Science子刊：晚期淋巴瘤病人經(jīng)CAR-T細(xì)胞免疫療法治療后病情完全緩解

Science子刊：晚期淋巴瘤病人經(jīng)CAR-T細(xì)胞免疫療法治療后病情完全緩解

2016年09月10日訊 在一項(xiàng)新的研究中，參與由美國(guó)弗雷德-哈金森癌癥研究中心領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)早期免疫療法臨床試驗(yàn)的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）病人之前用盡了多種常規(guī)的癌癥治療手段，但是在他們的免疫細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因改造后變成癌癥抵抗者后，他們體內(nèi)的晚期腫瘤完全消失了。

這些短期的結(jié)果是用于治療血癌的這些經(jīng)過(guò)基因修飾的被稱作CAR-T細(xì)胞的免疫細(xì)胞的備受關(guān)注研究的最新成果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年9月7日那期Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Immunotherapy of non-Hodgkin’s lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells”。

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，32名參與者在進(jìn)行化療（被稱作淋巴細(xì)胞刪除）后接受CAR-T細(xì)胞灌注，其中化療的目的是為隨后灌注的CAR-T細(xì)胞進(jìn)入病人體內(nèi)騰出空間。研究人員發(fā)現(xiàn)在一組11名病人先接受兩種藥物化療再接受中等劑量CAR-T細(xì)胞灌注后，這些CAR-T細(xì)胞最為有效地摧毀癌癥。這11名病人中的7人（64%）進(jìn)入病情完全緩解。

論文通信作者、弗雷德-哈金森癌癥研究中心免疫療法研究員Cameron Turtle博士說(shuō)，這些數(shù)據(jù)表明對(duì)這些治療參數(shù)進(jìn)行調(diào)整如何能夠讓這些細(xì)胞更加有效地抵抗患有這種特定癌癥類型的病人體內(nèi)的癌癥。

Turtle說(shuō)，“主要信息就是你能夠利用CAR-T細(xì)胞治療非霍奇金淋巴瘤病人，在對(duì)CAR-T細(xì)胞的劑量進(jìn)行優(yōu)化和進(jìn)行淋巴細(xì)胞刪除后，獲得非常好的反應(yīng)率。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，在淋巴細(xì)胞刪除步驟中，相比于僅接受一種化療藥物治療的病人而言，加入第二種化療藥物有助CAR-T細(xì)胞在這些病人體內(nèi)更多地增殖和存活更長(zhǎng)時(shí)間。在所有的接受這兩種化療藥物治療的20名病人當(dāng)中，一半的人實(shí)現(xiàn)病情完全緩解，無(wú)論使用多大的T細(xì)胞劑量。（剩下的12名病人接受一種不同的淋巴細(xì)胞刪除方案，僅有一人在接受CAR-T細(xì)胞灌注后實(shí)現(xiàn)病情完全緩解。）Turtle說(shuō)，“對(duì)淋巴細(xì)胞刪除方案進(jìn)行修飾等策略與合適的CAR-T細(xì)胞劑量相結(jié)合能夠?qū)εR床結(jié)果產(chǎn)生較大的影響?！?/p>

作為在美國(guó)正在進(jìn)行的幾種CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)中的一種，這項(xiàng)研究的特征是使用1:1的輔助性T細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞，它們攜手殺死CD19陽(yáng)性腫瘤。通過(guò)控制病人接受到的T細(xì)胞混合物，研究人員能夠觀察到細(xì)胞劑量與病人治療結(jié)果之間的關(guān)系，而這在之前是未知的。

論文共同作者、弗雷德-哈金森癌癥研究中心臨床研究員Stan Riddell博士說(shuō)，“想法…就是通過(guò)做到這一點(diǎn)，我們將獲得關(guān)于這些T細(xì)胞影響---抗癌有益影響以及它們可能給病人帶來(lái)的副作用---的更多可重復(fù)的數(shù)據(jù)。然后通過(guò)調(diào)整劑量，我們可能能夠改善我們稱作為治療系數(shù)（therapeutic index）---抗癌益處---的東西，也沒(méi)有太多毒性。”

研究人員提取來(lái)自病人血液的抵抗疾病的T細(xì)胞，將它們送往位于弗雷德-哈金森癌癥研究中心的一家專業(yè)實(shí)驗(yàn)室以便對(duì)它們進(jìn)行基因改造。在那里，技術(shù)人員將制造一種人工合成的靶向癌癥的嵌合抗原受體（CAR）的DNA指令插入到這些T細(xì)胞的基因組中。用于這項(xiàng)研究的CAR是在弗雷德-哈金森癌癥研究中心Riddell實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的，靶向在某些白細(xì)胞---包括一些淋巴瘤細(xì)胞---表面上發(fā)現(xiàn)的一種被稱作CD19的分子。

在進(jìn)行基因改造后，這些T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中利用弗雷德-哈金森癌癥研究中心開(kāi)發(fā)的一種獨(dú)特的過(guò)程進(jìn)行增殖，而且在這種過(guò)程中，這些T細(xì)胞經(jīng)歷一種額外的促進(jìn)生長(zhǎng)的步驟。即便對(duì)自然地具有非常少的T細(xì)胞的病人而言，也能夠成功地進(jìn)行CAR-T細(xì)胞增殖。在進(jìn)行化療后，研究人員將這些新的經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞靜脈地注射回這些病人體內(nèi)。在那里，這些T細(xì)胞遇到它們的CD19靶標(biāo)，開(kāi)始增殖，并且發(fā)生作用。

