遺傳學(xué)大牛訪談：CRISPR系統(tǒng)的機(jī)遇和問題

遺傳學(xué)大牛訪談：CRISPR系統(tǒng)的機(jī)遇和問題

2016年08月27日訊 目前，一種新的革命性的基因組編輯工具，為基因工程開辟了新的途徑。它就是規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)（CRISPR）和CRISPR相關(guān)（Cas）9系統(tǒng)。

一般而言，CRISPR-Cas系統(tǒng)一直在古菌和細(xì)菌中進(jìn)化，作為它們適應(yīng)性免疫機(jī)制的一部分。該系統(tǒng)的機(jī)制方面可以在文獻(xiàn)中找到。在這些生物中發(fā)現(xiàn)的3種 CRISPR-Cas系統(tǒng)類型中，化膿鏈球菌中的II型系統(tǒng)是應(yīng)用最廣泛的。

II型（CRISPR-Cas9）系統(tǒng)包括RNA引導(dǎo)性Cas9核酸酶，它結(jié)合特定的DNA序列（與RNA引導(dǎo)性序列互補(bǔ)）并在DNA上產(chǎn)生雙鏈斷裂。dsDNA斷裂可以修復(fù)通過同源指導(dǎo)修復(fù)（HDR）和非同源末端連接（NHEJ）而得以修復(fù)。基于這一原理，研究人員通過各種途徑對Cas9與導(dǎo)向引導(dǎo)性RNA進(jìn)行修飾，以提高該系統(tǒng)的效率和特異性，從而擴(kuò)大其不同的應(yīng)用潛力。

我們可以利用該系統(tǒng)，通過插入、缺失、點(diǎn)突變、和序列倒置，而改變特定的基因位點(diǎn)。最近，科學(xué)家對該系統(tǒng)進(jìn)行了改造，以用作一個基因組調(diào)節(jié)器，通過將效應(yīng)物結(jié)構(gòu)域連接到Cas9或引導(dǎo)性RNA，并通過與標(biāo)記分子融合而作為一種可視化工具。工程CRISPR-Cas9的這種多元化能力，使科學(xué)家能夠?qū)⒃撓到y(tǒng)應(yīng)用于各種生物的基因組修飾，如擬南芥、果蠅、斑馬魚、秀麗隱桿線蟲、蚊子、小鼠、靈長類動物和人類。最近，CRISPR-Cas9基因編輯已被用于人類胚胎，并帶來了一些倫理問題和關(guān)注。

8月22日，包括國際遺傳學(xué)大牛George M. Church在內(nèi)幾名專家，在國際學(xué)術(shù)期刊《Clinical Chemistry》以Q&A的形式對于“CRISPR/Cas9系統(tǒng)的機(jī)遇和問”奉上了他們的專家之言。對于圍繞著CRISPR/Cas9系統(tǒng)的幾個問題，幾位專家分別給出了他們的觀點(diǎn)和看法。

Church是遺傳學(xué)界的大牛，被譽(yù)為是個人基因組學(xué)和合成生物學(xué)的先鋒。1984年，Church和Walter Gilbert發(fā)表了首個直接基因組測序方法，該文章中的一些策略現(xiàn)在仍應(yīng)用在二代測序技術(shù)中。此外，如今的多重化分子技術(shù)和條碼式標(biāo)簽也是他發(fā)明的，Church還是納米孔測序技術(shù)的發(fā)明者之一。

CRISPR-Cas9系統(tǒng)使得研究人員能夠編輯許多生物體和細(xì)胞類型的DNA序列。然而，科學(xué)家們也日益認(rèn)識到可以利用它來激活基因的表達(dá)。為此，他們構(gòu)建出了大量可激活Cas9蛋白的合成基因來研究基因功能或在潛在的治療方法中彌補(bǔ)不充足的基因表達(dá)。在發(fā)表于2016年5月23日Nature Methods雜志上的一項(xiàng)研究中，Church研究小組嚴(yán)格對比并列出了在來自人類、小鼠和果蠅等生物的各種細(xì)胞類型中最常用的人造Cas9激活子。

5月，George Church和小伙伴們悄悄邀請了130名科學(xué)家、律師、企業(yè)家和政府官員，在波士頓召開了一次不對外公開的基因組會議。據(jù)說，他們在會議上探討了體外合成完整大基因組的可行性，以及相關(guān)項(xiàng)目的實(shí)施。Church后來提供給STAT News的一份聲明指出，這樣的嘗試代表著人類理解生命藍(lán)圖的新篇章（遺傳學(xué)大牛將合成完整人類基因組？）。一個月后，他又給生物學(xué)領(lǐng)域扔下了一枚大炸彈。他和同事在bioRxiv上提前發(fā)表了研究指出，大腸桿菌E. coli的生長速度拖累了科研進(jìn)展，應(yīng)當(dāng)用世界上生長最快的細(xì)菌取而代之。

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