Nature：發(fā)現延胡索酸積累與腎癌生長相關聯

Nature：發(fā)現延胡索酸積累與腎癌生長相關聯

2016年09月08日訊 在一項新的研究中，來自英國劍橋大學醫(yī)學研究委員會（MRC）等機構的研究人員證實當代謝物延胡索酸在一種遺傳性腎癌中積累時，它導致一種促進癌癥生長的表觀遺傳重編程。

他們觀察到的這種腫瘤生長機制與肺癌和腸道等其他癌癥---在這些癌癥中，降解延胡索酸的酶不存在或者相功能不齊全---中的相類似。相關研究結果在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Fumarate is an epigenetic modifier that elicits epithelial-to-mesenchymal transition”。

延胡索酸是天然地在水果和蔬菜中發(fā)現的。它也被人工地制造出來用作一種食品添加劑，起著一種酸度調節(jié)劑和調味劑的作用。在三羧酸循環(huán)期間，它通常作為一種中間產物，被細胞用來產生能量。

遺傳性平滑肌瘤病腎細胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer, HLRC）是一種罕見的癌癥，導致皮膚瘤，并且能夠導致腎癌。已知這種疾病與編碼延胡索酸水合酶（fumarate hydratase, FH）的基因發(fā)生的一種突變相關聯，但是在此之前，人們仍不清楚這如何導致腫瘤生長。FH是在線粒體中發(fā)現的。

在這項新的研究中，研究人員將RNA測序與代謝組學---研究代謝時產生的小分子---結合在一起，發(fā)現是什么導致腫瘤生長。

研究人員發(fā)現由于FH缺失所產生的過量的延胡索酸導致一種被稱作miR-200的微RNA（microRNA）發(fā)生表觀遺傳變化。這導致miR-200受到抑制，其中miR-200發(fā)揮著阻止癌細胞轉移的功能。

這些表觀遺傳變化導致啟動上皮-間質轉化（Epithelial to mesenchymal transition, EMT）的基因表達。這是正常的細胞發(fā)生癌變和轉移而在全身擴散的過程。

如今鑒于與FH缺失相關的腫瘤生長機制是已知的，未來的研究將著重關注延胡索酸如何參與其他癌癥。比如，已知FH在其他類型的癌癥---包括非遺傳性腎癌、神經母細胞瘤和腎上腺瘤---中是缺失的。鑒于癌細胞轉移是癌癥病人死亡的主要病因，理解如何阻斷延胡索酸導致的癌細胞轉移可能是開發(fā)癌癥療法的一種關鍵策略。未來也需要開展的研究是進一步理解延胡索酸在正常條件下的作用。

論文通信作者Christian Frezza博士說，“我們的研究發(fā)現提示著破壞FH和由此導致的延胡索酸積累在這種類型的腎癌中發(fā)揮著作用。這可能也是其他腫瘤類型---已報道也發(fā)生FH缺失，包括神經母細胞瘤、結直腸癌和肺癌---的一個特征?！?/p>

MRC分子與細胞醫(yī)學主任Nathan Richardson博士（未參與這項研究）說，“這項研究的結果讓我們更加清楚地認識延胡索酸如何參與這種類型的腎癌。它如今讓我們有機會觀察這是否也適用于其他常見的癌癥類型，以及代謝如何與這種疾病的發(fā)展相關聯?！?/p>

