2016年08月24日訊 納米抗體近年來發(fā)展迅速，Ablynx是該領(lǐng)域的絕對領(lǐng)導(dǎo)者
，自主開發(fā)的同時(shí)，與多家藥企開展了合作一、納米抗體簡介
在駱駝和羊駝體內(nèi)會產(chǎn)生一種獨(dú)特的抗體：缺失輕鏈的重鏈抗體（HcAb）
格局研究報(bào)告.png)
納米抗體為重鏈抗體的可變區(qū)部分VHH（駱駝重鏈抗體的重鏈可變區(qū)，因而命名VHH）
當(dāng)然，納米抗體存在半衰期短的劣勢
，需要采取延長半衰期的改造措施，如Fc融合、PEG化、白蛋白融合等。納米抗體的特殊結(jié)構(gòu)特征
，使得其應(yīng)用范圍大為拓展：1）納米抗體結(jié)構(gòu)簡單，可以利用大腸桿菌和酵母進(jìn)行高效表達(dá)。納米抗體也可以在益生菌如乳酸菌中高效表達(dá)，即Lactobody；2）由于是單域抗體，很容易與其他分子偶聯(lián)，如連接放射性同位素、連接毒素制備Immunotoxin等；3）適合作為胞內(nèi)抗體表達(dá)，即Intrabody，可以靶向胞內(nèi)乃至核內(nèi)蛋白。Chromobody是一種特殊的胞內(nèi)抗體，結(jié)構(gòu)為納米抗體與熒光蛋白融合二、治療性納米抗體研究進(jìn)展
自從1993年首次發(fā)現(xiàn)重鏈抗體
，其抗原結(jié)合域納米抗體就受到了廣泛關(guān)注，關(guān)于納米抗體的研究文獻(xiàn)呈系數(shù)增加。2007年，首個(gè)納米抗體進(jìn)入臨床研究，來自Ablynx、靶向vWF的ALX-0081。Ablynx是治療納米抗體領(lǐng)域的絕對領(lǐng)先者
，并與多家藥企開展合作：默克、艾伯維、諾和諾德、勃林格殷格翰、諾華等。2.1 自身免疫病
Vobarilizumab（ALX-0061）：IL-6在嚴(yán)重炎癥性疾病中起到重要作用
，靶向IL-6/IL-6R的抗體已經(jīng)上市，靶向IL-6R的Vobarilizumab有望成為best-in-class的產(chǎn)品，現(xiàn)處于二期臨床，。適應(yīng)癥包括RA、SLE。根據(jù)二期臨床結(jié)果和其他同類藥物的臨床研究數(shù)據(jù)，Vobarilizumab的藥效（ACR50）顯著高于其他同類藥物。Vobarilizumab現(xiàn)由Ablynx與艾伯維合作開發(fā)，里程碑金額8.4億美元，其中預(yù)付款1.75億美元。Vobarilizumab包含兩個(gè)結(jié)構(gòu)域
，抗IL-6R納米抗體和抗白蛋白納米抗體，后者賦予Vobarilizumab延長的半衰期。Ozoralizumab（ATN-103）和ATN-192：TNF-α抗體顛覆了自身免疫病的治療方案
Ozoralizumab含有3個(gè)納米抗體結(jié)構(gòu)域，其中2個(gè)靶向TNF
藥學(xué)研究顯示Ozoralizumab是一種TNF高親和力的抗體
ATN-192經(jīng)過PEG修飾
，是Ozoralizumab的長效化版本，一期臨床已經(jīng)成功結(jié)束。ALX-0761：ALX-0761也是一種三價(jià)的納米抗體，靶向IL-17A
、IL-17F以及白蛋白（延長半衰期）。某些適應(yīng)癥如銀屑病等，IL-17靶點(diǎn)抗體已經(jīng)證實(shí)優(yōu)于TNF-α，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了2個(gè)IL-17抗體Cosentyx、Taltz。ALX-0761已經(jīng)成功完成Phase Ia臨床，Phase Ib劑量爬坡試驗(yàn)正在進(jìn)行中。2013年6月，Ablynx將ALX-0761授權(quán)給默克。ALX-0962：IgE靶點(diǎn)抗體已經(jīng)證實(shí)在過敏性哮喘中有效
2.2 癌癥
ALX-0651：ALX-0651靶向趨化因子CXCR4的兩個(gè)表位，是第一個(gè)進(jìn)入臨床的針對GPCR的生物藥物
TAS266：DR5是癌細(xì)胞上誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵受體
2.3 血液疾病
Caplacizumab（ALX-0081）：靶向vWF的A1 domain
二期臨床研究TITAN中，Caplacizumab可以顯著降低aTTP引起的發(fā)病率和死亡率
Ablynx 預(yù)計(jì)Caplacizumab在2018年上市
2.4 病毒感染
