Nature綜述：邁向精準(zhǔn)醫(yī)療的挑戰(zhàn)

2016年09月05日訊 斯坦福大學(xué)的Euan A. Ashley近日在《Nature Reviews Genetics》發(fā)表了一篇綜述，探討了基因組測序的臨床應(yīng)用。這篇文章覆蓋了多個話題，從人類參考基因組的種族背景到精準(zhǔn)醫(yī)療的公眾興趣。他也從技術(shù)角度討論了復(fù)雜區(qū)域的變異檢出。

Ashley認(rèn)為，基因組學(xué)中許多現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)，從測序儀到分析工具，是為基礎(chǔ)研究的應(yīng)用而開發(fā)的。如果信息不準(zhǔn)確，那么后果沒有在臨床背景下那么嚴(yán)重。在整個綜述中，他認(rèn)為需要克服的挑戰(zhàn)是“讓基因組學(xué)達(dá)到臨床級”。

對于人類基因組中難以準(zhǔn)確解釋的區(qū)域，如重復(fù)序列、結(jié)構(gòu)變異、片段重復(fù)等，Ashley是這樣描述的?！斑@種基因組復(fù)雜性，在很大程度上具有挑戰(zhàn)性，僅僅是因?yàn)楝F(xiàn)在流行的短讀長測序技術(shù)無法評估它，”他寫道。重復(fù)擴(kuò)增疾病的特點(diǎn)是有一長串的簡單重復(fù)，如亨廷頓舞蹈?。℉untington disease），它們比讀長要長得多，因此人們用短讀長測序儀難以準(zhǔn)確重建這些區(qū)域。

他還引用了另外一個例子，就是著名的多態(tài)性主要組織相容性復(fù)合物（MHC）區(qū)域，這也是短讀長測序儀的絆腳石。“MHC很難用短讀取的方法來分辨，是因?yàn)槿狈误w型的綜合目錄，也缺乏相位信息，即對來源的親本染色體的了解，”他指出。不過，相位數(shù)據(jù)對多個臨床應(yīng)用都很重要，包括HLA基因的定相，它與100多種疾病和許多藥物反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。

Ashley認(rèn)為，長讀取測序有望解決許多問題。“長讀取測序有助于de novo組裝，也自動提供相位信息，”他寫道。“這種測序帶來了基因組的更完整圖像?！遍L讀長可輕松跨越結(jié)構(gòu)變異，甚至是長片段重復(fù)，這樣就能夠完全重建這些臨床相關(guān)的區(qū)域。他還指出，那些破壞開放閱讀框的變異，如結(jié)構(gòu)變異，通常更有可能引起疾病，并強(qiáng)調(diào)了由致病的結(jié)構(gòu)變異引起的25種臨床病癥。

Ashley最后提到了改善臨床基因組學(xué)的準(zhǔn)確性的方法，包括降低對參考序列的依賴，讓定相變得常規(guī)，改善插入缺失和結(jié)構(gòu)變異的檢出，鑒定基因組的復(fù)雜區(qū)域，并最大限度提高基因組覆蓋的成本效益。他還提醒我們未來有多遠(yuǎn)。“受技術(shù)進(jìn)步所推動，與健康和疾病相關(guān)的遺傳元件的發(fā)現(xiàn)一直是人類遺傳學(xué)的發(fā)動機(jī)，”Ashley總結(jié)道?！案鶕?jù)這一基礎(chǔ)，精準(zhǔn)醫(yī)療將利用所獲得的知識來重新定義疾病，開發(fā)新的療法，并為以后的患者帶來希望?！?/p>

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