延胡索酸泰妙菌素和延胡索酸預混劑有什么區(qū)別

本品為泰妙菌素的延胡索酸鹽。按無水物計算，含泰妙菌素（C28H47NO4S）應不得少于98.0%。
　　[性狀] 本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，無味。 本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中溶解，在丙酮中略溶，在已烷中幾乎不溶。熔點 本品的熔點（附錄11頁）為143～149℃。 比旋度 取本品，精密稱定，加二氧六環(huán)溶解并定量稀釋制成每1ml中含2mg的溶液，依法測定（附錄13頁），比旋度為＋24°至＋27°。
　　[鑒別]
　　[檢查] 酸度ㄤ取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，依法測定（附錄29頁），pH值應為3.1～4.1。
　　有關物質ェ取本品，加乙醇制成每1ml中含3mg的溶液，作為供試品溶液。另精密量取適量，加乙醇稀釋成每1ml中含0.3mg的溶液作為對照溶液。照薄層色譜法（附錄20頁）試驗，吸取上述兩種溶液各10?l，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以醋酸丁酯-甲醇-氫氧化銨（20:2:0.4）為展開劑，展開后，晾干，置紫外光燈（254nm）下檢視，供試品溶液如顯雜質斑點，其顏色與對照溶液所顯斑點比較，不得更深。
　　吸收度┢取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成每1ml中含50mg的溶液，照分光光度法（附錄16頁）測定，在650nm的波長處測定吸收度應不得過0.03，在400nm的波長處測定，吸收度應不得過0.15。
　　水分ザ取本品，照水分測定法（附錄36頁第一法）測定，含水分不得過1.0%。
　　熾灼殘渣┑取本品1.0g，依法檢查（附錄37頁），遺留殘渣不得過0.2%。
　　重金屬フ取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄34頁第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
　　[含量測定] 取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸20ml溶解后，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液呈蘭色，并將滴定結果用空白試驗校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當于60.98mg的C32H51NO8S。
　　[功能與主治]/[作用與用途] 抗生素類藥。用于雞慢性呼吸道病，豬支原體肺炎和嗜血桿菌胸膜性肺炎，也可用于豬密螺旋體引起的痢疾。
　　[用法與用量]/[用法與判定]
　　[注意事項] （1）避免接觸眼及皮膚。（2）禁止與莫能菌素、鹽霉素等聚醚類的抗生素混合使用。
　　[規(guī)格]
　　[貯藏] 密閉，在干燥處保存。
　　[制劑] （1）延胡索酸泰妙菌素可溶性粉（2）延胡索酸泰妙菌素預混劑
　　《進口獸藥質量標準》1999年版
　　類別:抗微生物藥·其他抗生素
　　ㄌ＋本品是由傘菌科北鳳菌(Pleurotus mutilis)的培養(yǎng)液中提取的伯魯羅母林(pleuromulin)的氫化延胡索鹽。為雙萜類半合成抗生素。按無水物計算，含泰妙菌素不得少于98％。
　　ヶ≮【性狀】白色或淡黃色結晶粉；具輕微的特征性臭味?？扇苡谒?6％)干燥品穩(wěn)定，密封可保存5年。臨床用溶液應當天配制。
　?、邾！舅幚怼繛橐志钥股兀芨邼舛葘γ舾芯灿袣⒕饔??？咕饔脵C理系與細菌核糖體50s亞基結合而抑制細菌蛋白質合成。
　　┃ち本品對多種革蘭氏陽性球菌包括大多數葡萄球菌和鏈球菌(D組鏈球菌除外)及多種支原體和某些螺旋體有良好抗菌活性。但對某些陰性菌的抗菌活性很弱，而嗜血桿菌屬及某些大腸桿菌和克雷伯氏菌菌株卻除外。
　　べ┶豬內服本品易于吸收。投服單劑量約可吸收85％，2～4h出現血藥峰濃度。體內分布廣泛，肺中濃度最高。泰妙菌素在體內被代謝成20種代謝物，有的具抗菌恬性。約有30％的代謝物在尿中排出，其余從糞排泄。
　　ノポ【用途】用于治療胸膜肺炎放線桿菌引起的豬肺炎及豬痢疾密螺旋體引起的豬血痢。作為豬的飼料藥物添加劑可促進增重。對雞慢性呼吸道病、豬支原體肺炎、雞葡萄球菌滑膜炎也有效。
　　ニㄌ【藥物相互作用】
　　┄キ(1)與聚醚類抗生素如莫能菌素、鹽霉素等聯用可出現不良反應。
　　┧は(2)與能結合細菌核糖體50s亞基的抗生素(如克林霉素、林可霉素、紅霉素、泰樂菌素等)同用，由于競爭作用部位而導致減效。
　　┥ヰ【注意】
　　ㄓˊ(1)本品禁止與聚醚類抗生素伍用，因能引起藥物中毒，使雞生長遲緩，運動失調、麻痹癱瘓，直至死亡。豬雖反應較輕,亦不宜并用。
　　ぉト (2)本品給雞、豬內服較安全?？赡褪?～5倍的內服量。但常量偶可出現皮膚發(fā)紅等反應。過量對豬能引起短暫流涎、嘔吐和中樞神經系統(tǒng)抑制，應停藥并對癥治療。
　　╂˙ (3)休藥期，內服ヅ豬5日。
　　ぬ⒃(4)本品有刺激性，避免與皮膚或粘膜接觸。
　　んべ【用法與用量】混飲┉每1L水⑤豬45～60mgこ連用5日┡雞125～250mgヒ連用3日（以泰妙菌素計）
　　ポ╀混飼り每1000kg飼料だ豬40～100g⑧連用5～10日(以泰妙菌素計)
　　のㄓ【制劑與規(guī)格】延胡索酸泰妙菌素可溶件粉100g：45g(4 500萬單位)
　　ドㄒ延胡索酸泰妙菌素預混劑(1)100g：10g(1000萬單位)∩(2)100g

