Cell繪制轉移性癌癥的互作網(wǎng)絡

2016年08月22日訊 癌癥研究人員將一套全面的分析工具應用于致命的轉移性前列腺癌病例，生成了使得前列腺癌細胞能夠增殖及逃避治療的一些基因和蛋白質之間復雜互作網(wǎng)絡的一張詳細圖譜。該研究小組還開發(fā)出了一種計算方法來分析患者特異性數(shù)據(jù)，幫助醫(yī)生為個體患者選擇最有效的藥物。

《細胞》（Cell）雜志上的研究，是加州大學圣克魯斯分校和加州大學洛杉磯分校研究小組的合作成果。他們一開始從致命轉移前列腺癌患者尸體中獲得的臨床組織樣本入手，隨后完成了一系列復雜的分析以前所未有的細節(jié)確定了來自每位患者的癌細胞特征。對生成的數(shù)據(jù)集進行一種新穎的計算分析，繪制出了每位患者癌細胞中信號通路的個體化圖表，其中的一些細節(jié)表明了潛在的治療靶點。

論文的資深通訊作者、加州大學圣克魯斯分校生物分子工程學教授、基因組學研究所癌癥與干細胞基因組學主任Josh Stuart說：“這就像擁有了每個腫瘤的藍圖。這是我們對個體化癌癥治療的夢想，因此我們不只是猜測哪些藥物將會起作用，而能夠根據(jù)是什么驅動了患者的癌癥來選擇藥物靶點?！?/p>

論文的資深作者、加州大學洛杉磯分校Eli和Edythe Broad再生醫(yī)學、干細胞研究中心創(chuàng)始主任、David Geffen醫(yī)學院微生物學、免疫學和分子遺傳學教授Owen Witte博士說：“當前迫切需要針對轉移性前列腺癌的治療方法。當我們試圖找出發(fā)生在侵襲性前列腺癌中的一些細胞改變，跨越新的界限了解這一疾病時這類跨學科研究至關重要?！?/p>

癌癥基因組學有望通過揭示驅動個體患者腫瘤細胞的遺傳突變來實現(xiàn)個體化癌癥治療。但解讀這一基因組數(shù)據(jù)仍然是個挑戰(zhàn)。一些突變和其他遺傳改變對癌細胞的影響，呈現(xiàn)在與細胞生長、增殖和其他癌癥生物學標志相關的復雜分子互作（信號通路）網(wǎng)絡中。通過繪制在前列腺癌細胞中活化的一些關鍵信號通路，研究人員能夠確定可以采用藥物靶向來破壞這一疾病的這些信號通路中的“主控開關”。

“磷酸化”是許多信號傳導通路中一個關鍵的步驟，它通過將磷酸基團添加到蛋白的某些位點來激活或失活蛋白。磷酸化蛋白質的酶稱作為激酶，許多的新型癌癥藥物都是激酶抑制劑。全面分析前列腺癌腫瘤和細胞的“磷酸化蛋白質組”，揭示細胞蛋白的磷酸化狀態(tài)改變，是這項研究一個重要的組成部分。

加州大學洛杉磯分校Witte實驗室博士后Justin Drake領導了這項磷酸化蛋白質組學研究工作，生成了前列腺癌細胞和組織中蛋白質磷酸化的新百科全書。加州大學圣克魯斯分校Stuart實驗室研究生Evan Paull領導了計算分析，整合磷酸化蛋白質組數(shù)據(jù)與基因組和基因表達數(shù)據(jù)集，提供了晚期前列腺癌中活化信號通路的一個統(tǒng)一視圖。Drake和 Paull是論文的共同第一作者。

Paull 說：“在傳統(tǒng)的基因組學和轉錄組學之外擁有了磷酸化蛋白質組學數(shù)據(jù)，使得我們能夠更全面地認識這一疾病中的異常信號。我們開發(fā)了一種方法整合多個這些大型數(shù)據(jù)集了解了在個體患者中是什么驅動了這一疾病。”

前列腺癌是美國第三大常見癌癥。晚期前列腺癌的主要治療方法是化學去勢，因為雄性激素（雄激素，包括睪酮）會刺激前列腺癌生長。抗雄激素治療靶向雄激素合成或雄激素受體。但最終，大多數(shù)的轉移性前列腺癌病毒都會對這些療法耐藥。

新研究揭示出了抗雄激素治療耐藥背后的一些機制。根據(jù)Stuart所說，在許多病理中一個突變導致了雄激素受體蛋白發(fā)生了改變。在其他情況下，一些替代激酶信號通路使得癌細胞能夠維持生長，即便雄激素受體信號被阻斷。

在分析每位患者腫瘤細胞基礎上獲得的個體概況，揭示出了可用來優(yōu)先排列最有可能在這些病例中發(fā)揮療效的藥物的一些臨床相關信息。用來生成這些個體概況的工具縮寫是pCHIPS，研究人員建立了一個在線的pCHIPS資源，允許用戶根據(jù)自身的數(shù)據(jù)預測患者特異性的網(wǎng)絡及利用pCHIPS方法顯示這些結果。

將這些方法用于前列腺癌細胞系，研究人員發(fā)現(xiàn)采用基因組學數(shù)據(jù)或磷酸化蛋白質組數(shù)據(jù)都可以精確地預測藥物敏感性。這非常的重要，因為在這項研究中對臨床樣本完成的一套全面的分析不太可能用于大多數(shù)的患者。而基因組學的臨床應用正在增長。

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，患者年齡多在65歲以上。前列腺癌的發(fā)病率和死亡率在西方國家的男性惡性腫瘤中居第二位。隨著我國社會的人口老齡化，前列腺癌在中國也變得越來越普遍，前列腺癌研究的重要性日益凸現(xiàn)。華盛頓大學的科學家們在2016年7月的頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學》上發(fā)表了一項突破性的前列腺癌研究。他們驚訝的發(fā)現(xiàn)，DNA修復基因的遺傳性突變在轉移性前列腺癌中相當普遍。這些突變對轉移性前列腺癌做出的貢獻比人們想象的更大（頂級醫(yī)學期刊發(fā)布前列腺癌驚人發(fā)現(xiàn) ）。

來自華南理工大學、德克薩斯大學西南醫(yī)學中心、上海交通大學等機構的研究人員組成的一個國際研究小組利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)，當同時采用雄激素阻斷治療（ADTs）（最常用的前列腺癌非手術療法）和免疫治療，而又未正確安排治療順序之時，許多的ADTs有可能抑制了患者的適應性免疫反應，阻止了免疫治療發(fā)揮作用。

來自第二軍醫(yī)大學、梅奧臨床醫(yī)學院的研究人員證實，在去勢抵抗性前列腺癌中雄激素受體調(diào)控的增強子RNAs（eRNAs）激活了P-TEFb。發(fā)現(xiàn)了與異常雄激素受體（AR）功能相關的eRNA表達改變，并提出這有潛力成為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的一個治療靶標。

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