Nature：重大突破！揭示出轉(zhuǎn)移性乳腺癌神奇的耐藥性機(jī)制

Nature：重大突破！揭示出轉(zhuǎn)移性乳腺癌神奇的耐藥性機(jī)制

2016年09月08日訊 在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院癌癥中心的Daniel Haber博士和他的團(tuán)隊(duì)鑒定出轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的一種動態(tài)的基因表達(dá)，而這可能促進(jìn)很多病人經(jīng)歷的疾病發(fā)展和對治療產(chǎn)生抵抗性。在對治療作出反應(yīng)時，腫瘤能夠發(fā)生進(jìn)化而且它們可能獲得新的基因特征，而這些基因特征可能讓它們產(chǎn)生耐藥性和導(dǎo)致疾病發(fā)展。

在科學(xué)家們努力發(fā)現(xiàn)晚期乳腺癌中的基因變化時，他們以在病人血液中發(fā)現(xiàn)的罕見的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）---它們從腫瘤中遷移出來，并進(jìn)入血管中---作為研究對象。CTCs給科學(xué)家們提供大量關(guān)于病人癌癥狀態(tài)方面的信息。

Haber團(tuán)隊(duì)利用他們的設(shè)備CTC-iChip從初始確診患上原發(fā)性乳腺瘤（ER+/HER2-）的女性病人體內(nèi)收集有活性的CTCs，這意味著她們的腫瘤細(xì)胞表達(dá)雌激素受體基因（ER+），但不表達(dá)HER2基因（HER2-）。已知ER基因和HER2基因在給乳腺癌細(xì)胞提供能量和促進(jìn)乳腺瘤生長中發(fā)揮著作用。這些病人常為她們隨后患上的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌而接受多個療程的治療。

有趣的是，對這些分離出的CTCs進(jìn)行的分子分析結(jié)果揭示出它們當(dāng)中不僅存在ER+ / HER2-乳腺瘤細(xì)胞，而且也存在第二種類型的除了表達(dá)ER基因也表達(dá)HER2基因的ER+ / HER2+乳腺瘤細(xì)胞。

通過一系列巧妙的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，研究人員更加深入地描述了這些CTCs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一種獨(dú)特的動態(tài)的HER2基因表達(dá)互變現(xiàn)象：ER+ / HER2-乳腺瘤細(xì)胞能夠自發(fā)地變成ER+/HER2+乳腺瘤細(xì)胞和轉(zhuǎn)換回到ER+ / HER2-乳腺瘤細(xì)胞。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩個腫瘤細(xì)胞亞群體依賴于不同的分子信號通路進(jìn)行增殖，因而對不同的抗癌藥物產(chǎn)生敏感性。

鑒于HER2基因表達(dá)在這些腫瘤中自動地在開啟和關(guān)閉之間波動，研究人員推測這兩個不同的信號通路可能需要同時被關(guān)閉以便阻止這兩種腫瘤細(xì)胞亞群體之間的自動轉(zhuǎn)換而開啟新的異常生長。在體外的細(xì)胞培養(yǎng)物和晚期腫瘤模型中開展的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)利用化療藥物紫杉醇（paclitaxel）和抑制NOTCH1分子信號通路的靶向治療藥物能夠抑制ER+ / HER2-乳腺瘤細(xì)胞亞群體和ER+ / HER2+乳腺瘤細(xì)胞亞群體生長。

Haber說，“盡管還需開展更多的研究來揭示為何HER2具有這種動態(tài)的開啟-關(guān)閉表達(dá)的性質(zhì)，但是由我們的研究獲得的這些認(rèn)識有助開發(fā)一種新的治療方法?！?/p>

Haber也注意到如今還需開展臨床試驗(yàn)來測試來自實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瞳@得的這些認(rèn)識是否將轉(zhuǎn)化為針對晚期乳腺癌女性病人的更好的更有效的療法。