影響食用菌生長發(fā)育的因素有哪些

1、溫度
溫度是影響食用菌生長發(fā)育的重要因素。在一定溫度范圍內，食用菌的代謝活動和生長繁殖隨著溫度的上升而加快。當溫度升高到一定限度，開始產生不良影響時，如果溫度繼續(xù)升高，食用菌的細胞功能就會受到破壞，以致造成死亡。
各種食用菌生長所需的溫度范圍不同，每一種食用菌只能在一定的溫度范圍內生長。各種食用菌按其生長速度可分為三個溫度界限，即最低生長溫度、最適生長溫度和最高生長溫度。超過最低和最高生長溫度的范圍，食用菌的生命活動就會受到抑制，甚至死亡。因此，在食用菌的生產過程中，可以通過對溫度的調節(jié)，來促進食用菌的生長，抑制或殺死有害雜菌，保證食用菌的穩(wěn)產高產。
食用菌的菌絲較耐低溫，一般在0℃左右只是停止生長，并不死亡。菇木中的香菇菌絲體即使在-20℃低溫下也不會死亡；但草菇的菌絲體在5℃時就會逐漸死亡。
2、水分和空氣相對濕度
水分是食用菌細胞的重要組成成分，菌絲體和新鮮菇體中約有90%的水分。食用菌機體對營養(yǎng)物質的吸收與代謝產物的分泌都是通過水來完成的，機體內的一系列生理生化反應都是在水中進行的。
食用菌生長發(fā)育所需要的水分絕大部分來自培養(yǎng)料。培養(yǎng)料的含水量是影響菌絲生長和出菇的重要因素，只有含水量適當時才能形成子實體。培養(yǎng)料含水量可用水分在濕料中的百分含量表示。一般適合食用菌菌絲生長的培養(yǎng)料含水量在60％左右。
培養(yǎng)料中的水分常因蒸發(fā)或出菇而逐漸減少。因此，栽培期間必須補足食用菌生長所需的水分。此外，菇場或菇房中經常保持一定的空氣相對濕度，可以防止培養(yǎng)料或子實體水分的過度蒸發(fā)。
食用菌的菌絲體生長和子實體發(fā)育階段所要求的空氣相對濕度不同，大多數食用菌的菌絲體生長要求的空氣相對濕度為65%~75%；子實體發(fā)育階段要求的相對濕度為80％~95％。如果菇房的相對濕度低于60％，側耳等子實體的生長就會停止；當相對濕度降至40％~45％時，子實體不再分化，已分化的幼菇也會干枯死亡。但菇房的相對濕度也不宜超過96％，菇房過于潮濕，易招致病菌滋生，也有礙子實體的正常蒸騰作用。因此，菇房過濕，子實體發(fā)育也就不良，常表現為只長菌柄，不長菌蓋，或者蓋小肉薄。
3、空氣
食用菌是好氣性菌類，氧與二氧化碳的濃度也是影響食用菌生長發(fā)育的重要環(huán)境因子。食用菌通過呼吸作用吸收氧氣并排出二氧化碳。因此在食用菌生長過程中經常通風換氣是一項重要的栽培措施。
大氣中氧的含量約為21％，二氧化碳的含量是0.03％(300ppm)。過高的CO2濃度會影響食用菌的呼吸活動，高濃度的CO2抑制菌絲體的生長。如雙孢蘑菇的菌絲體在10%的CO2濃度下，其生長量只有在正?？諝庵械?0％，CO2濃度越高，其生長速度越低。當然，不同種類食用菌對氧的需求量是有差異的。有些食用菌能耐較低的氧分壓。如糙皮側耳等3種側耳的菌絲體，在CO2濃度為20%~30％ (體積比)時的生長量，甚至比在正?？諝鈼l件下培養(yǎng)的還增加30%~40％，只有當CO2濃度積累到大于30％時，菌絲的生長量才驟然下降。
在食用菌的子實體分化階段，即從菌絲體生長轉到出菇階段時，微量的CO2濃度(0.034％~0.1％)對雙孢蘑菇和草菇子實體的分化是必要的。子實體形成后，子實體的旺盛呼吸對氧氣的要求也急劇增加，這時0.1％以上的CO2濃度對子實體就有毒害作用。如雙孢蘑菇，當菇房中的CO2濃度大于1％時，往往出現菌柄長，開傘早等品質下降現象；CO2濃度超過6％時，菌蓋發(fā)育受阻，菇體畸形，商品價值大損。靈芝的幼小子實體在CO2濃度為0.1％的環(huán)境中發(fā)育時，一般不形成菌蓋，菌柄分枝呈鹿角狀。鹿角狀的觀賞靈芝即是在此條件下栽培形成的。
