潛力無(wú)限！CAR-T細(xì)胞免疫療法有望治療一系列疾病

潛力無(wú)限！CAR-T細(xì)胞免疫療法有望治療一系列疾病

2016年08月31日訊 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的演化過(guò)程，正是在這一系列的演化過(guò)程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟。

首次利用CAR-T免疫療法殺死被HIV感染的細(xì)胞

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人員證實(shí)最近發(fā)現(xiàn)的抗體能夠被用來(lái)產(chǎn)生一種特定類(lèi)型的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T），然后就能夠利用這種CAR-T殺死被HIV-1感染的細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年8月那期Journal of Virology期刊上，論文標(biāo)題為“HIV-1-Specific Chimeric Antigen Receptors Based on Broadly Neutralizing Antibodies”。

盡管人體的免疫系統(tǒng)起初確實(shí)對(duì)HIV作出反應(yīng)并攻擊它，但是這種對(duì)HIV的完全攻擊由于這種病毒能夠潛藏在不同的T細(xì)胞中和快速地復(fù)制而最終喪失殆盡，并對(duì)免疫系統(tǒng)造成破壞，從而讓人體容易遭受一系列感染和疾病?？茖W(xué)家們一直在尋找增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵抗HIV的方法，如今，它似乎表明CAR-T就是被用來(lái)抵抗HIV的武器。

在這項(xiàng)新的研究中，研究人員使用了7種最近發(fā)現(xiàn)的“廣泛中和抗體”，這些廣泛中和抗體能夠結(jié)合多種入侵的HIV毒株，而不是較早前分離出的往往只結(jié)合少數(shù)HIV毒株的抗體。這些廣泛中和抗體被改造為具有抵抗廣泛的HIV毒株的人工CAR-T細(xì)胞受體。在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中，研究人員發(fā)現(xiàn)所有的這種廣泛中和抗體能夠不同程度地指導(dǎo)殺傷性T細(xì)胞增殖、殺死被HIV感染的細(xì)胞和抑制被感染的細(xì)胞中的病毒復(fù)制。

論文通信作者、加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)-格芬醫(yī)學(xué)院傳染病系醫(yī)學(xué)教授Otto Yang博士注意到“在試管取得的成功并不一定適用于人體中”，因此下一步就是發(fā)現(xiàn)將這些抗體用于人體的策略。但是這種免疫療法有巨大的希望在進(jìn)一步的研究中向前進(jìn)一步推進(jìn)。

利用CAAR-T細(xì)胞療法靶向治療自身免疫疾病

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)、意大利和瑞士的研究人員發(fā)現(xiàn)一種方法將導(dǎo)致自身免疫疾病的一部分制造抗體的B細(xì)胞清除，同時(shí)不會(huì)傷害免疫系統(tǒng)其余部分。他們研究的一種自身免疫疾病被稱作尋常性天皰瘡（pemphigus vulgaris, PV），在這種疾病中，病人自己的免疫細(xì)胞攻擊一種在正常條件下將皮膚細(xì)胞粘附在一起的被稱作橋粒芯蛋白-3（desmoglein-3, Dsg3）的蛋白。相關(guān)研究結(jié)果于2016年6月30日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease”。

產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞也能夠?qū)е伦陨砻庖呒膊　Ｙe夕法尼亞大學(xué)皮膚病學(xué)副教授Aimee S. Payne一直在研究自身免疫疾病。幾年前，她實(shí)驗(yàn)室的一名博士后研究員Christoph T. Ellebrecht博士有興趣利用CAR-T技術(shù)作為一種潛在地治療B細(xì)胞相關(guān)性自身免疫疾病的方法。不久之后，Payne實(shí)驗(yàn)室與研究CAR-T技術(shù)的Milone實(shí)驗(yàn)室合作，希望發(fā)現(xiàn)一種強(qiáng)效的新方法治療這些疾病。

在這項(xiàng)新的研究中，研究人員研究了尋常性天皰瘡（PV）。當(dāng)未接受治療時(shí)，PV導(dǎo)致廣泛性皮膚水泡，而且?guī)缀蹩偸侵旅缘?，但是在最近幾十年?nèi)，這種疾病能夠通過(guò)強(qiáng)的松、嗎替麥考酚酯和利妥昔單抗等廣泛免疫抑制藥物加以治療。

為了治療PV同時(shí)又不導(dǎo)致廣泛性的免疫抑制，研究人員設(shè)計(jì)出一種CAR類(lèi)型的人工受體，它將指導(dǎo)病人T細(xì)胞只攻擊產(chǎn)生有害的抗Dsg3抗體的B細(xì)胞。同時(shí)，他們對(duì)提取出的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，讓它們表達(dá)這種人工受體。

