深度解析人類基因組中的加速進(jìn)化區(qū)

2016年08月18日訊 2001年當(dāng)?shù)谝粋€(gè)人類基因組測序結(jié)果公布時(shí)，我（筆者）還是一名在研究組從事統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析的研究生，我們研究團(tuán)隊(duì)的目的就是發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞之間基因表達(dá)水平的差異，像很多人一樣，我也有著自己的想法，希望通過對30多億個(gè)As， Cs， Ts及 Gs堿基進(jìn)行分析得出一些可喜的結(jié)果，繪制人類細(xì)胞的精確線路圖以及開發(fā)治療疾病的新型療法是我的同學(xué)和教授們經(jīng)常談到的話題，然而我卻對這些數(shù)據(jù)不同的用途卻更感興趣一些，直到黑猩猩的基因組被測序完成后，我就知道我又有事兒要干了。

在生命進(jìn)化樹中，黑猩猩和人類親緣關(guān)系最近，其機(jī)體的生物學(xué)特性和人類非常相似，然而卻又存在著驚人的差異，不管是在消化酶類還是發(fā)音語言上都存在明顯的不同；人類通常會遭受一系列疾病，但這些疾病似乎對黑猩猩并無多大影響，比如自閉癥、精神分裂癥、阿爾茲海默氏癥、糖尿病等多種疾病，長期以來我對古人類的化石以及骨頭的不同演變形式非常著迷，但有時(shí)這些骨頭并不能告訴我們關(guān)于人類機(jī)體免疫系統(tǒng)和認(rèn)知能力的進(jìn)化歷史，因此我們就開始研究如何利用癌癥研究中的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來比較人類和黑猩猩機(jī)體DNA的差異，而我們的目標(biāo)就是鑒別出使人類變得獨(dú)一無二的遺傳特性。

2005年黑猩猩的基因組測序結(jié)果公布，當(dāng)時(shí)我正在加利福尼亞大學(xué)做博士后研究，此后研究者們又開始對另外12種脊椎動物進(jìn)行研究，與此同時(shí)，計(jì)算機(jī)科學(xué)家們也忙于開發(fā)特殊算法來追蹤多個(gè)物種相似區(qū)域中的DNA，當(dāng)然我也進(jìn)行了一些比較基因組的掃描研究，即通過寫入了一些計(jì)算機(jī)程序來鑒別其它動物機(jī)體中保守的DNA序列，自從我們從古老祖先進(jìn)化成為人類，機(jī)體的DNA才發(fā)生了快速的改變，而這些進(jìn)化特性可以預(yù)測人類機(jī)體功能的缺失或修飾，我和其他同事就利用了兩部分模型定義了人類基因組的快速進(jìn)化區(qū)域，名為人類加速進(jìn)化區(qū)（human accelerated regions，HARs），2006年我們發(fā)布了202個(gè)HARs的信息。

這項(xiàng)研究讓人非常激動，但同時(shí)也會出現(xiàn)一些令人生畏的模式，僅有一小部分的HARs位于基因中，實(shí)際上我們并不知道絕大部分假設(shè)的功能性及特殊性的人類DNA序列到底是什么，更不必說其在人類進(jìn)化過程中所扮演的角色了，HARs是一種短的，平均僅有227個(gè)堿基對長，明顯小于基因的DNA序列，其看起來就好像是我們所說的“垃圾DNA”，而且科學(xué)家們從來沒有對其進(jìn)行深入研究過。

感謝測序技術(shù)帶來的幫助，該技術(shù)可以產(chǎn)生出大量的基因組信息，而且不同實(shí)驗(yàn)室也對計(jì)算方法進(jìn)行了一些調(diào)整，如今研究者得到的HARs組合清單中包括了將近3000個(gè)基因組片段，研究者指出，幾乎所有的HARs都位于基因外部，有些則距離基因組中的基因距離較遠(yuǎn)。

那么在哺乳動物的進(jìn)化歷程中，HARs到底做了什么才使其序列保持永久不變的？每一個(gè)HAR中的多個(gè)人類突變又是如何改變其功能的？連續(xù)十年以來，我們的研究團(tuán)隊(duì)（格萊斯頓研究所）同其他研究者一直在調(diào)查這些問題，我們希望可以更好地理解為何人類和其他物種不一樣，為何人類具有獨(dú)特性？

特殊的人類基因調(diào)節(jié)子

HARs是人類基因組中的保守區(qū)域，其中部分HARs在黑猩猩和鴨嘴獸之間是幾乎相同的，這些序列編碼的信息非常關(guān)鍵，而且序列的改變能夠改變基因中的重要指令，而這就使得研究人類基因組中HARs的突變變得尤為重要了。研究者推測，HARs序列的突變會破壞或者改變基因調(diào)節(jié)子的功能，同時(shí)研究者鑒別出的頭兩個(gè)HARs就從功能特性上支持了這一假設(shè)。

