關于癌癥進化的最新研究成果

2016年08月27日訊 近年來，很多科學家將對癌癥的研究目光轉移到了探索癌癥的進化機制上來，有些研究者認為癌癥或許是一種機體適應性的進化機制，而近年來關于癌癥進化的相關研究也層出不窮，在此，小編對這些報道進行了匯總，供大家學習。

腫瘤轉移的“進化”之路

近日，著名國際學術期刊nature在線發(fā)表了芬蘭科學家的一項最新研究進展，他們從進化的角度闡述了腫瘤轉移的復雜性機制，并通過前列腺癌具體展示了不同轉移灶之間是如何產生聯(lián)系，促進癌癥進展。這項研究對于從根本上理解腫瘤轉移的機制提供了重要指導意義。

癌癥是遵循達爾文進化論，經歷了一個持續(xù)的進化過程出現(xiàn)的。在一個原發(fā)腫瘤中常會存在多個競爭性亞克隆，這種進化過程最終導致腫瘤轉移的形成，同時也是90%癌癥相關死亡的主要原因。

盡管這一進化過程具有臨床重要性，但癌細胞向遠端器官擴散的原則仍不清楚。雖然有假設說每個腫瘤轉移都來自于單個腫瘤細胞，并且也有部分研究結果給與該假設以支持，但最近一些研究利用腫瘤小鼠模型發(fā)現(xiàn)腫瘤的形成存在多克隆萌發(fā)的情況并且在不同亞克隆之間存在克隆協(xié)同作用。

藥物治療可造成腫瘤適應性進化

近日，來自美國的科學家在著名國際期刊nature發(fā)表了一項最新研究成果，他們通過對進行了PI（3）Kα抑制劑BYL719治療的腫瘤轉移病人進行基因測序，發(fā)現(xiàn)PTEN在基因組中的變化會導致腫瘤細胞出現(xiàn)對BYL719的抵抗作用。這項研究為臨床應用PI（3）Kα抑制劑治療腫瘤提供了重要參考價值。

大范圍深度的腫瘤基因組測序已經發(fā)現(xiàn)腫瘤異質性特點，并為不同腫瘤細胞克隆的轉移進化特性提供了重要見解。但在另一個層面上，腫瘤進化可能受到治療方法的選擇壓力，類似于在感染性疾病方面發(fā)生的情況。研究人員對一名攜帶PIK3CA基因突變并發(fā)生腫瘤轉移的乳腺癌病人的腫瘤基因組進化情況進行了研究。

他們發(fā)現(xiàn)這名病人進行了PI（3）Kα抑制劑BYL719治療后，獲得了比較持久的治療效果，但隨后發(fā)現(xiàn)這名病人在進化上對該藥物產生了抵抗作用（出現(xiàn)肺轉移）并在很短時間內死亡。病人死后進行了快速的尸體解剖，并對其14個腫瘤轉移位點進行了組織取材和測序。與治療前的腫瘤相比，所有轉移病變位置均出現(xiàn)PTEN基因拷貝丟失，那些對BYL719產生抵抗的病變位點還出現(xiàn)了額外的與原拷貝不同的PTEN基因變化，從而導致PTEN表達缺失。

化療會促進腫瘤進化

近日，一項刊登于國際雜志Siberian Journal of Oncology上的研究論文中，來自俄羅斯的科學家通過研究發(fā)現(xiàn)，對乳腺癌患者進行輔助化療或可刺激腫瘤發(fā)生進化；文章中研究人員對準備進行手術的乳腺癌患者的活組織樣本進行了分析，隨后在每一份樣本的活組織檢查中都檢測到了染色體的異常情況。

在患者手術進行之前，患者接受了2-4小時的輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC），術后研究者進行了重復的分析來觀察腫瘤的治療效應；結果研究者發(fā)現(xiàn)，在大部分患者機體中，化療會完全或部分破壞腫瘤的老巢，但23%的患者卻表現(xiàn)出了在輔助治療情況下出現(xiàn)腫瘤新生的情況，而且研究者還在部分腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)了染色體的加倍現(xiàn)象，而腫瘤細胞也因此產生了耐藥性，這種現(xiàn)象稱之為放大效應，即化療產生的副作用，計劃所有的患者都發(fā)生了癌癥轉移，其余的患者在5年的觀察期內并未發(fā)生腫瘤轉移。

前列腺癌的基因組構成及進化

大規(guī)模癌癥基因組測序計劃的一個好處就是它們正準備著讓我們洞察癌癥基因組的短暫改變，從而了解這些這些變化如何對腫瘤的開始和發(fā)展產生作用。為了更好地了解前列腺癌的基因組構成以及進化，Levi Garraway、Francesca Demichelis和同事對57個前列腺腫瘤進行了全基因組測序，并與正常組織進行了匹配，他們利用計算機建模分析了基因組重組是如何出現(xiàn)的。

作者發(fā)現(xiàn)，這些樣品中的基因組重組通常發(fā)生在一個事件“鏈條”的背景下，并且對于這一鏈條的系統(tǒng)分析表明，其中的大多數導致了DNA刪除，以及涉及刪除盡頭或新伙伴（而不是互相彼此）的融合斷點。腫瘤數據被拿來與一個概率模型--鄰近的成對DNA斷點會彼此獨立地出現(xiàn)--進行了比較；這一分析揭示了兩者之間的一個偏差，表明這些重組可能是相互依賴的。為了更進一步了解鏈條是如何形成的，作者創(chuàng)造了一種算法，名為“鏈條發(fā)現(xiàn)者”，而這揭示了在相同的腫瘤中經常出現(xiàn)幾種鏈條（63%的腫瘤具有兩個或更多鏈條），并且鏈條具有可變數量的重排，從3個到40多個不等。

癌細胞如何進化出對EGFR抑制產生抗性

雖然非小細胞肺癌（NSCLC）表皮生長因子受體（EGFR）的突變對癌細胞對EGFR抑制劑藥物產生抗性的機理已經較為明確。但在藥物治療過程中，NSCLC如何獲得EGFR突變并發(fā)展成對抑制劑產生抗性的機理仍然不清楚。最近來自波士頓哈佛醫(yī)學院的Jeffrey A Engelman帶領他們小組在Nature Medicine雜志上發(fā)表一篇文章解釋臨床治療中腫瘤如何進化獲得EGFR抑制劑抗性。他們實驗發(fā)現(xiàn)，癌細胞存在兩種方式進化成表皮生長因子受體突變T790M而獲得對EGFR抑制劑抗性：一種是通過癌細胞預先存在EGFR T790M陽性突變，然后經過藥物篩選而獲得抗性；另一種是癌細胞最初為EGFR T790M突變?yōu)殛幮?，但存在癌細胞對抑制劑藥物耐受，這些細胞通過遺傳進化而獲得藥物抗性。

腫瘤細胞中參與抗抑制劑藥物相關的信號通路也會影響癌細胞對其他藥物的敏感性。經由藥物耐受的癌細胞進化獲得對EGFR抑制劑抗性的腫瘤對第三代靶向EGFR T790M突變的抑制劑具有一定的抵抗能力。但如果和靶向抗凋亡因子BCL-xl和BCL-2抑制劑（Nacvitoctax）聯(lián)用，可以還原其對EGFR抑制劑藥物的敏感性。

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