Nat,Med：新研究顛覆對動脈粥樣硬化的傳統(tǒng)認知

2016年08月31日訊 在全球，人類死亡的主要殺手是動脈粥樣硬化引發(fā)的并發(fā)癥。動脈粥樣硬化斑塊在我們的動脈中形成。當這種斑塊破裂時，尤其是發(fā)生在大的冠狀動脈時，這將是一件災難性的事件。這種斑塊一旦破裂，將會誘導大的血凝塊形成，從而能夠阻止血液流向下游區(qū)域。這是導致大多數(shù)心臟病發(fā)作的原因。這種血凝塊也能夠移動，當它進入大腦中的血管時，就能夠導致中風。因此，了解是什么控制動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性是非常重要的。

在此之前，醫(yī)生們一直相信作為有助血管收縮和擴張的細胞，平滑肌細胞有助于抵抗體內(nèi)的動脈粥樣硬化斑塊。它們被認為從血管壁中的正常位置遷移進正在形成的動脈粥樣硬化斑塊中，并在那里，它們嘗試將除斑塊中堆積的脂肪、死亡的細胞和其他有害的組分屏蔽開來。因此，傳統(tǒng)認知就是在血管壁---特別是在被稱作纖維帽（fibrous cap）的最內(nèi)層---中存在更多的平滑肌細胞，那么動脈粥樣硬化斑塊就更加穩(wěn)定，它帶來的危險就越小。醫(yī)生們也是基于這些觀念來治療這種疾病的。

然而，在一項新的研究中，來自美國弗吉尼亞大學的Gary K. Owens研究團隊揭示出這些觀念是非常不完整的。這項研究表明科學家們之前嚴重誤判了動脈粥樣硬化斑塊中的平滑肌細胞數(shù)量，而且平滑肌細胞不僅參與形成這道屏障，而且還促進動脈粥樣硬化斑塊產(chǎn)生。

研究人員原本猜測利用常規(guī)的免疫組化檢測方法，只有少量的平滑肌細胞不能被鑒定出。但是實際上，這不是個小數(shù)目，它是82%。在晚期動脈粥樣硬化病灶區(qū)（atherosclerotic lesion）內(nèi)，82%的平滑肌細胞不能被常規(guī)的免疫組化檢測方法鑒定出，這是因為病灶區(qū)中的細胞下調(diào)表達平滑肌細胞特異性的標志物。因此，人們之前嚴重低估了病灶區(qū)內(nèi)的平滑肌細胞數(shù)量。

這就意味著，平滑肌細胞發(fā)揮的作用遠比想象中的復雜得多。使問題更加復雜的還在于：一些平滑肌細胞被錯誤地鑒定為被稱作巨噬細胞的免疫細胞，而一些源自巨噬細胞的細胞也能夠偽裝成平滑肌細胞。此外，研究也證實還有一部分平滑肌細胞可轉變?yōu)轭愃朴诟杉毎图±w維母細胞的細胞。這就導致病灶區(qū)內(nèi)的細胞身份非?；靵y。

在這項研究中，研究人員在平滑肌細胞的發(fā)育早期對它們進行遺傳標記，因此即便它們改變原有的形狀，也能夠追蹤它們及其后代，從而克服了傳統(tǒng)檢測方法的限制。依據(jù)這種新方法，研究人員就能夠確信它們實際上仍然是平滑肌細胞。

再者，研究人員鑒定出一個關鍵性的基因，即Klf4，似乎調(diào)節(jié)著這些平滑肌細胞的轉變。值得注意的是，當選擇性地敲除平滑肌細胞中的Klf4基因時，動脈粥樣硬化斑塊顯著縮小，并表現(xiàn)出表明它們更加穩(wěn)定的特征。更令人關注的是，平滑肌細胞中的KLF4缺失并不降低病灶區(qū)中這些細胞的數(shù)量，但是會導致它們在功能性質上往有益的方向發(fā)生轉變。

總之，針對之前的研究不能準確地評估病灶區(qū)中的細胞組成，這項研究提出許多關鍵性問題。再者，這項研究也是首次提出旨在控制病灶區(qū)中平滑肌細胞性質的靶向療法可能高度有效地治療這種世界性的疾病。

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