PLoS,Comput,Biol：抑制肺癌患者對藥物產(chǎn)生耐受性的新策略

PLoS,Comput,Biol：抑制肺癌患者對藥物產(chǎn)生耐受性的新策略

2016年08月28日訊 近日，一項(xiàng)刊登于國際雜志PLoS Computational Biology上的研究報(bào)告中，研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，正確的治療用藥，比如缺氧激活前體藥物（HAPs）或可幫助抑制特定類型肺癌患者出現(xiàn)的藥物耐受性。

HAPs可以通過在腫瘤的低氧斑塊下殺滅癌細(xì)胞來發(fā)揮作用，而標(biāo)準(zhǔn)的藥物很難滲入到腫瘤的低氧斑塊中；然而在臨床試驗(yàn)中HAPs對患者并沒有表現(xiàn)出明顯的效益，本文研究中來自明尼蘇達(dá)大學(xué)和南加利福尼亞大學(xué)的研究者就開始進(jìn)行研究調(diào)查如何使HAPs變得更加有效。

研究者建立了一種數(shù)學(xué)模型來監(jiān)控?cái)y帶EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者機(jī)體藥物耐受性的產(chǎn)生情況，大多數(shù)攜帶此類亞型癌癥的患者都會在埃羅替尼標(biāo)準(zhǔn)藥物療法后的12至18個(gè)月產(chǎn)生藥物耐受性。研究者利用這種模型探索了藥物埃羅替尼和名為evofosfamide的HAP的多種可能性組合，同時(shí)研究者還檢測了廣譜的藥物劑量和療法計(jì)劃來觀察到底哪種組合可以成功抑制腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)埃羅替尼耐受性。

在所有的組合中，一種最有效的模式就是藥物埃羅替尼和evofosfamide輪流治療，其可以盡量減少每次evofosfamide劑量和下一次埃羅替尼的作用時(shí)間，而相比目前使用的療法而言，這種新型組合療法也可以更好地抑制腫瘤細(xì)胞對埃羅替尼的耐受性。研究者Jasmine Foo說道，利用缺氧激活前體藥物，如果可以和當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行精確組合，那么或許可以更加有利于消除非小細(xì)胞肺癌患者機(jī)體的腫瘤細(xì)胞。

盡管本文研究發(fā)現(xiàn)闡明了一種由EGFR驅(qū)動的非小細(xì)胞肺癌的最佳治療體系，即藥物埃羅替尼和evofosfamide的組合，但研究者認(rèn)為，在這種組合性療法用于臨床患者試驗(yàn)之前還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行大量的臨床前試驗(yàn)來證實(shí)其效力。

目前抗癌藥物的開發(fā)和應(yīng)用，除細(xì)胞毒藥物外，尚有哪些藥物作用靶點(diǎn)并舉例說明

《應(yīng)用生理學(xué)雜志》最新發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能有助于改善慢性心力衰竭患者的運(yùn)動不耐受性?；诖舜窝芯拷Y(jié)果和此前的研究證據(jù)，研究人員指出，應(yīng)該制定更多的靶向藥物，同時(shí)鼓勵(lì)患者食用富含核因子e2相關(guān)因子2（Nrf2）激活劑的食品。因?yàn)楣趋兰≈蠳rf2的激活可能意味著一種新的治療方案，可以改善射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的生活質(zhì)量。

此前的研究表明Nrf2（一種調(diào)節(jié)抗氧化酶表達(dá)的蛋白質(zhì)）水平的降低可能會導(dǎo)致運(yùn)動能力下降，而姜黃素可以促進(jìn)Nrf2蛋白分子的激活，基于此，研究人員試圖探討姜黃素對降低射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭的小鼠的影響。

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Nrf2：人體抗氧化激活器

轉(zhuǎn)錄因子Nrf2（nuclearfactorerythroid-2-relatedfactor2），是細(xì)胞防御氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子，幾乎在人體所有細(xì)胞都存在。當(dāng)細(xì)胞受到氧化應(yīng)激或外源性毒性物質(zhì)等攻擊時(shí)，Nrf2會迅速激活超過500個(gè)具有細(xì)胞保護(hù)功能的基因，能通過抗氧化、解毒、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)線粒體生物合成、增強(qiáng)細(xì)胞自噬等作用來保護(hù)細(xì)胞。

NRF2被稱為氧化還原平衡的主要調(diào)控因子——它是人們可以調(diào)整來破壞癌細(xì)胞中氧化與還原之間精妙平衡的一個(gè)開關(guān)。這種轉(zhuǎn)錄因子在腫瘤化學(xué)預(yù)防和腫瘤耐藥性兩方面都起著重要作用，一些癌細(xì)胞能利用這種應(yīng)答保護(hù)其自身免受異常代謝活動和失控生長所帶來的破壞性氧化副產(chǎn)物。因此Nrf2傳統(tǒng)上被認(rèn)為是腫瘤的調(diào)控因子，是開發(fā)抗癌藥物的重要指標(biāo)[1]。

氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。人體幾乎所有的器官都很容易受到氧化應(yīng)激帶來的傷害，癥狀表現(xiàn)不計(jì)其數(shù)，如疲倦、全身無力、肌肉和關(guān)節(jié)痛、消化不良、焦慮、抑郁、皮膚瘙癢、頭痛，以及注意力難以集中和感染難以痊愈等。由氧化應(yīng)激水平升高誘發(fā)的最常見疾病有心臟病、癌癥、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病以及神經(jīng)退化性問題如阿爾茲海默癥、帕金森病[2]。

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Nrf2：腫瘤的調(diào)控因子

癌癥的形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，研究表明癌癥的形成與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[3]，而Keap1/Nrf2/ARE是氧化應(yīng)激的重要信號通路。氧化應(yīng)激Keap1/Nrf2/ARE 通路可以調(diào)節(jié)許多抗氧化劑的轉(zhuǎn)錄，維持細(xì)胞體內(nèi)平衡，解毒致癌和毒素物質(zhì)避免機(jī)體造成損害。炎癥也常常被認(rèn)為是導(dǎo)致癌癥的重要因素[4]，而炎癥的發(fā)生往往伴隨著氧化應(yīng)激。

癌癥與Nrf2密切相關(guān)?

Nrf2控制的二相解毒抗氧化系統(tǒng)激活是各種癌癥化學(xué)預(yù)防方法中最有效的手段。因此Nrf2是最重要的癌癥預(yù)防目標(biāo)調(diào)節(jié)通路。

各種內(nèi)外源性致癌物的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化依靠肝臟的Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶來完成。來自藥物異生物質(zhì)、致癌物和環(huán)境毒素可通過經(jīng)Ⅰ相代謝酶（如細(xì)胞色素P450）催化后形成活性致癌物，與DNA及蛋白質(zhì)結(jié)合形成加成物，引起癌基因和抑癌基因改變；而經(jīng)Ⅱ相代謝酶，如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GlutathioneS-transferase，GST）的生物轉(zhuǎn)化作用，使終致癌物親水性增強(qiáng)，促進(jìn)其體外排泄。而這一過程由主要受Keap1/Nrf2/ARE（Nrf2與DNA的抗氧化劑反應(yīng)元件ARE結(jié)合）通路調(diào)控[5]。

在過去大量的研究中發(fā)現(xiàn)，Nrf2/ARE（Nrf2與DNA的抗氧化劑反應(yīng)因子ARE結(jié)合）信號通路與癌癥息息相關(guān)，例如肝癌[6]、乳腺癌[7-8]、口腔癌[9]、肺癌[10]、結(jié)腸癌[11-12]、皮膚癌[13]等等。

研究表明，許多膳食抗癌成分都表現(xiàn)出抗氧化及二相解毒抗氧化系統(tǒng)誘導(dǎo)效應(yīng)。這些天然化合物能通過Nrf2/ARE途徑，誘導(dǎo)Ⅱ相代謝酶而發(fā)揮化學(xué)防癌作用。Keap1/Nrf2/ARE通路調(diào)節(jié)許多抗氧化劑的反應(yīng)作用，激活一系列防御系統(tǒng)，通過抑制致癌物的活化或誘導(dǎo)Ⅱ相代謝酶的解毒作用阻斷或逆轉(zhuǎn)癌癥發(fā)生。

Nrf2的“兩面性”

但對于癌癥患者的治療來說（尤其在中晚期癌癥患者中），激活調(diào)控Nrf2有時(shí)卻可能是有害的。在臨床上，癌細(xì)胞在晚期階段，腫瘤細(xì)胞經(jīng)常會表現(xiàn)出多種遺傳物質(zhì)的改變以及高度氧化應(yīng)激的狀態(tài)。此時(shí)Nrf2就突出它的兩面性，在癌細(xì)胞中對Nrf2具有較高的活性，當(dāng)Nrf2在細(xì)胞中過表達(dá)時(shí)，會導(dǎo)致癌細(xì)胞對化療藥物的抗性增加，而相應(yīng)下調(diào)Nrf2使得化療藥物對癌細(xì)胞更敏感[14]。

預(yù)防癌癥的天然Nrf2/ARE激活劑

盡管Nrf2的在癌癥的預(yù)防治療過程中的“兩面性”實(shí)在令人頭疼，但Keap1/Nrf2/ARE信號通路在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。尋找中藥或天然藥物中有效的Nrf2抑制劑，利用中藥或天然藥物中的有效成分阻斷正常細(xì)胞癌變的發(fā)生，控制并降低惡性腫瘤的發(fā)生率，或作為作為化療藥物的佐劑，使化療藥物對腫瘤細(xì)胞敏感，阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散對于現(xiàn)代癌癥預(yù)防的具有重要意義。