Turtle說(shuō)，“在非霍奇金淋巴瘤中，我們?nèi)匀痪哂蟹浅：玫耐耆∏榫徑饴?，但是它們低于在急性淋巴?xì)胞白血病中觀察到的這些病情緩解率?？赡芘c這一事實(shí)的相關(guān)的是，淋巴瘤經(jīng)常作為腫塊進(jìn)行生長(zhǎng)，因此它可能是一種更加復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境。” Turtle說(shuō)，淋巴瘤中可能抑制T細(xì)胞活性的因子---和規(guī)避它們的方法---仍然需要進(jìn)行精確描述。

專殺癌細(xì)胞的CAR-T免疫療法大解析

治療癌癥的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域可說(shuō)是日新月益，特別是在免疫療法這個(gè)區(qū)塊，近兩年來(lái)更是有著重大突破，許多生技公司紛紛投入免疫療法中最有前途的CAR-T療法研究。日前《Nature》期刊上刊出一篇報(bào)告，指全球首批CAR-T療法之父Carl June的團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)抑制TET2基因，能夠增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤的能力，讓全球免疫療法專家都感到驚訝。

CAR-T細(xì)胞免疫療法之所以成為全球癌癥研究的重點(diǎn)目標(biāo)，要從2012年說(shuō)起，當(dāng)時(shí)在美國(guó)有一位年7歲的小女孩艾蜜莉，罹患B細(xì)胞急性淋巴性白血病，而且二度復(fù)發(fā)，剛好賓州大學(xué)正在進(jìn)行T細(xì)胞治療血癌的臨床實(shí)驗(yàn)，而艾蜜莉就成為全球第一位接受CAR-T免疫療法實(shí)驗(yàn)的病患。結(jié)果治療非常成功，艾蜜莉存活至今，也因此點(diǎn)燃世界各國(guó)對(duì)CAR-T細(xì)胞免疫療法的研究熱潮。

CAR-T細(xì)胞是什么？

CAR-T細(xì)胞是「嵌合抗原受體T細(xì)胞」（Chimeric Antigen Receptor T Cells）的簡(jiǎn)稱，還被某些人稱為「T細(xì)胞跑車」。

人體的T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中攻擊癌細(xì)胞的主力，T細(xì)胞要成功擊退癌細(xì)胞，其身上所帶的TCR抗原必須與癌細(xì)胞的MHC抗原配對(duì)成功，才能明確辨識(shí)癌細(xì)胞并且加以消滅。

CAR-T細(xì)胞免疫療法為何？

人體中有難以數(shù)計(jì)的T細(xì)胞，但能認(rèn)得癌細(xì)胞的卻是少之又少，且未必具有殺死癌細(xì)胞的功能，所以科學(xué)家在體改造T細(xì)胞，這個(gè)經(jīng)過(guò)改造的結(jié)構(gòu)就稱為CAR，把CAR的結(jié)接在T細(xì)胞上，就叫做CAR-T，CAR-T就像是一把鑰匙，把它插在癌細(xì)胞的鑰匙孔里，就可以成功的把門打開(kāi)，也就是殺死癌細(xì)胞。

這種認(rèn)清敵人誅殺的效果，不同于干細(xì)胞移植時(shí)敵我不分的GVHD及GVL作用，它只會(huì)攻擊帶有CD19標(biāo)志的癌細(xì)胞，不傷害皮膚細(xì)胞、腸道黏膜細(xì)胞、肝與肺臟細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞免疫療法的效果

但是CAR-T也不是認(rèn)識(shí)所有的癌細(xì)胞，醫(yī)學(xué)家找到多種癌細(xì)胞可以被辨認(rèn)的抗原，其中以在B細(xì)胞上找到的CD19抗原效果最好，在醫(yī)學(xué)報(bào)導(dǎo)中看到CAR-T19，意思就是指這個(gè)CAR-T可以辨認(rèn)的抗原是CD19，結(jié)合起來(lái)就簡(jiǎn)稱為CAR-T19。

目前全球有多家藥廠在從事CAR-T的臨床實(shí)驗(yàn)，去年美國(guó)FDA先后核準(zhǔn)了兩CAR-T細(xì)胞療法，核準(zhǔn)適用的癌癥為B細(xì)胞淋巴性相關(guān)癌癥，包括B細(xì)胞急性淋巴性白血?。˙-ALL），慢性淋巴性白血?。˙-CLL），非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL）等。這些癌癥的B細(xì)胞上都帶有CD19抗原，未來(lái)或許所有帶有CD19抗原的癌癥都有機(jī)會(huì)可能會(huì)因此而獲得治愈的機(jī)會(huì)。

美國(guó)FDA已核準(zhǔn)2種CAR-T免疫療法

而在目前獲得美國(guó)FDA核準(zhǔn)上市的兩種CAR-T免疫療法中，Tisagenlecleucel對(duì)于急性淋巴球性血癌，已確認(rèn)有8成的疾病完全緩解率；而Axicabtagene ciloleucel則對(duì)于惡性淋巴瘤有超過(guò)7成的有效反應(yīng)，包括有大約一半的病患可以達(dá)到癥狀完全緩減的狀況。

免疫學(xué)專家指出，雖然現(xiàn)在CAR-T免疫療法只能辨認(rèn)少數(shù)癌細(xì)胞抗原，但未來(lái)則是充滿潛力與展望，不管是哪種癌癥，只是癌細(xì)胞有可以辨認(rèn)的特殊標(biāo)志，就有可能被設(shè)計(jì)出特殊的CAR-T細(xì)胞來(lái)治療，其發(fā)展前景值得期待。

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