中科院專家研發(fā)出新型B細(xì)胞腫瘤抑制劑(普通外科學(xué)的免疫抑制劑)

中科院專家研發(fā)出新型B細(xì)胞腫瘤抑制劑

2016年09月05日訊 記者從中科院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院了解到，該院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心專家研發(fā)出一種針對(duì)Ｂ細(xì)胞腫瘤的新型抑制劑pi3kδ-in-01。它是針對(duì)激酶pi3kδ和vps34的雙重抑制劑，能夠更強(qiáng)烈抑制腫瘤細(xì)胞增殖。該研究成果近期在線發(fā)表于國際醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊《癌癥靶點(diǎn)》上。

這項(xiàng)科研成果是由中科院強(qiáng)磁場(chǎng)中心劉青松研究員課題組、劉靜研究員課題組合作完成的。

劉青松研究員介紹，2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，95%以上的慢性淋巴細(xì)胞白血病為Ｂ細(xì)胞的克隆性增殖。pi3kδ的過量表達(dá)與b細(xì)胞惡性腫瘤有密切聯(lián)系，pi3kδ參與調(diào)節(jié)Ｂ淋巴細(xì)胞的免疫微環(huán)境，對(duì)這類腫瘤細(xì)胞的活化、增殖、生存和遷移起著關(guān)鍵作用。

2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了pi3kδ抑制劑cal--101用于聯(lián)合治療復(fù)發(fā)的慢性淋巴細(xì)胞白血病，作為單藥治療復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。但結(jié)果表明單獨(dú)抑制pi3kδ僅表現(xiàn)出有限的抑制癌癥細(xì)胞增殖活性。

強(qiáng)磁場(chǎng)中心研究團(tuán)隊(duì)利用高通量篩選的方法，發(fā)現(xiàn)了同時(shí)靶向激酶pi3kδ和vps34的雙重抑制劑pi3kδ／v

-in--01，它能夠更強(qiáng)烈抑制腫瘤細(xì)胞增殖，尤其是對(duì)FLT3--ITD陽性的急性髓細(xì)胞性白血病抑制效果明顯。在小鼠模型中，這種抑制劑50mg／kg／ｄ的劑量即表現(xiàn)出明顯的抑制活性。

據(jù)了解，該項(xiàng)研究獲得了中組部青年千人計(jì)劃、中組部青年拔尖人才計(jì)劃、中科院百人計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。目前，該研究成果已經(jīng)分別申請(qǐng)了中國發(fā)明專利和國際pct專利申請(qǐng)的保護(hù)。

B細(xì)胞淋巴瘤簡(jiǎn)介

B細(xì)胞淋巴瘤是B細(xì)胞發(fā)生的實(shí)體腫瘤。包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。其分型眾多，經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤，現(xiàn)在被認(rèn)為是起源于B細(xì)胞的腫瘤。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）5種B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤最為常見，占非霍奇金淋巴瘤的3/4。B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后和治療取決于淋巴瘤的具體類型以及分期分級(jí)。

