Science新研究為探索癌癥治療打開大門

Science新研究為探索癌癥治療打開大門

2016年08月21日訊 利用他們開發(fā)的技術，德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一類蛋白--多聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）從前未知的作用：充當了基因活性和RNA加工的調控因子。

這一新發(fā)現(xiàn)的功能報告在近期的《科學》（Science）雜志上，“有可能為思考PARP蛋白開辟一些新途徑，這可能會促成一些治療機會，”資深作者、德克薩斯大學西南醫(yī)學中心Cecil H.和Ida Green生殖生物學中心主任W. Lee Kraus博士說。

近年來，PARP抑制藥物作為潛在的癌癥療法獲得了極大的關注。2014年，F(xiàn)DA批準了第一個PARP抑制劑用于治療某些卵巢癌，當前約有140項臨床試驗正在調查這些藥物對不同癌癥類型的影響。

Kraus博士說，到目前為止，大多數(shù)研究都只是在檢測PARP抑制劑對DNA修復及維持基因組完整性方面的影響。

“人們往往認為PARP抑制劑只是通過阻斷DNA修復來發(fā)揮作用--當這一重要的細胞功能受到抑制時會促進殺傷癌細胞。然而，我們的研究表明，PARPs還在基因調控和RNA合成中起關鍵作用，盡管基因調控和RNA合成不同于DNA修復，但當它們受到抑制或發(fā)生改變時也可以致命?！?/p>

研究人員首先開發(fā)出了一種創(chuàng)新的化學-遺傳學檢測方法監(jiān)測了三種不同的PARP家族成員的酶活性，確定了這三種蛋白靶向和改變的蛋白。

Kraus說：“在我們開發(fā)出這一技術后，我們認識到了它在鑒別PARP靶標方面有多么強大，我們改變了這種方法的用途來檢測整個基因組的ADP-核糖基化?！?/p>

研究人員將焦點放在了一種叫做負延伸因子（NELF）的蛋白質復合物上，NELF是PARP蛋白家族成員PARP-1的一個靶標。NELF參與了細胞控制基因活性的一個重要過程--轉錄調控。

Kraus博士說：“我們證實在乳腺癌細胞中PARP-1改變NELF，改變了一些基因開啟和關閉的方式，這有可能改變了細胞的生物學。這是一種新聯(lián)系?！?/p>

Kraus說，研究小組的結果具有的治療意義超越了癌癥。

“PARPs還在炎癥及心血管疾病中起重要作用，來自動物模型的一些有力證據(jù)將PARP抑制劑與改善兩種疾病的結局聯(lián)系在一起。通過發(fā)現(xiàn)PARPs生物學的一個新方面，我們擴展了對這些蛋白質功能的認識。我們的研究結果為超越DNA修復利用PARP抑制劑來治療癌癥和其他的疾病打開了新途徑。”

來自哥本哈根大學Novo Nordisk基金會蛋白質研究中心的研究人員，開發(fā)了一種先進的方法來鑒別可影響細胞DNA損傷修復能力的一些修飾蛋白。這為利用涉及PARP抑制劑的最新型療法來改善遺傳性乳腺癌和卵巢癌治療帶來了希望。這些研究結果發(fā)表在2013年的Molecular Cell雜志上（Cell子刊新研究助力靶向性抗癌治療研發(fā) ）。

PARP抑制劑是一類處于臨床實驗階段的新興抗癌藥物。德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，將PARP抑制劑與c-MET抑制劑聯(lián)合使用，可以增強PARP抑制劑的抗癌效果，克服癌細胞產(chǎn)生的抵抗。c-MET是一種在許多癌癥中過表達的癌基因。這項在體外和小鼠模型中進行的研究發(fā)表在2016年一月十八日的Nature Medicine雜志上（洪明奇院士Nature Medicine發(fā)表癌癥新成果 ）。

PARP1或ARTD1是17個PARP家族蛋白中最豐富及了解最深入的成員。PARP1結合單鏈斷裂（SSBs）和雙鏈斷裂（DSBs），參與識別、切除和修復DNA損傷。PARP1最廣泛研究的作用是參與了堿基切除修復（BER）。來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的科學家們證實，抑制PARP可通過靶向核PKM2抑制EGFR突變腫瘤生長。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2016年4月14日的《Cell Reports》雜志上（陳俊杰教授Cell子刊發(fā)表癌癥新成果 ）。

Advanced Science — 中山大學附屬第六醫(yī)院揭示結直腸癌的化療耐藥機制

10月28日，中山大學附屬第六醫(yī)院吳小劍課題組和中山大學腫瘤防治中心譚靜教授課題組合作在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer ”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)結直腸癌（CRC）的復發(fā)和預后不良與關鍵因子PLK1相關，抑制PLK1表達能提高化療藥物奧沙利鉑的治療效果。該研究還進一步發(fā)現(xiàn)PLK1信號通路的下游關鍵效應因子CDC7。該研究為CRC的治療和預防復發(fā)提供了一種可能策略，具有重要的臨床意義。

