Nat,Med：華人學(xué)者發(fā)現(xiàn)BRAF突變黑色素瘤抵抗靶向治療的新機制

2016年08月15日訊 日前美國麻省總醫(yī)院的一支研究團隊發(fā)現(xiàn)BRAF突變的黑色素瘤抵抗靶向治療的一個新機制。他們的文章在線發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Nature Medicine上，該文章報告稱兩個負責(zé)調(diào)節(jié)細胞分裂的基因出現(xiàn)失活突變會導(dǎo)致本來已經(jīng)被BRAF抑制劑藥物阻斷的腫瘤生長信號途徑出現(xiàn)重新激活。

文章通訊作者Bin Zheng博士這樣說道：“我們發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因STAG2和STAG3缺失是BRAF突變黑色素瘤抵抗BRAF抑制劑藥物的一個新機制，該研究揭示了這兩個基因與MAPK細胞生長途徑之間意想不到的關(guān)聯(lián)。理解并克服癌細胞對BRAF抑制劑的抵抗仍然是黑色素瘤研究領(lǐng)域面臨的一個主要挑戰(zhàn)。發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測對BRAF抑制劑藥物應(yīng)答情況的生物標(biāo)記物將有助于早期發(fā)現(xiàn)可能從藥物中獲益的病人，還可以監(jiān)視藥物抵抗的發(fā)展進程，在出現(xiàn)復(fù)發(fā)之前選擇其他治療策略?！?/p>

在尋找藥物抵抗機制的過程中，研究人員首先對病人出現(xiàn)藥物抵抗前后的腫瘤樣本進行了全外顯子測序。對比之后研究人員在腫瘤抑制基因STAG2上發(fā)現(xiàn)了一個突變，STAG2及其同家族的STAG1和STAG3的編碼產(chǎn)物參與形成cohesin復(fù)合體，負責(zé)調(diào)節(jié)細胞分裂的關(guān)鍵事件--染色體分離--也可能在基因表達的調(diào)控過程中發(fā)揮作用。之前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)包括STAG2在內(nèi)的一些cohesin復(fù)合體基因在其他一些癌癥類型中存在突變。Zheng指出這些基因的產(chǎn)物如何在癌細胞中發(fā)揮腫瘤抑制功能目前仍未確定。

研究人員在存在治療抵抗的黑色素瘤細胞系中檢測了STAG蛋白家族的表達情況，發(fā)現(xiàn)在一些細胞系中STAG2和STAG3存在表達下降，其中一些細胞系同時對BRAF和MEK抑制劑具有抵抗特性。研究人員找到了可能與治療抵抗相關(guān)的STAG2基因突變，但是在他們的體系中找不到任何可能的STAG3突變，回顧之前發(fā)表的一項BRAF抑制劑治療的研究發(fā)現(xiàn)在治療前樣本中存在一些STAG3突變，而攜帶這些突變的腫瘤會在治療之后很快出現(xiàn)抵抗。

隨后研究人員利用黑色素瘤細胞系和腫瘤移植小鼠模型發(fā)現(xiàn)敲低任何一種蛋白的表達都能降低對BRAF抑制劑的敏感性，這種作用由MAPK信號途徑的重新激活所介導(dǎo)。與之相比在BRAF突變的黑色素瘤細胞中增加STAG2和STAG3的表達能夠增加BRAF抑制劑藥物vemurafinib的治療有效性。

研究人員表示他們正在努力尋找STAG2/3突變黑色素瘤的弱點，希望找到靶向這些腫瘤的新方法。

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