Nature發(fā)布老年癡呆研究重大突破

Nature發(fā)布老年癡呆研究重大突破

2016年09月03日訊 雖然還不清楚阿爾茨海默癥的確切病因，但我們知道這種疾病始于大腦中的淀粉樣蛋白沉積。這種現(xiàn)象在患者出現(xiàn)臨床癥狀（比如失憶）前10到15年就已經(jīng)發(fā)生了。Nature雜志發(fā)表的一項最新研究顯示，人單克隆抗體Aducanumab能夠選擇性結(jié)合大腦的淀粉樣蛋白斑塊，讓小膠質(zhì)細(xì)胞將這些斑塊清除。在蘇黎世大學(xué)UZH和Biogen公司開展的Ib期臨床試驗中，為期一年的抗體治療幾乎完全清除了患者大腦的淀粉樣蛋白斑塊。

“這種抗體的效果非常引人注目，其療效依賴于使用劑量的多少和治療時間的長短，”UZH的Roger M. Nitsch教授說。在接受最高劑量抗體治療的患者中，一年后已經(jīng)檢測不到β淀粉樣蛋白斑塊了。

β淀粉樣蛋白是淀粉樣蛋白前體（APP）剪切生成的。APP廣泛存在于人體內(nèi)，被認(rèn)為在神經(jīng)細(xì)胞生長中起到了重要的作用。研究人員收集了沒有認(rèn)知障礙的老年人的血液，從中分離到一些特別的免疫細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞生產(chǎn)的抗體能夠特異性識別有毒的β淀粉樣蛋白斑塊，同時不影響正常的淀粉樣蛋白前體。Aducanumab就是這樣被發(fā)現(xiàn)的，這種人源抗體能特異性結(jié)合異常折疊的β淀粉樣蛋白，有很好的安全性。

共有165名早期阿爾茨海默癥患者參加了這次1b期臨床試驗。為了研究抗體治療對疾病癥狀的影響，研究人員通過標(biāo)準(zhǔn)問卷評估了患者的認(rèn)知能力和日?；顒??！癆ducanumab對臨床癥狀也產(chǎn)生了積極的影響，”Nitsch教授總結(jié)道。“安慰劑組的患者認(rèn)知能力大幅下降，而抗體治療組的認(rèn)知能力明顯穩(wěn)定得多?！蹦壳坝袃身棿笮腿谂R床試驗正在進(jìn)一步研究Aducanumab的安全性和治療效力，涉及北美、歐洲、亞洲二十個國家的兩千七百名早期阿爾茨海默癥患者。

阿爾茨海默癥（AD）是一種進(jìn)程性的神經(jīng)退行性疾病，俗稱為老年癡呆癥。阿爾茨海默氏癥患者的認(rèn)知和記憶功能會不斷惡化，極大的影響其日常生活能力，這種疾病是老齡化社會面臨的一大難題。年齡是阿爾茨海默癥中最大的風(fēng)險因子，β淀粉樣蛋白會隨著年齡增長而不斷累積，這也是阿爾茨海默癥的一個標(biāo)志性事件。

β淀粉樣蛋白的聚集體會損害神經(jīng)突觸，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。廈門大學(xué)特聘教授卜國軍（Guojun Bu）領(lǐng)導(dǎo)Mayo醫(yī)學(xué)中心的研究人員對此進(jìn)行了深入研究。他們在三月三十日的Science Translational Medicine雜志上發(fā)表文章指出，神經(jīng)元表面的硫酸乙酰肝素（HS）會通過調(diào)節(jié)大腦的Aβ累積促進(jìn)阿爾茨海默癥的發(fā)展。

阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)就像是臨床試驗的百慕大，近二十年來已經(jīng)有一百二十多項臨床試驗在此折戟沉沙。寥寥幾個得到批準(zhǔn)的治療藥物只能暫時緩解疾病癥狀（比如失憶），沒有任何一種藥物能夠阻斷疾病的進(jìn)程。令人欣慰的是，全球阿爾茨海默科學(xué)家年會傳來了好消息，兩項備受矚目的臨床試驗獲得了激動人心的結(jié)果。

年齡是阿爾茨海默癥中最大的風(fēng)險因子，β淀粉樣蛋白會隨著年齡增長而不斷累積。β淀粉樣蛋白是淀粉樣蛋白前體（APP）剪切生成的，但人們一直不清楚衰老與APP加工之間的關(guān)系。Emory大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)和同濟大學(xué)的科學(xué)家們最近揭示了將衰老與APP加工關(guān)聯(lián)起來的分子機制，這一成果發(fā)表在Nature Communications雜志上。