普通外科學(xué)的免疫抑制劑

免疫抑制劑是一類在腫瘤化療、器官移植、免疫病理學(xué)和臨床免疫學(xué)等多學(xué)科研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新的藥劑類別，具有免疫抑制作用,可抑制機(jī)體異常的免疫反應(yīng)，目前廣泛應(yīng)用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。此類藥物已經(jīng)歷了將近百年發(fā)展。百年來，人類在與病魔作斗爭(zhēng)的過程中，一直在苦苦尋覓著療效好、使用安全的藥物。醫(yī)學(xué)研究者們對(duì)免疫抑制藥物的不斷探索與研究，新型藥物的不斷問世，使免疫抑制藥物在臨床中的應(yīng)用占有越來越重要的地位。
FK506是繼CsA之后開發(fā)的另一種親免疫結(jié)合劑，它可預(yù)防多種移植排斥，尤適用于肝臟移植。FK506的免疫抑制作用約為CsA的10～100倍，其急、慢性排斥反應(yīng)率低，感染率低，激素用量較少，可逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)，不良反應(yīng)較CsA少，故有望取代CsA成為器官移植術(shù)后首選的免疫抑制劑。1989年，雷帕霉素(Rapamycin,RPM)首次被用于抗移植排斥，它可有效地預(yù)防排斥反應(yīng)，與其它藥物合用，使急性排斥率下降。它可特異性干擾鈣離子依賴性通道，通過抑制P70S6蛋白激酶的磷酸化及其活性來抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)及DNA合成。它在G1/S期交界處通過干擾非鈣依賴性途徑，阻斷細(xì)胞周期，為T細(xì)胞晚期激活抑制劑。通過相似的途徑，B細(xì)胞激活也可被直接影響，雷帕霉素作為一種新型免疫抑制劑，其作用不僅是抑制免疫細(xì)胞，而且抑制血管平滑肌增生和移行，減輕排斥反應(yīng)。1995年，霉酚酸酯(mycophe鄄no2latemofetil,MMF)被美國FDA批準(zhǔn)，并迅速應(yīng)用于臨床，它療效高，對(duì)增殖的淋巴細(xì)胞有很高的選擇性作用，同時(shí)還能通過直接抑制B細(xì)胞增殖，阻止抗體的形成。此后一系列新型免疫抑制劑層出不窮，如生物免疫抑制劑抗淋巴細(xì)胞球蛋白(antilymphocyticglob2ulin,ALG)以及抗T細(xì)胞球蛋白(antiTcellglobulin,ATG)是借助于多克隆抗體消除或抑制T細(xì)胞，已廣泛用于腎、肝、心、胰腺和骨髓移植。20世紀(jì)80年代以來，研究者們研制出了一系列針對(duì)T細(xì)胞表面標(biāo)志、粘附分子、共刺激分子、抗原受體和細(xì)胞因子及其受體的單克隆抗體，有些已經(jīng)在臨床應(yīng)用或進(jìn)入臨床評(píng)估階段。所有這些免疫抑制劑的開發(fā)，凝結(jié)了無數(shù)科學(xué)研究者們的心血和汗水，正是他們的辛苦勞動(dòng)，使得免疫抑制劑的發(fā)展日臻完善。
免疫抑制劑由于選擇性和特異性的限制，在治療的同時(shí)不可避免地會(huì)損傷患者的免疫防衛(wèi)能力，致使患者抗感染能力下降，惡性病變的危險(xiǎn)增加，損傷造血、免疫系統(tǒng)及肝、腎、消化道功能，造成神經(jīng)和內(nèi)分泌功能紊亂，并引發(fā)某些過敏反應(yīng)等。環(huán)磷酰胺可引起患者脫發(fā)，致出血性膀胱炎，如尿頻、尿痛、血尿，蛋白尿等。糖皮質(zhì)激素可加重或誘發(fā)感染，誘發(fā)胃潰瘍，合并出血和穿孔，引起代謝紊亂，升高血壓、血糖、血脂，引起骨質(zhì)疏松，興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)致失眠等不良反應(yīng)。硫唑嘌呤可致膽汁淤積和肝細(xì)胞損害。MTX有消化道損害癥狀，如口腔潰瘍、血便等，尚可致畸胎、死胎。環(huán)孢霉素具有腎、肝及神經(jīng)系統(tǒng)毒性，并可導(dǎo)致高血壓，繼發(fā)感染和腫瘤的發(fā)生。FK506也具有腎毒性，而且在神經(jīng)毒性方面還甚于CsA，并對(duì)胰島β2細(xì)胞有損傷，誘發(fā)糖尿病。雷帕霉素可引起白細(xì)胞減少，血小板減少和高脂血癥。霉酚酸脂則可引起嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀、白細(xì)胞減少癥、敗血癥以及高血尿酸、高血鉀、肌痛或嗜睡等。一系列的不良反應(yīng)使得一些病人在接受治療的同時(shí)，也飽嘗了免疫抑制劑大量長期應(yīng)用而帶來的痛苦，有些病人病情變得更加復(fù)雜以至惡化，連醫(yī)生也束手無策。

中美學(xué)者研發(fā)新材料搭載化療藥物，這一藥物有什么作用？

這一次的研發(fā)是由中美兩個(gè)國家的科研人員共同研制的新型材料，是指可以搭載化療藥物的新型納米材料，主要目的是為了實(shí)現(xiàn)高效率低毒性的腫瘤治療。

在近些年來隨著科技的發(fā)展，納米材料在生活的運(yùn)用中變得越來越廣泛，在醫(yī)學(xué)方面來說，納米材料其實(shí)就相當(dāng)于一個(gè)盡職盡責(zé)的搬運(yùn)工，他們能夠搭載一些藥物在生物體內(nèi)進(jìn)行運(yùn)輸，讓它去到合理的地方，比如這一次中美兩國研發(fā)人員所研制出來的新型納米材料，就是能夠準(zhǔn)確的把化療物帶到具有腫瘤的地方，然后在按照需要發(fā)放的治療量合理的用藥，那么這對(duì)于腫瘤的治療是具有重大的意義的。