研究人員設(shè)計(jì)出的這種人工受體被稱作嵌合自身抗體受體（chimeric autoantibody receptor, CAAR），它呈現(xiàn)自身抗原Dsg3的片段，也就是導(dǎo)致PV的抗體和產(chǎn)生這些抗體的B細(xì)胞通常結(jié)合的同樣的片段，而這一點(diǎn)Payne實(shí)驗(yàn)室和其他人在之前的研究中已證實(shí)過(guò)。這種人工受體起著一種誘餌的作用，誘導(dǎo)靶向結(jié)合Dsg3的B細(xì)胞結(jié)合，從而讓它們與這些治療性的T細(xì)胞進(jìn)行致命性的接觸。

通過(guò)測(cè)試很多種變異體，研究人員最終發(fā)現(xiàn)一種在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中發(fā)揮良好作用的人工受體，能夠讓經(jīng)過(guò)基因修飾的宿主T細(xì)胞高效地破壞產(chǎn)生抗橋粒芯蛋白抗體的B細(xì)胞。這些經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞也在PV模式小鼠體內(nèi)取得成功，殺死橋粒芯蛋白特異性的B細(xì)胞，并且阻止這些小鼠產(chǎn)生皮膚水泡和其他自身免疫疾病癥狀。

T細(xì)胞療法能夠受到很多因素的影響。但是在這些實(shí)驗(yàn)中，這些經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞維持它們的強(qiáng)效性，并不受到存在可能結(jié)合它們表達(dá)的人工受體的抗Dsg3抗體的影響。此外，也沒(méi)有跡象表明這些經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞通過(guò)攻擊小鼠體內(nèi)錯(cuò)誤的靶細(xì)胞而導(dǎo)致副作用產(chǎn)生。

腫瘤免疫治療的CAR-T細(xì)胞療法

免疫學(xué)界的一種思路就是把腫瘤病人的T細(xì)胞活化后回輸給病人，利用這些活化的T細(xì)胞識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。但是，有些腫瘤，尤其是非實(shí)體瘤，免疫原性較弱，或者很難收集到腫瘤特異性較強(qiáng)的T細(xì)胞。于是，免疫學(xué)家就從患者自身血液收集T細(xì)胞，收集之后對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因工程處理，從而在其表面表達(dá)能夠識(shí)別特異性腫瘤抗原的特殊受體，這種受體被稱為嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR），同時(shí)在受體的胞內(nèi)段加上引起T細(xì)胞活化的信號(hào)傳遞區(qū)域。CAR是一種蛋白質(zhì)受體，可使T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特定蛋白質(zhì)（抗原），表達(dá)CAR的T細(xì)胞可識(shí)別并結(jié)合腫瘤抗原，進(jìn)而攻擊腫瘤細(xì)胞。這種表達(dá)CAR的T細(xì)胞被稱為CAR-T。經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞可在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)生長(zhǎng)，達(dá)到數(shù)十億之多將擴(kuò)增后的CAR-T細(xì)胞注入到患者體內(nèi)，注入之后的T細(xì)胞也會(huì)在患者體內(nèi)增殖，并殺死具有相應(yīng)特異性抗原的腫瘤細(xì)胞。
到目前為止這種方法僅限于小規(guī)模臨床試驗(yàn)，這些經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的免疫細(xì)胞治療晚期血液腫瘤患者已產(chǎn)生一些顯著療效，并且正在嘗試用于實(shí)體瘤。雖然這些初步結(jié)果令人鼓舞，但是CAR-T細(xì)胞療法還有許多方面有待研究，如獨(dú)特的副作用，細(xì)胞因子釋放綜合癥等。