誠懇求助乳腺癌后期治療

近半世紀(jì)來乳腺癌治療發(fā)生了重大變化由外科治療主轉(zhuǎn)變綜合治療人們前對于傳統(tǒng)治療并沒有提出異議因般采用手術(shù)治療之雖控制了原發(fā)癌術(shù)至少半數(shù)患者因發(fā)生血行轉(zhuǎn)移而使得治療失敗.通過大量臨床及基礎(chǔ)研究已經(jīng)明確了:第乳腺癌好發(fā)血行轉(zhuǎn)移惡性腫瘤診斷和治療上應(yīng)按全身性待;二乳腺癌血行轉(zhuǎn)移早診時大約半數(shù)患者已經(jīng)發(fā)生只用目前診斷方法難檢出因此
原發(fā)癌雖經(jīng)徹底切除面隱匿于體內(nèi)微小轉(zhuǎn)移癌灶仍繼續(xù)生長旦發(fā)展臨床被檢出大多己臨近晚期難控制
苦于些情況治療乳腺癌必須針對原發(fā)癌(包括區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌)和血行轉(zhuǎn)移癌兩目標(biāo)亦即必須采用局部治療(外和手術(shù)或者
放射治療)和全身治療(化療內(nèi)分泌治療及基因治療)相結(jié)合治療方法方能全面控制乳腺癌擴(kuò)展而有關(guān)乳腺癌治療進(jìn)展有頗迅速同時腫瘤細(xì)胞亦對化學(xué)治療內(nèi)分泌治療及基因治療產(chǎn)生了些變異并對些治療產(chǎn)生抗性影響治療效
乳腺癌無論積銖累寸病人還術(shù)輔助化療者較大劑量化療藥物方案能產(chǎn)生較高有效率和較長生存期隨又有些回顧性研究證明實(shí)了劑量和劑量強(qiáng)度重要性因此大劑量化療加外周造血干細(xì)胞移植更當(dāng)前發(fā)展熱點(diǎn)目前內(nèi)分泌治療確切治療未完全清楚己知雌激素作用強(qiáng)乳腺細(xì)胞促分裂因子乳腺癌發(fā)生發(fā)展重要刺激因素當(dāng)前所有
激素治療都去除掏陰斷或者干擾雌激素介導(dǎo)細(xì)胞生長和分化作用從而達(dá)減少乳腺癌發(fā)生率和抑制癌細(xì)胞生長多采用抗
雌激素類藥物芳香化酶抑制劑等等進(jìn)行治療而相應(yīng)治療原理非常多
而因細(xì)胞本身具有解毒功能因此使用藥物進(jìn)行治療之機(jī)體往往會采用同機(jī)制應(yīng)對藥物物性使得藥效下降涉及多方面問題般來說多藥耐藥腫瘤化療失敗主要原因和轉(zhuǎn)移樣也影響患者預(yù)關(guān)鍵因素之而參與乳腺癌細(xì)胞耐藥性有多種機(jī)制:第藥物相關(guān)蛋白PGP高表達(dá)發(fā)揮藥物泵作用藥物泵出細(xì)胞外;第二多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP另種轉(zhuǎn)運(yùn)藥物耦聯(lián)物;第三肺癌耐藥相關(guān)蛋白LRP;第四拓?fù)洚悩?gòu)酶II活性下降;第五乳腺癌耐藥蛋白所治療乳腺癌需要多聯(lián)用藥綜合治療樣才能取得成效而更詳細(xì)資料我認(rèn)主治醫(yī)師會們作出相應(yīng)解釋同時我們也推薦進(jìn)行化療之前約請心理咨詢師介入會讓樣治療效更好多腫瘤患者本身心理狀態(tài)非常低下?lián)碛兄钟粜木骋虼俗陨砻庖吡σ矔鄳?yīng)地降低有實(shí)驗(yàn)指出:積極治療氣氛會使得患者擁有更好治療效因此來自家人支持必少而來自醫(yī)學(xué)與心理學(xué)治療也越來越引起人們重視了
惡性腫瘤長時管任其發(fā)展了期僅僅只單性腫瘤會擴(kuò)散至全身至于產(chǎn)生更嚴(yán)重病征所有病自要治有病治還能期望有好結(jié)單采用化療或者單療法對惡性腫瘤來說并沒有實(shí)際意義多惡性腫瘤當(dāng)首次采用單治療方法開始時有錯療效因腫瘤復(fù)發(fā)性非常高至于復(fù)發(fā)再采用綜合療法已經(jīng)沒有多大效了因此足量足時合理科學(xué)治療方案才真正們解決問題唯辦法
希望們要因聽別人說了些而讓自己越加擔(dān)心自己情況現(xiàn)腫瘤研究越來越精細(xì)治療方法也越來越科學(xué)效也越來越好因此沒有足夠理由擔(dān)心些過要客觀地表達(dá)樣預(yù)我說:切檢測結(jié)主導(dǎo)才能明確治療好幾率多少我并沒有看所能回答

Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer（上）

本文是一篇綜述，選自nature? review

摘要：調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡過程的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了癌癥治療的進(jìn)展。在過去的十年中，鐵死亡，一種由過度脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的鐵依賴形式的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，與各種類型腫瘤的發(fā)展和治療反應(yīng)有關(guān)。實(shí)驗(yàn)試劑(如erastin和RSL3)、批準(zhǔn)的藥物(如索拉非尼、柳氮磺胺吡啶、他汀類和青蒿素)、電離輻射和細(xì)胞因子(如IFNγ和TGFβ1)可誘導(dǎo)鐵死亡和抑制腫瘤生長。然而，鐵死亡性損傷可以在腫瘤微環(huán)境中引發(fā)炎癥相關(guān)的免疫抑制，從而促進(jìn)腫瘤生長。鐵死亡對腫瘤生物學(xué)的影響程度尚不清楚，盡管一些研究發(fā)現(xiàn)了癌癥相關(guān)基因(如RAS和TP53)突變、編碼參與應(yīng)激反應(yīng)途徑(如NFE2L2信號傳導(dǎo)、自噬和缺氧)的蛋白質(zhì)的基因突變、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與激活鐵死亡的治療反應(yīng)之間的重要相關(guān)性。在這里，我們介紹了鐵死亡的關(guān)鍵分子機(jī)制，描述了鐵死亡和腫瘤相關(guān)信號通路之間的相互作用，并討論了鐵死亡在全身治療、放射治療和免疫治療中的潛在應(yīng)用。

大多數(shù)癌癥治療策略旨在選擇性地消除癌細(xì)胞，而不傷害非惡性細(xì)胞。調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(RCD)過程的不同致死子程序不同地影響腫瘤進(jìn)展和對治療的反應(yīng)。與意外細(xì)胞死亡相比，RCD由特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制，這些途徑可以通過藥理學(xué)或遺傳干預(yù)來調(diào)節(jié)。最廣泛研究的RCD類型是細(xì)胞凋亡、焦亡、壞死和鐵死亡，每一種都有獨(dú)特的分子機(jī)制。死亡受體和線粒體途徑是凋亡激活的兩種最常見的機(jī)制，一個稱為胱天蛋白酶的細(xì)胞內(nèi)蛋白酶家族負(fù)責(zé)這些形式的RCD的效應(yīng)期。焦亡也是一個半胱天冬酶依賴的過程，其效應(yīng)期需要半胱天冬酶1或半胱天冬酶11介導(dǎo)的gasdermin D的裂解來釋放其N端結(jié)構(gòu)域，從而可以寡聚化并在質(zhì)膜中形成孔。壞死的發(fā)生沒有半胱天冬酶的激活，而是涉及其他效應(yīng)分子，如假激酶MLKL，由RIPK3介導(dǎo)的磷酸化激活。

鐵死亡這個術(shù)語是在2012年提出的，指的是一種由無限制的脂質(zhì)過氧化和隨后的質(zhì)膜破裂引起的鐵依賴性RCD。鐵死亡可通過外在或內(nèi)在途徑誘發(fā)。外源途徑是通過抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(也稱為系統(tǒng)xc)或通過激活鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白來啟動的。內(nèi)在途徑通過阻斷細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶(如谷胱甘肽過氧化物酶GPX4)而被激活。盡管這一過程不涉及胱天蛋白酶、MLKL或gasdermin D的活性， 但鐵死亡的效應(yīng)分子仍有待鑒定 。值得注意的是，氧化損傷，一種由谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞xc系統(tǒng)抑制引起的氧化損傷，其分子機(jī)制與鐵死亡相似。

