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      精確醫(yī)學(xué)：不僅是簡單的基因組測序
      
        
      
            佚名
            2024-06-04 08:15:46
        
      

        
      
           
      2016年09月05日訊 國內(nèi)在介紹和討論精確醫(yī)學(xué)時，大多只強調(diào)基因組序列分析的重要性
      ，給人造成一種“基因組測序”是精確醫(yī)學(xué)必由之路的幻象。但事實上
      ，“十八般武藝齊上陣”的策略才是精確醫(yī)學(xué)真正倡導(dǎo)的。2015年初
      ，美國國立衛(wèi)生研究院 （NIH）主任弗朗西斯·柯林斯 （Frans Collins）和美國曾任國立癌癥研究所所長的哈羅德·瓦慕斯 （Harold Varmus）在介紹美國的精確醫(yī)學(xué)計劃時
      ，這樣寫到：“項目參與者被要求同意對其進行全面地生物學(xué)分析（包括細胞種類
      、蛋白質(zhì)、代謝分子
      、RNA以及DNA
      ；當經(jīng)費允許時可進行全基因組測序）和行為分析，并與其電子健康檔案相聯(lián)”
      。
      1
      、系統(tǒng)生物學(xué)是精確醫(yī)學(xué)的“抓手”
      “精確醫(yī)學(xué)”并非美國總統(tǒng)奧巴馬首創(chuàng)。早在2011年
      ，美國國家研究理事會就發(fā)布了相關(guān)的戰(zhàn)略研究報告：《邁向精確醫(yī)學(xué)--構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究的知識網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類法》 （Toward Precision Medicine： Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy）（以下簡稱“邁向精確醫(yī)學(xué)”），明確提出了“精確醫(yī)學(xué)”的概念及其核心內(nèi)涵
      。該報告認為
      ，“要建立這樣一種醫(yī)學(xué)模式：將個體的臨床信息和分子特征來構(gòu)建一個巨大的‘疾病知識網(wǎng)絡(luò)’，并通過這種知識網(wǎng)絡(luò)來支持精確診斷和個體化治療”
      。該疾病知識網(wǎng)絡(luò)的特點是
      ，把個體的基因組、蛋白質(zhì)組以及代謝組等各種分子數(shù)據(jù)與臨床信息
      、社會行為和環(huán)境等不同層級
      、不同維度的數(shù)據(jù)進行整合，其目的是“獲取決定個體健康狀態(tài)的極端復(fù)雜的影響因子或發(fā)病機理”
      。換句話說
      ，“精確醫(yī)學(xué)”的主要任務(wù)是為每一個體構(gòu)造一個整合了各種相關(guān)信息的知識網(wǎng)絡(luò)。
      筆者認為
      ，精確醫(yī)學(xué)所強調(diào)的多種數(shù)據(jù)整合策略正是體現(xiàn)了生命科學(xué)領(lǐng)域新興交叉學(xué)科“系統(tǒng)生物學(xué)” （Systems Biology）的精髓：首先是要把生物系統(tǒng)內(nèi)基因
      、蛋白質(zhì)等不同種類的分子組成成份整合在一起進行研究；其次
      ，對于多細胞生物而言
      ，系統(tǒng)生物學(xué)還要實現(xiàn)從分子到細胞、組織
      、個體的各個層次的整合
      。系統(tǒng)生物學(xué)的指導(dǎo)思想是整體論和系統(tǒng)論，認為生物體是高度復(fù)雜的龐大系統(tǒng)
      ，不能只考慮局部
      ，某一類分子，甚至不能僅考慮一個層次
      ，需要從多層次和多因素相互作用的全局性角度進行整合研究
      ，才能完整地認識和揭示生命的復(fù)雜生理和病理活動。
      2
      、為什么要系統(tǒng)獲取人體信息
      ？
      雖然機體內(nèi)遺傳信息的傳遞基本遵循“中心法則”