阿司匹林有助于預(yù)防老年癡呆癥嗎？老鼠研究表明可能。

一天一片阿司匹林能讓老年癡呆癥遠(yuǎn)離嗎？要是那么簡單就好了。然而，新的研究表明，阿司匹林，世界上使用最廣泛的藥物之一，似乎確實有一些希望，可能有助于治療這種毀滅性的腦部疾病的某些方面。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)阿司匹林與大腦中的某些亞細(xì)胞機制協(xié)同工作，以防止淀粉樣斑塊的形成，淀粉樣斑塊是大腦細(xì)胞周圍粘粘的蛋白質(zhì)團(tuán)，被認(rèn)為是阿爾茨海默病的主要病因，根據(jù)這項在小鼠身上進(jìn)行的新研究，

在這項研究中，小鼠實驗表明阿司匹林增強了溶酶體清除淀粉樣斑塊或阻止其形成的能力，溶酶體有點像細(xì)胞的廢物處理器和回收器。研究人員今天（6月2日）在《神經(jīng)科學(xué)雜志》上發(fā)表了他們的研究結(jié)果，他們說阿司匹林對人類阿爾茨海默病也應(yīng)該有同樣的作用。

阿爾茨海默病，最常見的癡呆類型，據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心稱，是一種累進(jìn)性腦疾病，影響了近600萬美國人，是美國所有成年人中第六大死因。目前還沒有治愈方法，藥物治療在減緩疾病進(jìn)展方面的成功也非常有限。[9癡呆的令人驚訝的危險因素]

阿司匹林，也被稱為乙酰水楊酸，是一種廉價的藥物，具有一個世紀(jì)的低劑量安全的歷史，除了可能的胃 *** 和小的內(nèi)出血風(fēng)險。許多成年人每天服用小劑量阿司匹林作為一種溫和的血液稀釋劑，以幫助預(yù)防心臟病發(fā)作。

事實上，幾項關(guān)于阿司匹林和心臟健康的全人群研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林也可以降低阿爾茨海默病的風(fēng)險，盡管是適度的。中國研究人員于2018年3月在《老齡神經(jīng)科學(xué)前沿》雜志上發(fā)表的一項薈萃分析，回顧了18項全人群的研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)常使用非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括阿司匹林，平均風(fēng)險降低20%，

阿司匹林和阿爾茨海默氏癥

建立在阿司匹林和阿爾茨海默氏癥預(yù)防之間可能的聯(lián)系上，十多年前首次觀察到，芝加哥拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員精心設(shè)計了一項實驗，給患有阿爾茨海默病的小鼠服用阿司匹林，并將阿司匹林直接應(yīng)用于實驗室中生長的小鼠腦細(xì)胞。

兩種方法-體內(nèi)和體外-似乎都能防止或逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默氏病，頭號研究作者，Kalipada Pahan，一所大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)教授?！癒DSPE”“KDSPs”阿司匹林激活了一種叫做PPARα的細(xì)胞受體，它又調(diào)節(jié)了一種叫做TFEB的蛋白質(zhì)，一種叫做溶酶體活性的主調(diào)節(jié)器，Pahan解釋說。簡言之，阿司匹林幫助細(xì)胞清除細(xì)胞碎片，包括形成淀粉樣斑塊的蛋白質(zhì)。[阿司匹林的5個有趣的事實]

“我們期望在人腦細(xì)胞中看到類似的結(jié)果，”帕漢告訴《生活科學(xué)》。

事實上，其他藥物，如降低甘油三酯的藥物吉非羅齊（以Lopid的形式出售）也針對TFEB，帕漢說，但是阿司匹林是安全的，不用處方就可以買到，而且它的副作用更少影響。

Rajini Rao是巴爾的摩約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生理學(xué)教授，他沒有參與這項研究，她說這項新的研究“為阿司匹林在細(xì)胞和動物模型水平上的保護(hù)作用提供了一個優(yōu)雅的機械解釋?！?/p>

然而，她指出Rao告訴Live Science，這項研究尚不清楚淀粉樣蛋白去除的改善程度是否會轉(zhuǎn)化為更好的大腦功能。

“阿司匹林使用和癡呆的流行病學(xué)研究結(jié)果是混合的。”同時一些跡象表明它具有保護(hù)作用，其他的研究也未能復(fù)制這一點。不幸的是，事實上，阿爾茨海默氏癥試驗中使用的每一種藥物都是如此——超過99%的藥物在臨床上失敗了——這就是為什么阿爾茨海默氏癥研究特別具有挑戰(zhàn)性的原因，每天使用它確實會帶來一些風(fēng)險，不應(yīng)該隨便用作未經(jīng)證實的治療或預(yù)防老年癡呆癥的方法。他補充說，對于阿司匹林來 *** 溶酶體活性，細(xì)胞受體PPARα需要存在，因此任何缺乏阿爾茨海默病的人缺乏足夠數(shù)量的PPARα受體不會受益于阿司匹林。帕漢說：

跟蹤Christopher Wanjek@Wanjek，獲取健康和科學(xué)方面的每日推文，這可能解釋了全人群研究的混合結(jié)果?！?。Wanjek是《工作中的食物》和《壞藥》的作者。他的專欄《壞藥》定期出現(xiàn)在《生命科學(xué)》上

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