細(xì)胞凋亡在過去的30年里得到了廣泛的研究；然而，腫瘤學(xué)中以凋亡調(diào)節(jié)因子(如來自半胱天冬酶或BCL-2家族的蛋白質(zhì))為靶點(diǎn)的治療藥物的臨床應(yīng)用仍然面臨挑戰(zhàn)。對凋亡的抵抗是癌癥的標(biāo)志，因此，靶向非凋亡的RCD過程可能提供抑制腫瘤生長的替代策略。三個早期臨床前觀察支持某些致癌信號和鐵死亡誘導(dǎo)之間的聯(lián)系:(1)鐵死亡激活劑erastin被鑒定，因?yàn)樗軌蜻x擇性地在含有突變型而非野生型RAS的癌細(xì)胞中觸發(fā)細(xì)胞死亡；(2)RAS-RAF-MEK-ERK通路的激活是erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所必需的和(3)鐵，已知對癌細(xì)胞增殖很重要，也是erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所必需的。隨后的研究發(fā)現(xiàn)了一種通過鐵積累、脂質(zhì)過氧化和膜損傷控制鐵死亡的復(fù)雜信號通路。

該網(wǎng)絡(luò)作為腫瘤學(xué)中潛在的新靶點(diǎn)已經(jīng)引起了極大的關(guān)注(表1)。特別是，對傳統(tǒng)療法有抵抗力或具有高轉(zhuǎn)移傾向的癌細(xì)胞可能特別容易發(fā)生鐵死亡敏感，從而開辟了靶向治療研究的新領(lǐng)域。作為對先前綜述的補(bǔ)充，我們旨在深入了解鐵死亡在腫瘤發(fā)展中的機(jī)制和功能，并將其作為潛在的治療靶點(diǎn)。我們描述了腫瘤異質(zhì)性和與鐵死亡敏感閾值相關(guān)的信號，并強(qiáng)調(diào)了臨床應(yīng)用的潛在治療藥物。

鐵積累和脂質(zhì)過氧化是鐵死亡過程中引發(fā)膜氧化損傷的兩個關(guān)鍵信號。鐵死亡的核心分子機(jī)制涉及調(diào)節(jié)氧化損傷和抗氧化防御之間的平衡。

與非惡性細(xì)胞相比，癌細(xì)胞(尤其是癌癥干細(xì)胞)的生長強(qiáng)烈依賴于微量元素鐵。流行病學(xué)證據(jù)表明，高膳食鐵攝入量增加了幾種癌癥類型的風(fēng)險(如肝細(xì)胞癌(HCC)和乳腺癌)。這些特點(diǎn)表明，鐵螯合藥物(如去鐵胺)或增加鐵介導(dǎo)毒性的藥物(如索拉非尼、柳氮磺吡啶、他汀類和青蒿素等誘導(dǎo)鐵死亡的藥物)可用于治療癌癥患者。

在動物模型中，由于多種水平的干預(yù)(如增加鐵吸收、減少鐵儲存和限制鐵流出)導(dǎo)致的鐵積累增加通過整合的信號通路促進(jìn)鐵死亡。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)或乳轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的鐵攝取通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)和/或另一種未知受體促進(jìn)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)，而SLC40A1介導(dǎo)的鐵輸出抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)。鐵蛋白(一種鐵儲存蛋白)的自噬降解通過增加細(xì)胞間鐵水平來增強(qiáng)鐵死亡，而外泌體介導(dǎo)的鐵蛋白輸出抑制鐵死亡。參與鐵硫簇生物發(fā)生鐵利用的幾種線粒體蛋白(包括NFS1、ISCU26、CISD1和CISD2)可能通過降低有效的氧化還原活性鐵含量來負(fù)調(diào)節(jié)鐵死亡。 過量的鐵通過至少兩種機(jī)制促進(jìn)隨后的脂質(zhì)過氧化:通過依賴鐵的芬頓反應(yīng)產(chǎn)生活性氧和激活含鐵的酶(例如，脂氧合酶) 。因此，鐵螯合劑和抗氧化劑可防止鐵中毒。鐵螯合劑去鐵胺聯(lián)合常規(guī)經(jīng)動脈化療栓塞的安全性和有效性目前正在不能切除的HCC患者中進(jìn)行研究(NCT03652467)。

