié)構(gòu)域的突變會影響Ca2 + 感應(yīng)靈敏性。另外近期的研究也表明刪除整個(gè)EF-hand結(jié)構(gòu)域，并不會影響RyR2 的Ca2+ 釋放過程，這表明EF-hand亞結(jié)構(gòu)域并不是主要的Ca2+ 感應(yīng)器。但尹教授研究組發(fā)現(xiàn)在第一個(gè)EF-hand中會出現(xiàn)構(gòu)象變化：其螺旋之間有33度的傾斜變化。Van Petegem點(diǎn)評道，這些新的研究是解開RyR謎題的一大飛躍
，下一步還需要研究其它影響門控的配基和蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，其中最令人感興趣的是Cav1.1，即與RyR1有重要關(guān)聯(lián)的骨骼肌電壓門控鈣通道。本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/298664.html.
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