通過科研人員的介紹，我們可以知道此次的新材料主要是硒和二氧化硅，那么其只要在X射線的照射下就可以自動(dòng)的降解，通過其在動(dòng)物身上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們可以知道這一次他們主要采取的是仿生策略，只要將納米承載著化療藥物達(dá)到腫瘤細(xì)胞處，并成功的將腫瘤細(xì)胞包裹在材料里面，就可以對(duì)腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)治療。那么如何實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)釋放呢？那么就要回到之前的使用X射線的叫射來對(duì)新材料進(jìn)行一定程度的降解。

而目前通過在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)身上的結(jié)果，我們成功的發(fā)現(xiàn)，使用這種新型材料搭載化療藥物進(jìn)入生物體之后，發(fā)現(xiàn)腫瘤治療的效果比平常的治療效果高了一倍以上，并且使用藥物治療之后帶來的副作用也明顯的降低。所以說這一次的科研成果給成功的實(shí)現(xiàn)高效且低毒的腫瘤治療帶來了很明顯的希望。并且通過實(shí)驗(yàn)這些人員還發(fā)現(xiàn)使用這種新材料的治療方法還能夠刺激生物體產(chǎn)生對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)，那么就意味著用這種方式不僅能夠提高腫瘤治療的成功率，同時(shí)還能夠讓機(jī)體自己產(chǎn)生抗體，自己來和腫瘤細(xì)胞做對(duì)抗，那么就更加表明著治療的成功率會(huì)大大升高。

國產(chǎn)抗癌新藥入選醫(yī)保目錄？

當(dāng)前癌癥已經(jīng)成為危害人們健康的主要疾病之一。現(xiàn)在人們往往談癌色變，許多癌癥、特別是發(fā)展到晚期，往往無藥可治，即便有藥物也大多是治療費(fèi)用非常昂貴。但這種狀況目前正在改變...2017年7月13號(hào)，我國自主原研抗腫瘤新藥西達(dá)本胺成功入選新版國家醫(yī)保目錄。這意味著患者每個(gè)月只需要花費(fèi)一千塊錢左右就能夠用上這一創(chuàng)新藥物。

西達(dá)本胺是我國自主研發(fā)的抗癌新藥，研發(fā)單位是深圳一家名為微芯生物公司的企業(yè)，在數(shù)十萬次的實(shí)驗(yàn)中，這支專注創(chuàng)新的研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了高分子物質(zhì)酶，這種酶幾乎活躍在所有的細(xì)胞活動(dòng)中。西達(dá)本胺通過精確控制與腫瘤細(xì)胞活動(dòng)密切相關(guān)的四種酶，激活人體內(nèi)抗腫瘤細(xì)胞的免疫功能，來控制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

西達(dá)本胺是一種組蛋白去乙?；敢种苿?，它在調(diào)控基因表達(dá)中起著一個(gè)非常關(guān)鍵的作用機(jī)制，也就是說把好的基因給關(guān)掉了，把壞的基因給打開了，所以我們通過西達(dá)本胺這個(gè)抑制劑，我們重新把這個(gè)過程逆轉(zhuǎn)，讓好的基因重新打開，壞的基因被關(guān)掉，我們把不受控制的細(xì)胞，通過重新編程又讓它回歸到可控制的狀態(tài)，通過這么一個(gè)作用機(jī)制，把腫瘤停止生長變?yōu)榭赡埽[瘤就得到有效的控制。

包括西達(dá)本胺在內(nèi)，全球僅有4個(gè)用于治療T細(xì)胞淋巴癌的創(chuàng)新藥，其中兩個(gè)己在美國上市，每月治療費(fèi)用高達(dá)28萬元人民幣和14萬元人民幣。王成告訴記者，西達(dá)本胺一盒13280元，患者一個(gè)月要吃兩盒。而相比之下，西達(dá)本胺的療效、安全性是最好的，而且每月費(fèi)用僅為兩萬多元人民幣，遠(yuǎn)低于國外同類藥物。

目前，西達(dá)本胺聯(lián)合其它抗腫瘤藥物，治療晚期乳腺癌的隨機(jī)雙盲的三期研究已經(jīng)在全國20多個(gè)醫(yī)院開展。西達(dá)本胺的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，將可能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)對(duì)內(nèi)分泌療法產(chǎn)生的耐藥、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，未來造福于乳腺癌患者。

與此同時(shí)，西達(dá)本胺正在不斷擴(kuò)大適應(yīng)癥的研究，據(jù)專家介紹，西達(dá)本胺對(duì)部分肺癌、白血病也有很好的療效，包括血液腫瘤、實(shí)體瘤和艾滋病等多種疾病的臨床研究都在進(jìn)行當(dāng)中。

希望，能有更多的國產(chǎn)抗癌新藥被研發(fā)出來。造福人類。

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