飲食和草藥中的植物活性物在預(yù)防癌癥中的作用逐漸受到重視。這些物質(zhì)在癌癥預(yù)防和輔助化療中的作用可以從細(xì)胞學(xué)研究中獲得證據(jù)。研究表明，食物來源的營養(yǎng)成分中如辣椒素、薯蕷皂苷元、丁香油酚、甘草酸、熊果酸、茶多酚、蘿卜硫素和姜黃素等均是有助于防癌癥的佳品[15]。

而比較確切能激活Nrf2系統(tǒng)的物質(zhì)包括姜黃素、蘿卜硫素和綠茶提取物等。攝取這些物質(zhì)能通過提高內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)和減少炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體降低各種來自食物藥物和環(huán)境來源的致癌物和因素導(dǎo)致的致癌效應(yīng)。大量動物實(shí)驗(yàn)研究證明這些手段具有潛在的預(yù)防效應(yīng)。

蘿卜硫素

蘿卜硫素存在于西蘭花中，是常用的化學(xué)保護(hù)劑，也是常用的Nrf2激活劑，通常被認(rèn)為是通過Nrf2介導(dǎo)的II相解毒酶防止氧化損傷和除去致癌物質(zhì)，在不同程度上對抗癌癥發(fā)展起到重要的作用，輔助多種癌癥治療。

茶多酚

茶多酚是茶葉中的主要活性成分，在抗癌和治療心血管疾病方面起作用。動物實(shí)驗(yàn)顯示，茶多酚能顯著抑制致癌物二甲基苯并蒽（DMBA）（日常燒烤食物中所產(chǎn)生的致癌物）誘導(dǎo)的金黃地鼠頰囊黏膜癌變，同時(shí)伴隨Ⅰ相代謝酶活性的顯著降低以及Ⅱ相代謝酶和抗氧化酶活性的顯著升高[16]。

姜黃素

姜黃素已作為一種有效的Nrf2激活劑和癌癥化學(xué)預(yù)防劑，與其他幾種植物相似，被稱為抗氧化劑通過清除自由基和/或激活內(nèi)源性來拮抗致癌物觸發(fā)的氧化應(yīng)激來抗炎和預(yù)防癌癥。

姜黃素表現(xiàn)出抗氧化和抗炎癥效應(yīng)，這些效應(yīng)是通過Nrf2相關(guān)的二相解毒酶和抗氧化酶產(chǎn)生。姜黃素不僅能通過阻斷IkB降解抑制NFkB發(fā)揮抗炎效應(yīng)，通過抑制Akt和ERK磷酸化促進(jìn)抗氧化反應(yīng)，也可通過抑制TNFk和Bcl-2表達(dá)影響細(xì)胞死亡。

在研究姜黃素抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖機(jī)制結(jié)果表明：姜黃素通過Nrf2依賴性下調(diào)Fen1基因，并降低Fen1啟動子活性，從而通過Nrf2介導(dǎo)的Fen1表達(dá)下調(diào)，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖[17]。姜黃素誘導(dǎo)腫瘤生長抑制Nrf2信號通路的激活已被證明是天然姜黃素防止癌癥發(fā)展的有效手段。

另外利用姜黃素的特性，通過引入其他物質(zhì)（如：二甲基基團(tuán)）合成一種新的化合物，激活了JNK和PI3K信號通路，Nrf2依賴性保護(hù)正常細(xì)胞，從而用以預(yù)防癌癥[18]。

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結(jié)語

目前癌癥已成為威脅人類生命最嚴(yán)重的疾病之一。隨著工業(yè)的發(fā)展，造成環(huán)境污染的化學(xué)品種類和數(shù)量不斷增加，由化學(xué)致癌物所致的癌癥發(fā)病率呈增高趨勢，對癌癥的化學(xué)預(yù)防也成為癌癥研究的重要領(lǐng)域之一。不斷有研究資料顯示，許多天然化合物可作用于Nrf2/ARE通路，通過誘導(dǎo)Ⅱ相代謝酶的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)外源性致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化，從而在阻斷或抑制癌癥發(fā)展的過程中發(fā)揮重要作用。

中藥作為我國的天然寶庫，在癌癥預(yù)防中具有獨(dú)特的優(yōu)勢，Keap1/Nrf2/ARE信號通路在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，然而臨床上并沒有有效的Nrf2抑制劑，通過中藥對Keap1/Nrf2/ARE的研究，尋找中藥中有效的Nrf2抑制劑在癌癥預(yù)防中具有重要意義。

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