曹雪濤院士、張紀巖研究員PNAS發(fā)布重要免疫成果(曹雪濤的主要成就)

曹雪濤院士、張紀巖研究員PNAS發(fā)布重要免疫成果

2016年08月28日訊 來自中國醫(yī)學科學院、軍事醫(yī)學科學院的研究人員證實，RNF122通過靶向RIG-I CARDs介導RIG-I降解，抑制了抗病毒I型干擾素生成。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

我國著名的免疫學家曹雪濤（Xuetao Cao）院士和軍事醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所的張紀巖（Jiyan Zhang）研究員是這篇論文的共同通訊作者。

曹雪濤現(xiàn)任職浙江大學醫(yī)學院、中國醫(yī)學科學院、第二軍醫(yī)大學，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學方面的研究，曾在樹突狀細胞的免疫學和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，以通訊作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等國內(nèi)外知名雜志發(fā)表論文200多篇。2013年當選為Cell雜志的編委。

近期，曹雪濤院士連接發(fā)表了多篇引人注目的研究論文。7月19日，他在Immunity雜志上發(fā)表了一篇綜述文章，探討了翻譯后修飾對于天然免疫的控制（曹雪濤院士Cell子刊：當免疫遇上翻譯后修飾）。8月8日，曹雪濤院士領導第二軍醫(yī)大學、中國醫(yī)學科學院的研究人員證實，腫瘤外泌體RNAs通過激活肺泡上皮TLR3招募中性粒細胞促進了肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在Cancer Cell雜志上（曹雪濤院士Cancer Cell揭示癌癥轉(zhuǎn)移機制）。

張紀巖研究員主要從事炎癥調(diào)控信號轉(zhuǎn)導機制的研究。2015年11月，她與軍事醫(yī)學科學院、河南大學等處的研究人員一起證實，AMPK磷酸化RACK1通過推動Atg14L-Beclin 1-Vps34-Vps15復合物形成促進了自噬。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在《Cell Reports》雜志上（軍事醫(yī)學科學院Cell子刊發(fā)表自噬新成果 ）。

在這篇PNAS新文章中，曹雪濤、張紀巖和合著作者們指出，病毒RNA的細胞質(zhì)天然感受器RIG-I受到嚴格地調(diào)控，以適當維持免疫穩(wěn)態(tài)，在啟動天然抗病毒反應有效清除RNA病毒之外防止過度的炎癥反應。一些翻譯后修飾，尤其是泛素化對于調(diào)控RIG-I的活性至關重要。越來越多的證據(jù)表明，E3連接酶在各種細胞過程，包括細胞增殖和天然抗病毒信號中發(fā)揮重要作用。

在這里，他們通過在RNA病毒感染細胞中質(zhì)譜法篩查RIG-I互作蛋白，確定了E3泛素連接酶RNF122直接與小鼠RIG-I發(fā)生了互作。RNF122的跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合了RIG-I的半胱氨酸天冬酰胺特異蛋白酶活化募集結(jié)構(gòu)域（caspase activation and recruitment domains，CARDs） ；這種互作有效地觸動了RNF122的RING finger結(jié)構(gòu)域，將Lys-48連接的泛素傳遞至RIG-I CARDs的Lys115和Lys146殘基上，促進了RIG-I降解，導致RIG-I下游信號顯著受到抑制。

研究人員證實RNF122在各種免疫細胞中廣泛表達，其優(yōu)先表達于巨噬細胞中。RNF122缺陷可選擇性提高巨噬細胞中RIG-I觸動的I型IFNs和促炎癥細胞因子生成。RNF122缺陷小鼠I型IFNs生成增高，更加抵抗致命性RNA感染。

因此，研究結(jié)果證實了RNF122通過靶向RIG-I的CARDs，介導蛋白酶體降解RIG-I，充當了RIG-I觸發(fā)天然抗病毒反應的一個選擇性負調(diào)控因子。新研究概述了E3連接酶調(diào)控天然感受器RIG-I控制他天然抗病毒免疫的一條途徑。