為了防止環(huán)境中CO2積貯過多，在食用菌栽培過程中，適時適量的通風換氣，是確保子實體正常發(fā)育的一項關鍵措施。在進行林地栽培時，應選擇較開闊的場地作菇(耳)場，并砍除場內的雜草及低矮灌木，以利于場地通風。在進行室內栽培時，栽培室(房)應設置足夠的換氣窗。適當通風還能調節(jié)空氣的相對濕度，減少害蟲、雜菌的發(fā)生，確保食用菌的高產和穩(wěn)產。
4、光照
食用菌不需要直射光。在直射光下培養(yǎng)，不利于食用菌生長。食用菌的菌絲生長階段不需要光線，但是大部分食用菌在子實體分化和發(fā)育階段都需要一定的散射光。
根據子實體形成時期對光線的要求，一般可以將食用菌分為喜光型、厭光型和中間型三種類型。如香菇、草菇、滑菇等食用菌，在完全黑暗條件下不形成子實體，金針菇、側耳、靈芝等食用菌在無光環(huán)境中雖能形成子實體，但菇體畸形，常只長菌柄，不長菌蓋，不產生孢子，這類食用菌屬于喜光型，其子實體只有在散射光的刺激下，才能較好地生長發(fā)育。厭光型食用菌在整個生活周期中都不需要光的刺激，有了光線，子實體不能形成或發(fā)育不良，如雙孢蘑菇、茯苓等，這類食用菌可以在完全黑暗的條件下完成生活史。中間型食用菌對光線反應不敏感，不論有無散射光，其子實體都能夠正常生長發(fā)育，如黃傘等。
光線對子實體的色澤也有很大的影響。光照不足時，草菇呈灰白色，木耳為淺褐色。只有在光照強度為250~1000 Lux的條件下，木耳才呈正常的黑褐色。
5、 酸堿度(pH值)
酸堿度(pH值)會影響細胞內酶的活性及酶促反應的速度，是影響食用菌生長的因素之一。不同種類的食用菌菌絲體生長所需要的基質酸堿度不同，大多數食用菌喜偏酸性環(huán)境，菌絲生長的pH值在3~6.5之間，最適pH值為5.0~5.5。大部分食用菌在pH值大于7.0時生長受阻，大于8.0時生長停止。但也有例外，如草菇喜中性偏堿的環(huán)境。
栽培食用菌時必須使其在適當的酸堿環(huán)境條件下才能正常地生長發(fā)育。被食用菌利用的大多數有機物在分解時，常產生一些有機酸。如糖類分解后常產生檸檬酸、延胡索酸、琥珀酸、醋酸、草酸等。這些有機酸的產生與積累可使基質pH值降低。同時，培養(yǎng)基滅菌后的pH值也略有降低。因此在配制培養(yǎng)基時應將pH值適當調高，或者在配制培養(yǎng)基時添加0.2％磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀作為緩沖劑；如果所培養(yǎng)的食用菌產酸過多，可添加少許碳酸鈣作為中和劑，從而使菌絲生長在pH值較穩(wěn)定的培養(yǎng)基內。
6、食用菌與其他生物之間的關系
食用菌在自然界中常與其他的生物特別是微生物共處同一環(huán)境中，彼此間發(fā)生著復雜的關系。主要表現有以下幾種。
伴生：伴生關系是微生物間的一種松散聯合，在聯合中可以是一方得利，也可雙方互利。銀耳與香灰菌就是一種典型的伴生關系。銀耳分解纖維素和半纖維素的能力弱，也不能很好地利用淀粉。因此，銀耳不能很好地單獨在木屑培養(yǎng)基上生長。只有當銀耳菌絲與香灰菌絲混合接種在一起時，銀耳利用香灰菌絲分解木屑的產物而繁殖結耳。栽培銀耳時，常將銀耳菌和香灰菌絲混合后播種。
共生：有些食用菌能與植物共生，形成菌根，彼此受益。能與植物形成菌根的真菌稱為菌根真菌。菌根真菌吸收土壤中的水分和無機養(yǎng)料提供給植物，并分泌吲哚乙酸等物質，刺激植物根系生長，而植物則把光合作用合成的碳水化合物提供給真菌。

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