HAR1并不會編碼蛋白質(zhì)，而是會編碼長鏈的RNA，研究者推測，HAR1的RNA能夠折疊形成一個(gè)三維結(jié)構(gòu)，因?yàn)槠浔Ｊ氐男蛄芯哂幸环N回文結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)能夠配對形成一系列互聯(lián)的莖樣結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)看起來就好像梯子一樣（DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)），隨后研究人員在體外通過合成人類和黑猩猩的HAR1 RNA，鑒別出了這種RNA結(jié)構(gòu)，隨即證實(shí)了計(jì)算機(jī)預(yù)測的結(jié)果；隨后通過標(biāo)記人類和獼猴胚胎中的HAR1，研究者就發(fā)現(xiàn)，在大腦皮質(zhì)模式和布局形成過程中，RNAs就會在神經(jīng)元中發(fā)揮功能，大腦皮質(zhì)是人類進(jìn)化過程中尺寸能夠擴(kuò)張的一種大腦結(jié)構(gòu)，目前研究者并不清楚哪種基因的HAR1可以發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

HAR2（HACNS1）既不會編碼蛋白，也不會編碼RNA，其功能就好比增強(qiáng)子一樣，可以增加或降低基因的表達(dá)水平，增強(qiáng)子距離其所調(diào)節(jié)的基因又?jǐn)?shù)千個(gè)堿基那么遠(yuǎn)，而且一旦增強(qiáng)子進(jìn)入物理距離以內(nèi)其就會使得目標(biāo)基因被激活表達(dá)；對小鼠的研究結(jié)果表明，在多個(gè)胚胎組織中，人類機(jī)體的HAR2處于活性狀態(tài)，目前研究者并不清楚HAR2調(diào)節(jié)基因表達(dá)的分子機(jī)制，研究者指出，另一種名為GBX2的轉(zhuǎn)錄因子也能夠控制參與胚胎形態(tài)發(fā)生的基因的表達(dá)。

基于前期的研究發(fā)現(xiàn)，研究者揭示了其它HARs在基因調(diào)節(jié)過程所扮演的角色，而這還要感謝先進(jìn)技術(shù)的幫忙，這些技術(shù)能夠幫助研究者在單細(xì)胞水平下測定基因表達(dá)的水平，并且追蹤結(jié)合DNA的蛋白質(zhì)的位點(diǎn)，同時(shí)還能夠評估基因組中其它的表觀遺傳特性；將相關(guān)的研究信息整合到計(jì)算機(jī)模型中，研究者們就推測5%的HARs的功能就類似于非編碼性的RNAs，同時(shí)大部分的HARs可以作為增強(qiáng)子在胚胎發(fā)育過程中幫助控制基因的表達(dá)。

為了更深入具體地驗(yàn)證這種假設(shè)，研究小組（筆者）開始對大約100個(gè)快速進(jìn)化的HARs的功能進(jìn)行研究，研究者推測這些HARs具有增強(qiáng)子的活性，研究者將構(gòu)建的報(bào)道子注入到受精的小鼠胚胎和魚類胚胎中，這種報(bào)道子中在基因之前加入了黑猩猩的HAR序列；截止到目前為止，進(jìn)行增強(qiáng)子活性檢測三分之二的HARs在機(jī)體發(fā)育期間都可以開啟基因的表達(dá)，對于26個(gè)增強(qiáng)子而言，研究者對人類序列重復(fù)了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，當(dāng)人類突變開始出現(xiàn)時(shí)，有8個(gè)HARs表現(xiàn)出了增強(qiáng)子活性的差異，而這些差異可以修飾四肢（HAR2， 2xHAR114）、眼部（HAR25）及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（2xHAR142， 2xHAR238， 2xHAR164， 2xHAR170， ANC516/HARE5）發(fā)育過程中基因的表達(dá)情況。

許多HARs都位于控制機(jī)體基礎(chǔ)發(fā)育過程的基因位置附近，因此其改變的調(diào)節(jié)功能或許對于人類的生物學(xué)特性有著深遠(yuǎn)的影響；相比黑猩猩的HAR而言，人類機(jī)體中一種HAR增強(qiáng)子（ANC516/HARE5）處于發(fā)育早期時(shí)在大腦的較大一部分區(qū)域中都處于活性狀態(tài)，人類機(jī)體中的HARE5可以增強(qiáng)靶向基因Frizzled 8的表達(dá)，基因Frizzled 8會影響小鼠大腦的尺寸及發(fā)育。