曹雪濤的主要成就

曹雪濤院士對樹突狀細胞（DC）的免疫學和腫瘤的免疫與基因治療開展了比較系統(tǒng)深入的創(chuàng)新性基礎研究和臨床應用研究。發(fā)現(xiàn)了一種具有重要免疫調(diào)控功能的新型DC亞群，且發(fā)現(xiàn)成熟DC在基質(zhì)作用下能進一步增殖和分化；提出了DC的免疫調(diào)控新機制并發(fā)現(xiàn)其具有兩類新的功能。從DC自主發(fā)現(xiàn)124條全長新基因并研究了20余條的功能，發(fā)現(xiàn)的12種新分子獲得HUGO正式命名。提出了免疫與基因治療腫瘤的新途徑并開展了其應用研究。
在國內(nèi)完成的工作以通訊作者在Nat Immunol、Blood、J Immunol、Cancer Res、JBC等SCI收錄雜志發(fā)表論文101篇（影響因子>5分有27篇，其中10分以上6篇、28分一篇），主編專著3部，是國家973免疫學項目及國家自然科學基金重大項目的負責人。
以第一申請人申報國家發(fā)明專利16項，合作申請27項， 已經(jīng)獲得授權(quán)13項。牽頭研制的4種生物高技術產(chǎn)品已試用于臨床（其中2種已獲國家新藥證書）。
1998年4月發(fā)現(xiàn)第一條基因，曹雪濤率領免疫學教研室已做了50000多個基因片斷測序，其中有3000多個片斷為人類首次發(fā)現(xiàn)，已獲得人類全長新基因124條。
1995年開始，他把樹突狀細胞作為主攻方向，使其成為一項包括免疫學、腫瘤學、人類基因組計劃、基因免疫治療等學科共同交叉的立體性課題研究。
2004年，曹雪濤領銜的第二軍醫(yī)大學免疫學研究所首次在國際上發(fā)現(xiàn)的一種具有獨特調(diào)控功能的新型樹突狀細胞亞群的研究成果在國際頂級學術雜志《自然·免疫學》上以封面論文的形式發(fā)表，成為該雜志創(chuàng)刊以來首次刊登由我國科學家自主取得的創(chuàng)新性成果，并得到了國際免疫學界的高度評價。 如何在基礎免疫研究的核心領域、關鍵技術上擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，實現(xiàn)我國的免疫學事業(yè)的根本性突破？曹雪濤敏銳地發(fā)現(xiàn)，樹突狀細胞是人體內(nèi)數(shù)量極少且功能最強的抗原提呈細胞，它為人體建立起一套完善的免疫學“防御機制”。如果在這一方面的研究取得突破，將為設計新型疫苗提供新的思路和策略。
來自第二軍醫(yī)大學、中國醫(yī)學科學院和浙江大學醫(yī)學院的研究人員，發(fā)現(xiàn)一種名為 lnc-DC 的長鏈非編碼 RNA 控制了人類樹突狀細胞的分化。這些重要的研究結(jié)果在線發(fā)表在2014年4月18日的《科學》（Science）雜志上。領導這一研究的是我國著名的免疫學家曹雪濤（Xuetao Cao）院士。在這篇新論文中，研究人員利用廣泛接受的、誘導外周血單核細胞分化為人類樹突狀細胞的模型，進行轉(zhuǎn)錄組微陣列分析和 RNA 測序，鑒別出了唯獨表達于人類 DCs 中的一種長鏈非編碼 RNA: lnc-DC 。他們證實抑制 lnc-DC 可破壞體外人類外周血單核細胞以及體內(nèi)的小鼠骨髓細胞分化為 DC，并減小了 DCs 刺激T細胞激活的能力。進一步的機制研究證實， lnc-DC 是通過激活轉(zhuǎn)錄因子 STAT3 來介導這些效應的。 lnc-DC 直接結(jié)合到細胞質(zhì)中的 STAT3 上，通過阻止 STAT3 結(jié)合 SHP1 及被去磷酸化，促進了 STAT3 tyrosine-705 位點磷酸化。新研究確定了一個調(diào)控 DC 分化的 lncRNA ，并擴寬了已知的 lncRNA 作用機制。
原始出處：Pin Wang, Yiquan Xue, Yanmei Han, Li Lin, Cong Wu, Sheng Xu, Zhengping Jiang, Junfang Xu,Qiuyan Liu, and Xuetao Cao.The STAT3-Binding Long Noncoding RNA lnc-DC Controls Human Dendritic Cell Differentiation. Science, 18 April 2014; DOI:10.1126/science.1251456

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