知名教授曹義海關(guān)于癌癥研究的兩篇PNAS、三篇Nature子刊

知名教授曹義海關(guān)于癌癥研究的兩篇PNAS、三篇Nature子刊

2016年09月10日訊 瑞典卡羅林斯卡研究院微生物和腫瘤、細(xì)胞生物學(xué)系的曹義海（Yihai Cao）教授是血管生成領(lǐng)域的知名專(zhuān)家，在血管生成的分子機(jī)制及其轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，取得大量具有高度科學(xué)價(jià)值的創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)，發(fā)表SCI論文百余篇，其中有30多篇論文發(fā)表在Nature、Cell、Science雜志及其子刊上。今年，曹義海教授帶領(lǐng)的多項(xiàng)研究，接連發(fā)表在PNAS和Nature Communications等國(guó)際學(xué)術(shù)期刊上。

在9月7日的《PNAS》雜志上，曹義海教授帶領(lǐng)的研究小組發(fā)表題為“Pericyte-fibroblast transition promotes tumor growth and metastasis”的研究成果。血管周皮細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中的重要細(xì)胞成分，經(jīng)常與腫瘤血管聯(lián)系在一起，但是它們?cè)谀[瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用，我們還知之甚少。這項(xiàng)研究表明，血管周皮細(xì)胞通過(guò)周皮細(xì)胞-成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化（PFT）機(jī)制，可明顯促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)研究提出了這一概念，并表明了血管周皮細(xì)胞的作用。血管周皮細(xì)胞被認(rèn)為可將腫瘤血管重塑成為一種成熟的表型。然而，一旦脫離腫瘤血管，它們?cè)谀[瘤組織中的功能就是未知的。這項(xiàng)研究表明，血管周皮細(xì)胞一旦從腫瘤微脈管系統(tǒng)分離，就會(huì)進(jìn)行分化以變成基質(zhì)纖維母細(xì)胞，它們可有助于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。這些研究結(jié)果表明，血管周皮細(xì)胞是基質(zhì)纖維母細(xì)胞的重要來(lái)源，并且，靶定PFT可能在腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中提供了一種新的治療選擇。

這已經(jīng)是曹義海教授今年發(fā)布的第二篇PNAS論文了，在2016年3月份，《PNAS》在線發(fā)表了曹義海教授帶領(lǐng)的另一項(xiàng)研究成果，題為“Endocrine vasculatures are preferable targets of an antitumor ineffective low dose of anti-VEGF therapy”。在癌癥治療中，抗VEGF為基礎(chǔ)的抗血管生成藥物，主要用于阻斷腫瘤的血管生成。然而，抗VEGF藥物可對(duì)多個(gè)組織和器官產(chǎn)生腫瘤脫靶效應(yīng)，并引起廣泛的不良影響。這項(xiàng)研究指出，相比較腫瘤脈管系統(tǒng)，內(nèi)分泌器官中的脈管系統(tǒng)，對(duì)抗VEGF治療更為敏感。在甲狀腺、腎上腺和胰島中，用一種抗VEGF中和抗體進(jìn)行低劑量的全身治療，可引起顯著的血管衰退，而腫瘤血管則不受影響。此外，低劑量的VEGF阻斷可顯著抑制甲狀腺血管孔的形成，使腫瘤血管結(jié)構(gòu)不發(fā)生改變。隨著血管結(jié)構(gòu)的變化，低劑量的VEGF阻斷可抑制甲狀腺（而非腫瘤）中的血管灌注和滲透。延長(zhǎng)低劑量的VEGF阻斷治療，可引起高血壓，并顯著降低甲狀腺激素游離-T3和-T4的循環(huán)水平，從而指導(dǎo)甲狀腺功能減退。這些結(jié)果表明，與腫瘤微脈管系統(tǒng)相比，內(nèi)分泌器官中的有孔微脈管系統(tǒng)，能更為敏感地響應(yīng)全身性抗VEGF藥物。因此，這些數(shù)據(jù)支持一個(gè)概念：用抗VEGF藥物進(jìn)行的臨床無(wú)效治療，可能造成不良的影響。

除了PNAS之外，今年曹義海教授作為通訊作者還在Nature子刊《Nature Communications》發(fā)表三項(xiàng)重要學(xué)術(shù)成果。5月6日在《Nature Communications》雜志上發(fā)表的一篇文章，揭示了腫瘤微環(huán)境促進(jìn)癌轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制。在這項(xiàng)研究中，曹義海教授的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠癌轉(zhuǎn)移模型進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，在PDGF-BB刺激的周細(xì)胞中IL-33顯著上調(diào)。而IL-33通過(guò)招募腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）促進(jìn)癌轉(zhuǎn)移。刪除IL-33或者用藥物抑制IL-33-ST2信號(hào)通路，都能有效阻止TAM招募和癌轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)研究為人們展示了腫瘤基質(zhì)在癌轉(zhuǎn)移中起到的關(guān)鍵作用，為癌癥治療帶來(lái)了新的啟示。

8月5日在《Nature Communications》發(fā)表的一項(xiàng)研究中，曹義海教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)表明，在白色脂肪組織（WAT）血管生成期間，內(nèi)皮的PDGF-CC生產(chǎn)科調(diào)節(jié)WAT褐變。他們發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮VEGFR2的遺傳缺失，Pdgf-c基因的敲除或PDGFR-α的藥理學(xué)阻斷，會(huì)損害WAT-褐色脂肪的轉(zhuǎn)化。該研究小組進(jìn)一步表明，PDGF-CC刺激可上調(diào)UCP1表達(dá)，并在已分化的小鼠WAT-PDGFR-α+祖細(xì)胞以及人類(lèi)WAT-PDGFR-α+脂肪細(xì)胞中獲得一種褐色表型，從而支持這些結(jié)果的生理相關(guān)性。這些數(shù)據(jù)揭示了一種旁分泌機(jī)制，通過(guò)這種機(jī)制，血管生成的內(nèi)皮細(xì)胞可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞代謝，這可能為治療肥胖和相關(guān)代謝性疾病提供新的靶點(diǎn)。

9月1日，曹義海教授作為通訊作者又在《Nature Communications》發(fā)表一項(xiàng)研究表明，抗VEGF治療的中止可造成肝竇脈管系統(tǒng)發(fā)生深刻的結(jié)構(gòu)變化，從而具有高滲透性和有孔內(nèi)皮的擴(kuò)大開(kāi)孔尺寸以及VE鈣粘蛋白的缺失。藥物中止可引起高度泄漏的肝脈管系統(tǒng)，從而使腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲和外滲?？筕EGF抗體為基礎(chǔ)的藥物和舒尼替尼的中止，可顯著促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移。具體來(lái)說(shuō)，宿主肝細(xì)胞（而不是腫瘤細(xì)胞來(lái)源的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF），是癌癥轉(zhuǎn)移的愿意。刪除肝細(xì)胞VEGF可明顯消除藥物中止所誘發(fā)的轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果，對(duì)于抗VEGF中止誘發(fā)的轉(zhuǎn)移機(jī)制提供了更多見(jiàn)解，并對(duì)于人類(lèi)癌癥治療的不間斷和持續(xù)抗血管生成療法，提出了一個(gè)新的挑戰(zhàn)。

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