在鐵死亡過程中，多不飽和脂肪酸(PUFAs)，特別是花生四烯酸和腎上腺素酸，最容易發(fā)生過氧化反應(yīng)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)雙層的破壞，影響膜功能。細(xì)胞膜中多不飽和脂肪酸的生物合成和重塑需要酶ACSL4和LPCAT3。ACSL4催化游離花生四烯酸或腎上腺素酸和輔酶a的結(jié)合，分別形成衍生物AA–CoA或AdA–CoA，然后LPCAT3促進(jìn)它們酯化成膜磷脂酰乙醇胺，形成AA–PE或AdA–PE。ACSL3將單不飽和脂肪酸(MUFAs)轉(zhuǎn)化為它們的酰基輔酶a酯，以結(jié)合到膜磷脂中，從而保護(hù)癌細(xì)胞免受鐵敏感性。AMPK介導(dǎo)的beclin1磷酸化通過抑制還原型谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生而促進(jìn)鐵死亡，而AMPK介導(dǎo)的ACAC磷酸化被認(rèn)為通過限制PUFA的產(chǎn)生而抑制鐵死亡。這些研究擴(kuò)展了AMPK的已知功能，揭示了這種激酶作為能量傳感器的作用，通過不同下游底物的磷酸化決定細(xì)胞命運(yùn)。過氧化物酶體介導(dǎo)的縮醛磷脂生物合成為鐵缺乏癥期間的脂質(zhì)過氧化提供了另一種PUFA來源。最后，不同的脂氧合酶在介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化以產(chǎn)生氫過氧化物AA-PE-OOH或AdA-PE-OOH方面具有環(huán)境依賴性作用，這些氫過氧化物促進(jìn)鐵死亡。例如，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B負(fù)責(zé)來源于各種腫瘤類型(BJeLR、HT-1080或PANC1細(xì)胞)的人細(xì)胞系中的鐵死亡，而ALOX15和ALOX12在來源于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的H1299細(xì)胞中介導(dǎo)p53誘導(dǎo)的鐵死亡。

幾種膜電子轉(zhuǎn)移蛋白，特別是POR和NADPH氧化酶(NOXs)有助于鐵死亡脂質(zhì)過氧化的活性氧產(chǎn)生。在其他情況下，哺乳動物線粒體電子傳遞鏈和三羧酸循環(huán)，再加上谷氨酰胺分解和脂質(zhì)合成信號，參與了鐵死亡的誘導(dǎo)，盡管線粒體在鐵死亡中的作用目前仍有爭議。當(dāng)新的治療方法可用時，進(jìn)一步評估不同類型腫瘤中脂質(zhì)過氧化調(diào)節(jié)因子的表達(dá)譜對指導(dǎo)患者選擇是至關(guān)重要的

抗氧化酶GPX4可以直接將磷脂氫過氧化物還原為羥基磷脂，從而作為癌細(xì)胞中鐵死亡的中心阻遏物。GPX4表達(dá)和生存結(jié)果之間的關(guān)系是腫瘤類型依賴性的。例如，GPX4的高表達(dá)水平與乳腺癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，但與胰腺癌患者的良好生存結(jié)果呈正相關(guān)。GPX4在鐵死亡中的表達(dá)和活性依賴于谷胱甘肽和硒的存在。 谷胱甘肽是由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸三種氨基酸合成的；半胱氨酸的可用性是這一過程的主要限制因素。 在哺乳動物細(xì)胞中，xc系統(tǒng)在將胱氨酸(半胱氨酸的氧化形式)導(dǎo)入細(xì)胞用于隨后的GCL介導(dǎo)的谷胱甘肽生產(chǎn)中起主要作用。系統(tǒng)xc由兩個子單元組成，SLC7A11和SLC3A2。 SLC7A11的表達(dá)和活性進(jìn)一步被NFE2L2正向調(diào)節(jié)，并被腫瘤抑制基因負(fù)向調(diào)節(jié)，如TP53、BAP1和BECN1 。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機(jī)制來控制鐵死亡中的谷胱甘肽水平。谷胱甘肽的其他來源可能包括反式硫化途徑，該途徑由氨?；?tRNA合成酶家族負(fù)調(diào)節(jié)，如CARS1，CARS1中的一些多態(tài)性與胃癌風(fēng)險增加相關(guān)。 GPX4以谷胱甘肽為底物，將膜脂氫過氧化物還原為無毒的脂醇 。在GPX4中用半胱氨酸殘基取代硒代半胱氨酸(U46C)增加了它的鐵死亡抗性。對系統(tǒng)xc(用伊拉斯汀、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼)或GPX4(用RSL3、ML162、ML210、FIN56或FINO2)的藥理學(xué)抑制誘導(dǎo)鐵死亡。同樣，SLC7A11或GPX4的基因缺失會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，并導(dǎo)致某些細(xì)胞或組織的鐵死亡。 GPX4缺失還介導(dǎo)小鼠中的其他RCD過程(如凋亡、壞死和焦亡)，表明脂質(zhì)過氧化位于這些途徑的十字路口，盡管下游效應(yīng)物可能有所不同 。