結直腸癌（CRC）是一種常見癌癥，它復發(fā)率高化療耐受性強，具有很高的死亡率，因此了解導致CRC化療耐藥的分子機制，探索提高患者生存的新治療策略已經(jīng)迫在眉睫。目前已有幾種針對細胞周期檢查點的小分子抑制劑開始進行臨床應用。臨床試驗表明，細胞周期檢查點抑制劑可能是應對難治愈癌癥和癌癥復發(fā)的有效選擇。

細胞周期失調是癌癥的標志，為了找到相關調控基因，研究人員對結直腸腫瘤與匹配的正常粘膜進行了GSEA分析，結果表明多個細胞周期相關的通路在腫瘤中高度富集，包括PLK1信號通路、E2F轉錄因子通路網(wǎng)絡和Aurora A/B信號通路。而PLK1信號通路的富集與細胞周期通路失調呈正相關。并且一系列實驗證明PLK1信號通路功能障礙促進CRC的腫瘤發(fā)生。芯片（TMA）檢測發(fā)現(xiàn)，PLK1在CRC腫瘤中顯著上調，并且在復發(fā)/轉移CRC組織中富集，這表明，PLK1的過表達與預后不良和腫瘤復發(fā)/轉移有關。

目前使用的抗癌藥物奧沙利鉑也有很大可能引起耐藥導致腫瘤復發(fā)，并且進一步實驗表明抑制PLK1表達能夠增強奧沙利鉑功能。為了研究奧沙利鉑和PLK1抑制劑協(xié)同作用的潛在機制，研究人員對奧沙利鉑處理的人結直腸腺癌上皮細胞進行轉錄組測序和GSEA分析，結果發(fā)現(xiàn)PLK1抑制劑抑制了一組受奧沙利鉑誘導的基因表達，其中靶點基因 CDC7 參與了DNA復制叉結構的維持和DNA損傷反應且在CRC腫瘤中過表達較高，是PLK1-MYC信號通路的關鍵效應因子。推測 CDC7 基因可能是CRC的潛在治療靶點，且實驗證明抑制 CDC7 表達可顯著增強奧沙利鉑的體內外抗腫瘤作用。

該研究發(fā)現(xiàn)了結直腸癌（CRC）的復發(fā)和預后不良與PLK1相關，證明了PLK1抑制劑作為CRC治療候選藥物的藥理價值，發(fā)現(xiàn)了 CDC7 是PLK1抑制劑與奧沙利鉑聯(lián)合治療機制的關鍵因素。該研究揭示了PLK1或 CDC7 抑制劑聯(lián)合治療CRC的潛在應用價值，為結直腸癌患者提供了新的治療思路。

參考文獻

1. Zhaoliang Yu, Peng Deng, Yufeng Chen, et al. Inhibition of the PLK1-Coupled Cell Cycle Machinery Overcomes Resistance to Oxaliplatin in Colorectal Cancer[J]. Advanced Science, 2021.

科學家首揭！腸道菌抑制肝癌機制登《Science》

全球暖化恐使「米」之營養(yǎng)流失PI5P4K基因為提供癌細胞營養(yǎng)的關鍵蛋白？！70歲嬤骨痛如蟻啃蝕　原來是肺癌轉移成大研發(fā)MIT新型人工骨頭 　為國爭光！ 近日，科學家們發(fā)現(xiàn)腸道中的細菌與肝臟中的抗腫瘤免疫反應之間存在著某種關聯(lián)性。美國國家癌癥研究所(NCI)癌癥研究中心(CCR)的研究人員表示，在小鼠腸道中發(fā)現(xiàn)了細菌影響肝臟的抗腫瘤免疫功能，這些發(fā)現(xiàn)有助于理解引發(fā)肝癌的機制以及治療方法。研究結果已于本月25日發(fā)表于《Science》。

利用抗生素面對腸道特定菌　與癌癥之發(fā)展有關

研究的領導者，NCI CCR的醫(yī)學博士Tim Greten表示，在不同的腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)，如果使用抗生素來治療患癌小鼠，由此對抗、消除某些細菌，就可以透過改變肝臟中免疫細胞的組成，進而影響肝臟中的腫瘤生長。他又說，這是研究團隊從基礎研究中學到的知識，是洞察癌癥與可能之治療方法的好例子。

微生物群是生活在身體內外上的細菌以及其他微生物的總稱。在人體中，身體總微生物在腸道中的數(shù)量為最多，以往，對腸道微生物與癌癥之間的關系已進行了廣泛的研究，但腸道細菌在肝癌形成中的作用仍然知之甚少。