      ，從DNA傳遞到RNA，再到蛋白質(zhì)
      ；但是
      ，其傳遞過程不是“高保真”的，通常伴有不同程度的“噪音”
      。例如
      ，對結(jié)直腸癌組織的基因組和蛋白質(zhì)組的比較研究表明，腫瘤細胞有些蛋白質(zhì)上的氨基酸變異并沒有對應(yīng)的基因組序列變異
      。顯然
      ，僅僅進行基因組測序是難以了解很多在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)水平才出現(xiàn)的新變化。已有大量研究工作對DNA甲基化修飾和組蛋白翻譯后修飾等表觀遺傳變化與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系進行了揭示
      。因此
      ，要研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展，不僅需要檢測基因組的序列變異
      ，還需要檢測表觀遺傳學(xué)信息
      。這些工作提示，生物體不同分子層次之間不是一種線性關(guān)系
      ，一個層次上的信息不能全部地反映出其它層次的性質(zhì)和變化
      ，在每一個層次的研究都是有必要的。
      生物復(fù)雜系統(tǒng)最主要的特點是
        ，每個活動都是眾多不同的基因
        、蛋白質(zhì)、代謝小分子之間相互作用的結(jié)果
      ；生物體內(nèi)找不到“單干戶”
      ，全是“工作團隊”。需要強調(diào)的是
      ，這種觀點引出了整體論與還原論在看待生物分子功能時的重要區(qū)別
      。整體論者認為，生物分子的功能不是確定不變的
      ，而是取決于具體環(huán)境下與其發(fā)生相互作用的其它分子
      。與之相反，還原論者認為
      ，每個特定的生物分子具有某種固定不變的生物學(xué)功能
      ；就如同曾經(jīng)在中國上世紀70年代末流行的印度電影《流浪者》的一句名言，“法官的兒子永遠是法官
      ，賊的兒子永遠是賊”
      。
      決定論觀點在腫瘤研究中特別盛行：人們通常把研究中找到的腫瘤相關(guān)基因賦予一個具有明確功能指向的稱謂，要么是促進腫瘤生長的“癌基因” （oncogene）
      ，如前面提到的KRAS基因；要么是抑制腫瘤生長的“抑癌基因” （tumor-suppressing gene），如大名鼎鼎的p53基因
      。筆者實驗室在不久前的一項研究中發(fā)現(xiàn)
      ，p53基因與某些基因共同工作時確實表現(xiàn)為抑制腫瘤生長
      ；但令人吃驚的是，如果將實驗條件進行特定改變，同一個細胞內(nèi)的p53基因?qū)⑴c另外一些合作伙伴在一起促進腫瘤的生長，而抑制p53的活性將抑制腫瘤的生長
      ；此時p53基因的表現(xiàn)就像一個標準的癌基因。顯然
      ，各種生物分子間相互作用的信息也難以簡單地從基因組序列的測定中獲取
      ，要依靠轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和相互作用組等不同組學(xué)層次的分析與數(shù)據(jù)整合
      。
      3
      、不可忽略的環(huán)境因素
      人體的體內(nèi)和體表存在大量的細菌。有研究者甚至把腸道菌群基因組稱為“人體第二基因組”
      。據(jù)估計，人體腸道菌群基因組的基因總數(shù)大約是人類基因組的100倍
        ，有近300萬個基因
        。可以說
        ，只有把腸道菌群基因組和人類基因組結(jié)合在一起
        ，才算是完整的人體遺傳全景圖。近年來
        ，越來越多的研究工作表明
        ，腸道菌群作為人體復(fù)雜系統(tǒng)的一個重要組成部分，廣泛參與了機體的各種生理和病理活動
        。例如
        ，有研究指出，腸道菌群中一種名為核粒梭菌 （Fusobacterium nucleatum）的細菌能促進結(jié)直腸癌的形成
        。顯然
        ，要想完整地認識和有效地解決復(fù)雜性疾病，不僅需要研究人體自身的基因
        、蛋白質(zhì)
        、細胞和組織，而且對隱藏在機體內(nèi)腸道菌群的研究也不可或缺