幾個非GPX4途徑，包括AIFM2–CoQ10、GCh1–BH4和ESCRT- III膜修復(fù)系統(tǒng)，在防止鐵死亡期間的氧化損傷方面也具有作用。這些修復(fù)途徑之間可能存在協(xié)同或互補(bǔ)效應(yīng)。事實(shí)上，AIFM2調(diào)節(jié)還原性CoQ10產(chǎn)生，但也可以通過激活ESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)來防止癌細(xì)胞的鐵死亡。

RAS家族(HRAS、NRAS和KRAS)的癌基因是所有人類癌癥中最常見的突變。在發(fā)現(xiàn)索托菲尼之前，這些蛋白質(zhì)被認(rèn)為是“undruggable”，索托菲尼是KRAS-G12C突變蛋白質(zhì)的直接抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌患者中具有很好的活性，盡管對這種化合物的獲得性抗性是常見的。KRAS-G12C的另一種選擇性抑制劑阿達(dá)格列西布也顯示出對KRAS-G12C陽性非小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體腫瘤患者的令人鼓舞的臨床活性。其他針對RAS信號傳導(dǎo)的間接策略依賴于篩選RAS依賴性生長抑制劑或特定細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑時識別的小分子。 鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3對工程化RAS突變腫瘤細(xì)胞顯示出選擇性致死作用 。 RAS或其下游信號分子(BRAF、MEK和ERK)的遺傳或藥理學(xué)抑制逆轉(zhuǎn)了erastin和RSL3的抗癌活性 ，可能是因?yàn)橥蛔兊腞AS信號通過調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因(如TFRC、FTH1和FTL19)的表達(dá)豐富了細(xì)胞鐵庫。KRAS突變型肺腺癌細(xì)胞對SLC7A11抑制劑誘導(dǎo)的鐵敏感；此外，在EGFR具有上游突變的非小細(xì)胞肺癌衍生細(xì)胞對鐵死亡敏感。 這些臨床前的發(fā)現(xiàn)支持了鐵死亡的誘導(dǎo)可能是對抗致癌性RAS攜帶腫瘤的合適策略的觀點(diǎn) 。

在臨床前研究中，致癌RAS突變體(NRASV12、KRASV12和HRASV12)的異位表達(dá)降低了RMS13橫紋肌肉瘤衍生細(xì)胞的鐵死亡易感性，表明這些突變可能在特定情況下抑制鐵死亡。此外，對117種癌細(xì)胞系對erastin的反應(yīng)的分析揭示了RAS依賴和RAS非依賴鐵死亡機(jī)制，這些試圖破譯使某些癌癥易受鐵死亡誘導(dǎo)的特定遺傳特征的努力正在進(jìn)行中。

在大約50%的人類癌癥中，TP53是雙等位基因突變或缺失的，導(dǎo)致野生型P53活性的喪失和腫瘤進(jìn)展。所有人類癌癥中最常見的六種TP53突變包括R175H(5.6%)、R248Q (4.37%)、R273H (3.95%)、R248W (3.53%)、R273C (3.31%)和R282W(2.83%)。眾所周知， p53是一種轉(zhuǎn)錄因子，它與靶基因的啟動子結(jié)合，然后激活或抑制基因合成 。例如，p53主動調(diào)節(jié)BBC3(也稱為PUMA)和BAX的表達(dá)，以誘導(dǎo)凋亡。相比之下， p53介導(dǎo)的SLC7A11轉(zhuǎn)錄抑制促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡 。TP53改變(突變或多態(tài)性)改變了P53促進(jìn)細(xì)胞凋亡和鐵死亡的能力。p53 3KR (K117R，K161R，K162R)乙?；毕萃蛔冎瓴荒苷T導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但完全保留了誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞系鐵死亡的能力。另一個乙?；毕萃蛔凅wp53 4KR(K98R和3KR)和p53 P47S(一種位于p53 N端反式激活結(jié)構(gòu)域的多態(tài)性)也不能誘導(dǎo)鐵死亡。有趣的是，p53 R273H和R175H不能結(jié)合DNA，但仍然可以通過抑制其他轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制SLC7A11的表達(dá)，從而表明整合的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)控制了鐵死亡主要調(diào)控因素的表達(dá)。