ALX-0171：ALX-0171靶向呼吸道合胞病毒（RSV）
ALX-0171是一種三價(jià)的納米抗體
Ablynx大力推進(jìn)ALX-0171在嬰兒群體的應(yīng)用，RSV感染對于嬰兒來說非常常見
ARP1：輪狀病毒（RV）引起的腹瀉對于兒童來說是一個(gè)嚴(yán)重的問題
2.5 骨科疾病
ALX-0141：ALX-0141為一種三價(jià)納米抗體：2個(gè)靶向RANKL的納米抗體和1個(gè)與白蛋白結(jié)合的納米抗體。靶向RANKL的抗體狄諾塞麥已經(jīng)在骨質(zhì)疏松適應(yīng)癥取得了成功
2.6 神經(jīng)退行性疾病
BI1034020：三價(jià)納米抗體
三
除了上文介紹的進(jìn)入臨床研究階段的納米抗體，還有諸多在研納米抗體應(yīng)用于不同的治療范圍
3.1 抗腫瘤：傳統(tǒng)抗體已經(jīng)在癌癥領(lǐng)域發(fā)揮了巨大作用，尤其是開啟了靶向治療的時(shí)代
傳統(tǒng)抗體含有Fc域
作用機(jī)制上
藥企相繼開發(fā)了靶向EGFR， HER2
3.2 抗感染納米抗體
抗病毒感染：納米抗體可以通過阻斷病毒-細(xì)胞結(jié)合、病毒進(jìn)入
抗細(xì)菌感染：抗生素是治療細(xì)菌感染的主要途徑
，但隨著抗性菌的快速出現(xiàn)，急需新的治療手段。納米抗體可以通過結(jié)合細(xì)菌表面的蛋白，阻止細(xì)菌與宿主細(xì)胞的結(jié)合。抗寄生蟲感染：抗寄生蟲納米抗體雖然晚近才出現(xiàn)
，但受到持續(xù)關(guān)注。經(jīng)常研究的是抗非洲錐蟲感染的納米抗體Nb An46。由于非洲錐蟲一般能夠發(fā)展出免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)以應(yīng)對抗體的清除作用，有必要開發(fā)能結(jié)合VSG保留表位的納米抗體藥物。解毒劑：盡管抗蛇毒抗體已經(jīng)取得了一些好的結(jié)果
，仍有必要進(jìn)一步開發(fā)高親和力的納米抗體，這是因?yàn)榧{米抗體可以更廣泛的分布到各組織中3.3 抗炎癥性疾病
炎癥性疾病發(fā)病率高
納米抗體在免疫調(diào)節(jié)中也有望取得更多進(jìn)展。某些靶點(diǎn)如離子通道
Ablynx開發(fā)出靶向Kv1.3離子通道的納米抗體
，盡管Kv1.3的保外區(qū)域很小，納米抗體技術(shù)仍然篩選到高親和力的候選藥物。3.4 神經(jīng)退行性疾病
納米抗體應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的研究并不是特別多（如前文介紹靶向Aβ的納米抗體）
，但仍有潛力待開發(fā)。如血腦屏障是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物開發(fā)的一個(gè)重大障礙，已有幾篇文獻(xiàn)報(bào)道一些納米抗體可以穿透血藥屏障。四
、競爭格局近年來，納米抗體的發(fā)展備受關(guān)注
。Ablynx將納米抗體藥物開發(fā)推到了全新的高度，多達(dá)40多個(gè)候選藥物，應(yīng)用于癌癥、自身免疫病、呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等多個(gè)不同領(lǐng)域。Ablynx在納米抗體領(lǐng)域擁有絕對的領(lǐng)導(dǎo)地位，同時(shí)與多家藥企開展合作：諾華、諾和諾德、默克、默沙東、艾伯維、勃林格殷格翰、億騰醫(yī)藥等。工藝方面，Ablynx建立了成熟的畢赤酵母表達(dá)和純化工藝
。國內(nèi)方面
，一些企業(yè)也積極開發(fā)納米抗體，如康寧杰瑞與東南大學(xué)合作，建立了免疫來源的駱駝納米抗體噬菌體展示篩選平臺?div id="jfovm50" class="index-wrap">？祵幗苋鹄迷撈脚_開發(fā)的PD-L1抗體KN035納米抗體的獨(dú)特性質(zhì)和低成本使其應(yīng)用范圍大為拓展
，尤其是某些傳統(tǒng)方法難以解決的靶點(diǎn)、患者基數(shù)大的慢病用藥、副作用大的標(biāo)準(zhǔn)療法等，給納米抗體帶來了巨大的市場機(jī)會。期待納米抗體藥物陸續(xù)上市，造福患者。本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/303045.html.
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