腸道細菌抑制肝癌機制被發(fā)現(xiàn)　膽酸為關鍵原因　　

為了研究腸道細菌是否會影響肝臟腫瘤的發(fā)展，Greten博士及其團隊分別在三種不同肝癌小鼠模型中進行實驗，并發(fā)現(xiàn)當他們使用抗生素「萬古霉素」(vanycin)來對抗腸道細菌時，具有抗生素的小鼠所發(fā)展出的肝癌腫瘤體積越來越小并減少了轉移的風險。接著，進一步的實驗幫助研究人員將各個線索串聯(lián)起來，發(fā)現(xiàn)抗生素治療會使內皮細胞CXCL16蛋白量增加，這些細胞排列在肝臟的毛細血管內。該機制反過來又增加了動物肝臟中自然殺手T細胞(NKT細胞)數(shù)量，而NKT細胞的累積會促使腫瘤縮小。

當團隊發(fā)現(xiàn)用抗生素治療小鼠，會使其內皮細胞高量表達CXCL16，團隊繼續(xù)追尋其根源，進一步發(fā)現(xiàn)，膽酸能夠控制CXCL16的表達，Greten說明，「這絕對是最為關鍵的一點。」團隊隨后發(fā)現(xiàn)，如果用膽酸治療小鼠，能夠實際改變肝臟中NKT細胞的數(shù)量以及肝腫瘤數(shù)量。膽酸在肝臟中形成并有助于在消化過程中幫助含脂肪的食物分解。

腸道微生物不僅能治癌　也有望運用至中樞神經(jīng)之疾病

最后，團隊發(fā)現(xiàn)，梭狀芽胞桿菌(Clostridium scindens)能夠控制小鼠腸道內膽汁酸的代謝，并逐步影響CXCL16的表達、NKT細胞的累積以及肝腫瘤的生長轉移。Greten說，盡管許多研究顯示腸道細菌與免疫反之間存在著某種關聯(lián)，但這項研究的重要性在于，它不僅能辨認出有相關性，且進一步能辨識腸道細菌如何影響肝臟免疫反應的完整機制。盡管這些都是初步的研究，但其新機制也可能適用于癌癥患者。

目前，已有數(shù)間公司正在測試利用腸道微生物體來治療癌癥。另外，腸道微生物也被用于治療其他疾病。其中Axial Biotherapeutics公司以標靶腸道微生物群來代替作用于血腦屏障，正在開發(fā)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療法。

癌癥治療大突破！精準醫(yī)療新方向：基因比對分析做出最佳的個人化醫(yī)療

癌癥治療日新月異，包括最近的癌癥基因檢測、免疫治療等，都有重大突破，也因此衍生出「精準醫(yī)療 (Precision Medicine)」一詞。精準醫(yī)療是利用生物醫(yī)學檢測，如：基因、蛋白質、代謝檢測等，透過人體基因資料庫進行比對及分析，從中找出最適合病患的治療方法，進而達到最佳的治療效果，是一種個人化醫(yī)療。

人體內的基因有部分與癌癥高度相關，當這些基因產(chǎn)生突變就可能導致癌癥發(fā)生。兩年前的“裘莉效應” (The Angelina Jolie Effect)，好萊塢女星因本身具有BRCA1基因突變，先是切除 *** ，接著又切除了卵巢及輸卵管以降低自身罹癌風險，此舉帶動了大家對癌癥遺傳基因檢測的熱潮。

BRCA基因檢測 (BRCA Gene Mutation Test)

正常的 BRCA 為抑癌基因之一，但若基因發(fā)生突變則易造成乳癌與卵巢癌的發(fā)生。BRCA1/2基因突變者，未來發(fā)生乳癌的風險約60-70%，但以卵巢癌的風險來說，BRCA1約40-45%，BRCA2約15-20%。因此，美國預防服務工作組(USPSTF)呼吁高危險群病患需要做基因檢測及咨詢，這包含：家族里如有人罹患乳癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹腔腫塊或帶有BRCA1及BRCA2基因者。本院婦癌病人接受癌癥基因突變檢測發(fā)現(xiàn)，約有20%病人帶有BRCA基因突變。

同源重組修復缺失(HRD)基因檢測(Homologous Rebination Deficiency Test)

同源重組修復基因(Homologous Rebination Repair, HRR Gene)是人體內參與DNA修補功能的重要基因，能協(xié)助維持細胞穩(wěn)定生長，BRCA基因為HRR其中一種。這個修復系統(tǒng)若出現(xiàn)缺失則會導致基因體的異常或不穩(wěn)定，罹癌的機率會因此大幅提升。研究顯示約40-50%高分化漿液型卵巢癌病患有同源重組修復缺失(HRD)，其中有一半以上為BRCA1/2基因突變，其余非BRCA1/2基因突變者其表現(xiàn)與前者極為相似，因此臨床上的治療策略是相同的。

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