王強(qiáng)研究組Nature子刊發(fā)表F-actin調(diào)控TGF-β受體內(nèi)吞新機(jī)制

2016年08月27日訊 TGF-β超家族包括四十多種序列相似性的分泌型蛋白，根據(jù)其功能的差異分為TGF-β/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS兩個(gè)亞家族。Nodal是TGF-β超家族成員之一，在脊椎動物胚胎中內(nèi)胚層誘導(dǎo)、神經(jīng)圖式形成、原腸運(yùn)動、內(nèi)臟器官左右不對稱等發(fā)育過程中具有廣泛而重要的作用。在胚胎早期發(fā)育過程中，哪些基因調(diào)控著TGF-β家族信號通路，調(diào)控機(jī)制是什么？并且TGF-β家族信號通路時(shí)空特異性地調(diào)控哪些靶基因表達(dá)，在胚胎發(fā)育中起何種作用？

科學(xué)家對這些問題都所知甚少，同時(shí)這也是發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的國際前沿?zé)狳c(diǎn)。對上述科學(xué)問題的回答，不僅將揭示TGF-β家族信號通路調(diào)控新的分子機(jī)制，而且可以發(fā)現(xiàn)胚胎重要發(fā)育過程的新機(jī)理，為胚胎發(fā)育相關(guān)疾病建立新的防治策略和診療方法奠定理論基礎(chǔ)。

中國科學(xué)院動物研究所王強(qiáng)研究員領(lǐng)導(dǎo)的研究組主要從事TGF-β家族跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在胚胎早期發(fā)育及組織器官形成中的調(diào)控機(jī)制研究，近年來取得了一系列研究成果。他們在原腸期斑馬魚胚胎中系統(tǒng)鑒定了Nodal/Smad2信號的靶基因，并且鑒定了一批Smad2潛在的協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子（J Biol Chem. 2011）；發(fā)現(xiàn)染色體重塑蛋白 BPTF 做為Smad2協(xié)同調(diào)控因子，在TGF-β信號下游與Smad2結(jié)合，通過其染色體重塑活性，調(diào)控wnt8a 的表達(dá)，促進(jìn)新生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前后軸命運(yùn)決定（Journal of Neuroscience. 2015）；作為新鑒定的Nodal/Smad2直接靶基因，mir-206的表達(dá)受到Nodal信號調(diào)控（J Genet Genomics, 2013），并且靶向prickle1a，調(diào)節(jié)JNK2磷酸化，進(jìn)而影響斑馬魚的匯聚延伸運(yùn)動（Mol. Cell. Biol. 2012）。

肌動蛋白（Actin）結(jié)合蛋白Fascin1（Fscn1）是另外一個(gè)Nodal/Smad2靶基因，在目前所知的大多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，參與了腫瘤細(xì)胞偽足及突觸的形成，與腫瘤患者的預(yù)后不良、生存期短及轉(zhuǎn)移性強(qiáng)密切相關(guān)。細(xì)胞骨架包括微管蛋白（Tubulin）、肌動蛋白Actin和中間絲蛋白（intermediate filament）。已有研究表明微管系統(tǒng)參與了TGF-β信號通路的調(diào)控，然而肌動蛋白Actin有無調(diào)控功能還不清楚。

在前期工作的基礎(chǔ)上，王強(qiáng)研究組綜合運(yùn)用多種實(shí)驗(yàn)手段，發(fā)現(xiàn)在斑馬魚胚胎內(nèi)胚層形成過程中，F(xiàn)scn1特異表達(dá)在原腸期的中內(nèi)胚層前體細(xì)胞中，并且其表達(dá)受到TGF-β/Nodal信號通路的直接調(diào)控。在斑馬魚胚胎及哺乳動物細(xì)胞中，F(xiàn)scn1及其F-actin結(jié)合活性對于激活Nodal/Smad2信號通路和內(nèi)胚層的形成至關(guān)重要。Fscn1作為TGF-β/Nodal I型受體和F-actin的連接分子，可以促進(jìn)內(nèi)吞的受體從clathrin內(nèi)吞泡轉(zhuǎn)運(yùn)至早期溶酶體，從而促進(jìn)TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。鑒于Fscn1和TGF-β信號在腫瘤形成和發(fā)展中的重要作用，F(xiàn)scn1和TGF-β/Nodal信號之間的這種正反饋調(diào)控機(jī)制對于腫瘤醫(yī)學(xué)方面也具有重要的啟示。

這項(xiàng)研究工作以“Fscn1 is required for the trafficking of TGF-β family type I receptors during endoderm formation”為題目于2016年8月22日在Nature旗下子刊《Nature Communications》在線發(fā)表。中科院動物所劉昭廷博士為該論文第一作者，王強(qiáng)研究員和清華大學(xué)孟安明院士為通訊作者。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家自然科學(xué)基金的資助。

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