相關(guān)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在人類進(jìn)化過程中HARs能夠改變關(guān)鍵的機(jī)體發(fā)育程序，在對HARE5的研究過程中，研究者發(fā)現(xiàn)，HAR序列能夠影響對人類進(jìn)化非常重要的器官，而且HARs的突變或許會影響到人類的一些特性，比如運(yùn)動技能、言語以及認(rèn)知功能等；但將HAR突變同有機(jī)體的創(chuàng)新機(jī)制聯(lián)系起來就有點(diǎn)困難了，因?yàn)槟壳把芯空吆茈y檢測人類或猿類遺傳改變所產(chǎn)生的影響，因此建立上述關(guān)聯(lián)才是研究者未來要面對的巨大挑戰(zhàn)。

HARs的浮現(xiàn)

人類和黑猩猩最近的祖先大約生活在600萬年前，化石記錄數(shù)據(jù)顯示，從那時(shí)開始兩個(gè)物種（人類和黑猩猩）在很多方面都開始了持續(xù)性的改變，因此知曉人類進(jìn)化期間HAR的突變狀況，或許就能夠幫助科學(xué)家們將HAR同人類機(jī)體不斷改變的特性相聯(lián)系；相反，隨著我們闡明HAR突變所影響的人類生物性過程開始，突變的年齡或許也能夠幫助確定化石難以指示的人類機(jī)體特性。

估計(jì)HAR的進(jìn)化非常具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)檫@些計(jì)算過程依賴于對古人類基因組數(shù)據(jù)的比較，沒有了沿著人類譜系的分子路標(biāo)，我們很難說在人類和黑猩猩分開之后HAR的進(jìn)化是對的，但對古老DNA的測序技術(shù)或許就能夠給我們一些提示，比如，通過將人類的HAR序列同古人類HAR序列進(jìn)行比較，研究者就能夠估計(jì)，HAR的突變到底是在共同祖先出現(xiàn)之前、之后還是出現(xiàn)期間發(fā)生的，因此大多數(shù)的HAR突變往往都已經(jīng)有數(shù)百萬年的歷史了，而且其也和滅絕的古人類有一部分相同（黑猩猩則不是）。

然而一些HAR 是近些年才開始進(jìn)化產(chǎn)生的，HARs中大約10%的突變具有多態(tài)性，這就意味著，僅有一部分人類會攜帶這種突變的序列，而其他人群則會攜帶在黑猩猩機(jī)體中出現(xiàn)的DNA序列；HARs多態(tài)性的改變往往是在人類進(jìn)化的最近階段發(fā)生的，其并不太可能有超過100萬年的歷史，但研究者卻在部分人群中發(fā)現(xiàn)了新型的HAR突變，這或許就意味著他們可以提前知曉大約6萬年前的人類長距離遷移的過程了。

加速推進(jìn)創(chuàng)造HARs

從統(tǒng)計(jì)學(xué)上來講，高度保守的DNA序列在600萬年的進(jìn)化歷程中將會改變很多次這種可能性幾乎為零，也就是說，除非有某種驅(qū)動力來選擇性地抵御序列突然改變引發(fā)的突變，比如HAR2就會開啟參與人類四肢發(fā)育的基因的表達(dá)，而這要感謝于特殊序列的缺失。

長期以來科學(xué)家們一直希望能夠闡明HARs的功能以及其在人類進(jìn)化過程中所扮演的角色，但如今研究者仍然不能深入理解HARs在機(jī)體發(fā)育和其它過程中的特殊功能，其中研究者面臨的一個(gè)主要的挑戰(zhàn)就是如何建立因果關(guān)系，慶幸的是，當(dāng)前新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)使得科學(xué)家們可以通過靈長類動物的皮膚組織來制造出大腦、心臟和肝臟細(xì)胞，同時(shí)在實(shí)驗(yàn)室對這些細(xì)胞的DNA進(jìn)行編輯，于是研究者們就能夠證實(shí)是否特殊的人類突變能夠改變?nèi)祟惢蜢`長類機(jī)體細(xì)胞中HARs激活細(xì)胞表達(dá)的能力。此外，利用高通量的基因組技術(shù)研究者就可以測定增強(qiáng)子的活性，同時(shí)對大量HARs進(jìn)行檢測，這一項(xiàng)項(xiàng)激動人心的結(jié)果或?qū)⒓铀傺芯空邔AR功能的理解，同時(shí)也將幫助他們理解塑造HARs的進(jìn)化驅(qū)動力。當(dāng)然，研究者還指出，高效的計(jì)算技術(shù)和算法程序?qū)τ贖AR的研究也至關(guān)重要，如今研究者發(fā)現(xiàn)了202個(gè)原始的HARs，他們相信隨著高端技術(shù)的開發(fā)以及不斷的深入研究，未來他們或?qū)Ω嗟腍ARs進(jìn)行研究，并且闡明HARs的功能，以及實(shí)現(xiàn)在人類細(xì)胞中對HARs進(jìn)行精準(zhǔn)化編輯。

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