一種新的編程抗癌免疫細(xì)胞的方法稱為CAR

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規(guī)避基因工程細(xì)胞在其最初的活性爆發(fā)后經(jīng)常經(jīng)歷的疲憊的能力，可能導(dǎo)致新一代CAR-T細(xì)胞的產(chǎn)生，甚至對(duì)實(shí)體癌也可能有效-迄今為止，這個(gè)目標(biāo)尚無(wú)法實(shí)現(xiàn)研究人員。
該研究是在具有人類(lèi)白血病和骨癌細(xì)胞的小鼠中進(jìn)行的。研究人員希望在接下來(lái)的18個(gè)月內(nèi)開(kāi)始對(duì)白血病患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并最終將試驗(yàn)范圍擴(kuò)大到實(shí)體癌。
斯坦福大學(xué)兒科學(xué)與醫(yī)學(xué)教授，斯坦福大學(xué)癌癥研究所副所長(zhǎng)克里斯特爾麥卡爾醫(yī)學(xué)博士說(shuō)：我們知道T細(xì)胞的功能足以根除癌癥。但是這些相同的T細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化為具有自然剎車(chē)功能，可以在經(jīng)過(guò)一段長(zhǎng)時(shí)間的活動(dòng)后降低其響應(yīng)的效力。我們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種減輕這種疲勞響應(yīng)并提高CAR-T細(xì)胞針對(duì)血液和血液的活性的方法。實(shí)體癌。
Mackall還是斯坦福大學(xué)癌細(xì)胞治療中心和帕克癌癥免疫療法研究所斯坦福研究中心的主任，他在斯坦福兒童健康中心的巴斯兒童癌癥和血液病中心治療患有血液癌的兒童。
Mackall是這項(xiàng)研究的資深作者，該研究將于12月4日在《自然》雜志上發(fā)表。前博士后學(xué)者瑞秋林恩是主要作者。
患者轉(zhuǎn)基因細(xì)胞
CAR-T細(xì)胞是嵌合抗原受體T細(xì)胞的縮寫(xiě)。CAR-T細(xì)胞是由患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造而成，旨在通過(guò)識(shí)別細(xì)胞表面的特定蛋白質(zhì)來(lái)追蹤并殺死癌細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞療法于2017年在世界各地成為頭條新聞，當(dāng)時(shí)美國(guó)食品藥品管理局迅速批準(zhǔn)了其用于治療復(fù)發(fā)性或無(wú)反應(yīng)性急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童的計(jì)劃。那年晚些時(shí)候，CAR-T治療的一種形式也被批準(zhǔn)用于患有某些類(lèi)型的淋巴瘤的成人。
但是，盡管血液癌癥通常對(duì)CAR-T治療有令人印象深刻的反應(yīng)，但不到一半的接受治療的患者可長(zhǎng)期控制其疾病，這通常是因?yàn)镃AR-T細(xì)胞疲憊不堪，喪失了強(qiáng)大的增殖能力并積極攻擊癌細(xì)胞。數(shù)年來(lái)，克服這種疲憊一直是癌癥研究人員的主要目標(biāo)。
Lynn和Mackall求助于由霍華德張醫(yī)學(xué)博士，弗吉尼亞大學(xué)和DK Ludwig癌癥基因組學(xué)教授，斯坦福大學(xué)遺傳學(xué)教授共同開(kāi)發(fā)的技術(shù)，以了解有關(guān)T細(xì)胞耗盡時(shí)發(fā)生的情況以及是否有可能抑制這種疲憊。這項(xiàng)稱為ATAC-Seq的技術(shù)可精確定位調(diào)節(jié)電路過(guò)表達(dá)或表達(dá)不足的基因組區(qū)域。
Mackall說(shuō)：當(dāng)我們使用這項(xiàng)技術(shù)比較健康和疲憊的T細(xì)胞的基因組時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)了基因表達(dá)模式的一些顯著差異。特別是，研究人員發(fā)現(xiàn)，精疲力竭的T細(xì)胞表現(xiàn)出調(diào)節(jié)細(xì)胞蛋白質(zhì)水平的主要基因的活性失衡，導(dǎo)致抑制其活性的蛋白質(zhì)增加。
當(dāng)研究人員通過(guò)過(guò)度表達(dá)c-Jun修飾CAR-T細(xì)胞以恢復(fù)平衡時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)即使在正常條件下，這些細(xì)胞仍在實(shí)驗(yàn)室中保持活躍并增殖。導(dǎo)致他們精疲力盡。用修飾的CAR-T細(xì)胞治療的小鼠白血病細(xì)胞的存活時(shí)間比常規(guī)CAR-T細(xì)胞更長(zhǎng)。另外，表達(dá)c-Jun的CAR-T細(xì)胞還能夠減輕腫瘤負(fù)荷并延長(zhǎng)患有稱為骨肉瘤的人類(lèi)骨癌的實(shí)驗(yàn)小鼠的壽命。
Mackall說(shuō)：我們?cè)贑AR-T細(xì)胞領(lǐng)域的人們已經(jīng)懷疑了這些細(xì)胞是否也可以用于對(duì)抗實(shí)體瘤?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種使細(xì)胞衰竭的能力并提高其抗小鼠實(shí)體瘤活性的方法。盡管需要做更多的工作來(lái)在人體中進(jìn)行測(cè)試，但我們希望我們的發(fā)現(xiàn)將導(dǎo)致下一代的CAR-T細(xì)胞，對(duì)患有多種癌癥的人具有重要意義。
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