一些代謝相關(guān)基因，如SAT1、FDXR和GLS2，已被報(bào)道為在各種條件下負(fù)責(zé)p53介導(dǎo)的鐵死亡的直接靶標(biāo)，從而強(qiáng)調(diào)了p53在鐵死亡中作為參與代謝的基因的調(diào)節(jié)劑的重要性。p53還具有通過直接結(jié)合二肽基肽酶DPP4來抑制人結(jié)直腸癌細(xì)胞中氮氧化物介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化或通過誘導(dǎo)纖維肉瘤細(xì)胞中CDKN1A的表達(dá)來限制鐵死亡的能力。DPP4抑制劑(如vildagliptin、alogliptin和linagliptin)用于降低2型糖尿病患者的血糖水平，并可能限制鐵死亡激活劑的抗癌活性。 迄今發(fā)表的數(shù)據(jù)不僅暗示脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的關(guān)鍵因素，而且單一p53靶基因或結(jié)合蛋白在鐵死亡中的總體重要性可能是細(xì)胞類型特異性的 。此外，MDM2和MDMX這兩種結(jié)合p53并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)以與p53無關(guān)的方式促進(jìn)癌細(xì)胞中的鐵死亡，從而強(qiáng)調(diào)了鐵死亡中p53的穩(wěn)定性可能不依賴于來自MDM家族的蛋白質(zhì)。Eprenetapopt和COTI-2都旨在重新激活突變型p53，目前正在應(yīng)用于急性髓系白血病(AMLNCT03931291)和各種實(shí)體惡性腫瘤(NCT04383938和NCT02433626)；這些藥物的臨床活性可能與鐵死亡有關(guān)。

NFE2L2是氧化應(yīng)激信號的主要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤進(jìn)展中具有雙重作用:NFE2L2活性不足可導(dǎo)致早期腫瘤發(fā)生，而NFE2L2高組成性活性可觸發(fā)腫瘤進(jìn)展和對治療的抵抗。NFE2L2在癌細(xì)胞中的表達(dá)不僅受KEAP1介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)，還受致癌信號通路(如KRAS-BRAF-MYC)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。臨床前研究表明NFE2L2信號是抵抗鐵死亡的重要防御機(jī)制，并與HCC細(xì)胞對索拉非尼的抗性有關(guān)。Sequestosome 1是一種多功能支架蛋白，可結(jié)合KEAP1，并防止其在癌細(xì)胞的鐵死亡過程中結(jié)合新合成的NFE2L2。

NFE2L2通過反式激活鐵代謝 (包括SLC40A1、MT1G、HMOX1和FTH1)、 谷胱甘肽代謝 (包括SLC7A11、GCLM和CHAC1) 和ROS解毒酶 (包括TXNRD1、AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3、SESN2、GSTP1和NQO1)中涉及的幾種細(xì)胞保護(hù)基因來 抑制鐵死亡中的氧化損傷 。NFE2L2中的功能獲得突變或KEAP1中的功能喪失突變進(jìn)一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性，這反過來可能影響對鐵死亡的抗性。NFE2L2對鐵死亡抗性的貢獻(xiàn)和NFE2L2抑制劑(如布魯塞爾醇和葫蘆巴堿)增強(qiáng)鐵死亡的治療潛力需要在臨床前和臨床研究中進(jìn)一步探討。

缺氧促進(jìn)腫瘤形成和治療抵抗。缺氧的主要調(diào)節(jié)因子——缺氧誘導(dǎo)因子包括一個氧不穩(wěn)定的α亞單位(包括缺氧誘導(dǎo)因子1α、EPAS1(也稱為缺氧誘導(dǎo)因子2α)和缺氧誘導(dǎo)因子3α)和一個組成型表達(dá)的β亞單位(ARNT)。在常氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子EGLN家族的成員將缺氧誘導(dǎo)因子1α和EPAS1羥基化，然后被E3泛素連接酶VHL識別用于蛋白酶體降解。在低氧條件下，羥化酶失活導(dǎo)致HIF1α和EPAS1積累并與ARNT形成異二聚體，從而誘導(dǎo)參與低氧適應(yīng)和存活的基因轉(zhuǎn)錄。HIF1α和EPAS1表達(dá)在多種癌癥類型中都升高，通常與患者預(yù)后不良有關(guān).

在臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)探索了使用小分子，如2-甲氧基雌二醇(NCT00030095)、BAY 87-2243 (NCT01297530)、PX-478 (NCT00522652)和PT2385抑制缺氧誘導(dǎo)因子信號的策略。在這些藥物中，PT2385可以稍微提高轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(RCC)患者的生存率，而長期使用PT2385會導(dǎo)致獲得耐藥性。在臨床前研究中， 缺氧誘導(dǎo)因子似乎在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞鐵死亡中具有雙重作用 。EGLN用于催化缺氧誘導(dǎo)因子羥基化，不僅是氧的鐵依賴性傳感器，也是半胱氨酸的鐵依賴性傳感器。鐵螯合劑可能通過抑制EGLN的活性來提高缺氧誘導(dǎo)因子的穩(wěn)定性。在HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)的HIF1α表達(dá)通過增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達(dá)來抑制鐵死亡，從而促進(jìn)脂肪酸攝取并增加脂質(zhì)儲存能力以避免隨后的脂質(zhì)過氧化。相反，在腎細(xì)胞癌衍生的細(xì)胞中，EPAS1的激活通過上調(diào)HILPDA的表達(dá)而促進(jìn)鐵死亡，從而增加PUFA的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。相比之下，在腎細(xì)胞癌衍生的細(xì)胞中，活化的EPAS1通過上調(diào)HILPDA的表達(dá)促進(jìn)鐵死亡，從而增加PUFA產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。因此，有效控制缺氧誘導(dǎo)因子介導(dǎo)的信號是維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以調(diào)控鐵死亡反應(yīng)所必需的。如果將腫瘤細(xì)胞中鐵死亡調(diào)控蛋白基因的表達(dá)作為納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)中缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑的使用可能會得到改善。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是上皮細(xì)胞失去與上皮表型相關(guān)的極性和細(xì)胞間粘附特性，并逐漸獲得與間充質(zhì)表型相關(guān)的遷移和侵襲能力的過程。在臨床實(shí)踐中，EMT被認(rèn)為會產(chǎn)生癌癥干細(xì)胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散并導(dǎo)致治療耐藥性。EMT介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥性是由轉(zhuǎn)錄因子刺激的，如SNAI1、TWIST1和ZB1，它們都是腫瘤學(xué)中潛在的治療靶點(diǎn)。除了限制大多數(shù)抗癌治療的效果，EMT信號還可以促進(jìn)鐵死亡(圖3)。人類癌細(xì)胞系和器官樣細(xì)胞中的高度間充質(zhì)樣細(xì)胞狀態(tài)與對鐵死亡易感性相關(guān)。ZB1的高基線轉(zhuǎn)錄水平與細(xì)胞對鐵死亡敏感性相關(guān)，部分歸因于ZB1誘導(dǎo)的PPARγ的上調(diào)，PPARγ是肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子。EMT的積極調(diào)節(jié)因子蛋白LYRIC(也稱為間粘附素)通過抑制GPX4和SLC3A2的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡。CD44依賴性鐵內(nèi)吞作用的增加促進(jìn)了鐵依賴性去甲基化酶的活性，從而促進(jìn)了與EMT信號傳導(dǎo)相關(guān)的基因的表達(dá)，從而使乳腺癌細(xì)胞對鐵死亡敏感。來自這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明， EMT可能賦予鐵死亡治療的敏感性 。

EMT的第一步涉及上皮細(xì)胞之間接觸的中斷。鈣粘蛋白1介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞接觸據(jù)報(bào)道可防止鐵死亡。相反，SNAI1、TWIST1或ZB1表達(dá)增加可恢復(fù)鐵死亡敏感性。其他細(xì)胞粘附促進(jìn)劑，如整合素亞單位α6和β4，也能保護(hù)體外乳腺癌衍生細(xì)胞不發(fā)生鐵死亡。相比之下，參與HIPPO途徑的轉(zhuǎn)錄因子(如YAP1和WWTR1(也稱為TAZ，通常在發(fā)育過程中控制細(xì)胞數(shù)量和器官大小)的激活通過調(diào)節(jié)鐵死亡調(diào)節(jié)劑(如ACSL4、TFRC、EMP1和ANGGPTL4)的表達(dá)促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了理論上的使用鐵死亡誘導(dǎo)藥物特異性消除具有間充質(zhì)樣表型的癌細(xì)胞的可能性。

未完待續(xù)………………

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