        。在“邁向精確醫(yī)學(xué)”的報告中
        ，作者也專門強調(diào)了這一點：“對人體微生物菌群及其功能認識的不斷深入，將幫助我們實現(xiàn)疾病分類
        ，研制針對人體及人體寄生病菌的藥物”
        。
      遺傳因素作為內(nèi)因
        ，在腫瘤和糖尿病等復(fù)雜性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。但環(huán)境作為外因也不可忽略
      ，有時候其重要性甚至?xí)^機體的內(nèi)因
      。不久前美國科學(xué)家通過計算方法，比較了作為內(nèi)因的干細胞分裂能力與環(huán)境等外部因素在不同類型腫瘤發(fā)生中貢獻大小
      。其結(jié)論是
      ，內(nèi)在風(fēng)險因素只占整個癌癥風(fēng)險的10--30%，而外部風(fēng)險因素則在癌癥形成中起到了主要作用
      。作為針對復(fù)雜性疾病的精確醫(yī)學(xué)
      ，環(huán)境等外部因素顯然也是需要進行整合研究的主要內(nèi)容。在“邁向精確醫(yī)學(xué)”的報告中
      ，作者以“暴露組” （Exposome）為例
      ，介紹了在人一生不同階段可能對其有致病影響的暴露因素，包括物理環(huán)境
      、居住條件
      、生活習(xí)慣和社會因素等；這些都是精確醫(yī)學(xué)不能忽略的內(nèi)容
      。
      4
      、美國精確醫(yī)學(xué)的研究策略
      為落實奧巴馬總統(tǒng)2015年初提出的精確醫(yī)學(xué)計劃--建立100萬美國志愿者人群的精確醫(yī)學(xué)隊列并采集相關(guān)信息，美國政府提出了一個“精確醫(yī)學(xué)先導(dǎo)專項” （The Precision Medicine Initiative
      ，PMI）
      。2015年9月，該專項的工作小組向美國國立衛(wèi)生研究院提供了一個研究報告
      ，詳細分析了如何實施這項任務(wù)：“為了成功實施‘精確醫(yī)學(xué)先導(dǎo)隊列項目’ （PMI Cohort Program
      ，PMI-CP），需要采用成熟的以及全新的方法和技術(shù)來進行數(shù)據(jù)采集和管理”
      ；其核心數(shù)據(jù)集包括電子健康檔案
      、健康保險信息、問卷調(diào)查表
      、可穿戴設(shè)備健康信息采集以及生物學(xué)數(shù)據(jù)（各種組學(xué)數(shù)據(jù)
        、腸道菌群數(shù)據(jù)）等5大類型。
      從以上對兩份美國精確醫(yī)學(xué)報告的介紹來看
        ，美國人正是把整合型研究策略作為開展相關(guān)研究工作的“抓手”
        。這種整合型策略注重從個體有關(guān)層次盡可能完整地獲取數(shù)據(jù)，包括個體的微觀層次（基因組
        、轉(zhuǎn)錄組
        、蛋白質(zhì)組、代謝組等）、個體的宏觀層次（分子影像
        、行為方式
        、電子健康檔案等）、個體的外部層次（腸道菌群
        、物理環(huán)境
        、社會條件等）；然后對這些不同層次的數(shù)據(jù)利用各種信息分析技術(shù)進行整合
        ，形成一個各個信息層之間不同類型數(shù)據(jù)有著高度連接的疾病知識網(wǎng)絡(luò)
        ；“理想情況下，每個信息層與其它所有各信息層之間都形成連接：使得‘征兆和癥狀’與基因突變相連
      ，基因突變與代謝缺陷相連
      ，暴露組與表觀基因組相連，等等”
      。因此
      ，采用整合型研究策略建構(gòu)“疾病知識網(wǎng)絡(luò)”，就是“Precision Medicine” 的第二個特征
      。
      

          
      本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/300836.html.
      
          
      
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