nat?biomed?eng：,科學家開發(fā)出可促進血管生長的新型3d打印斑塊結構

當變窄、變硬或變堵塞的血管無法持續(xù)向組織供養(yǎng)時就會引發(fā)缺血發(fā)生，通常就會誘發(fā)心臟病發(fā)作、中風、壞疽和其它嚴重的疾?。煌饪剖中g通常能夠糾正大型血管中的問題，在血管中進行的療法往往非常復雜；如今來自布萊根婦女醫(yī)院的研究人員開發(fā)了一種新方法，利用3d打印斑塊灌入細胞就能夠有效促進健康血管的生長。

相關研究刊登于國際雜志nature biomedical engineering上，研究者所開發(fā)的這種斑塊在促進新生血管生長的同時，還能夠避免其它方法所產(chǎn)生的問題；研究者chen說道，治療性血管生成(therapeutic angiogenesis)，即通過注射生長因子來促進新血管生長，這是一種治療缺血發(fā)生的潛在實驗性技術；但在實際情況下研究者往往無法實現(xiàn)成功使得血液流經(jīng)新生的血管組織，因此研究人員就想通過更深入的研究來觀察是否能夠解決這個問題。隨后研究者chen及同事設計出了含有內(nèi)皮細胞的兩種斑塊結構，第一種結構中，細胞能夠被預先組裝進特殊的架構中，在另外一種結構中，細胞只是被簡單地注入，并不會攜帶任何組織架構；體內(nèi)實驗結果表明，攜帶預組裝結構的斑塊能夠有效降低組織缺血的發(fā)生率，而不攜帶任何組織的斑塊則會誘發(fā)“毛團”狀況的出現(xiàn)（"hairball" situation）。臨床前的研究為科學家們提供了一種新方法來引導血流進入機體的特殊組織區(qū)域，增強血液供給或許就能夠為組織愈合提供氧氣，同時還能夠有效保護關鍵的器官，比如心臟和四肢等。由于3d打印血管的規(guī)模在100微米左右，因此其足以用來制作微血管；研究人員希望這種新型的3d打印技術具有一定的可擴展性，以便于他們后期在更為復雜的大型有機體和組織環(huán)境中進行測試。最后研究者chen說道，目前這種方法仍然處于早期研究階段，后期我們還將進行更為深入的研究來提高這種3d打印斑塊的可擴展性，同時我們還將對不同架構進行實驗來觀察是否存在一種能夠更好發(fā)揮作用的結構。

CAR-T細胞療法研究進展（2）

編者按：隨著CAR-T細胞療法的蓬勃發(fā)展，每月都會出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術。我嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵我們的患者——抗癌路上，有無數(shù)的科學家、醫(yī)務工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利。

1、靶向腫瘤內(nèi)皮細胞的CAR

要殺滅實體瘤中的腫瘤細胞，CAR-T細胞必須穿過血管屏障，才能進入實體瘤內(nèi)部。然而，腫瘤細胞分泌的促血管生成分子，會破壞內(nèi)皮粘附因子的表達，導致T細胞無法浸潤到實體瘤內(nèi)部。為了解決這個問題，研究者改變CAR-T細胞的靶向，使CAR-T細胞從靶向腫瘤抗原改為靶向腫瘤內(nèi)皮細胞。這樣做的好處是，CAR-T細胞不用進入到實體瘤內(nèi)部，就能直接殺傷腫瘤內(nèi)皮細胞，并由于每個腫瘤內(nèi)皮細胞支持著50-100個腫瘤細胞的生存，因此腫瘤內(nèi)皮細胞的死亡會引發(fā)一連串的腫瘤細胞死亡，這是“擒賊先擒王”的意思。格拉達等人創(chuàng)造了一種靶向治療內(nèi)皮細胞的CAR，具有兩個不同的單鏈抗體結構域，通過一個串聯(lián)的間隔物連接在一起，提高了CAR-T細胞在體內(nèi)的持久性和抗腫瘤效果。

2、快速制造CAR-T細胞

CAR-T細胞的制造，通常需要5天以上的時間，具體步驟包括激活、病毒轉(zhuǎn)導和體外擴增。這個過程會導致CAR-T細胞的漸進性分化和相關抗白血病活性的喪失。Ghassemi等人研發(fā)出了CAR-T細胞的快速制造方法，不需要T細胞的激活或體外擴增，可以在24小時內(nèi)從外周血中獲得功能性CAR-T細胞。在人類白血病的小鼠異種移植模型中，運用該方法制造的CAR-T細胞在體內(nèi)的抗白血病活性高于使用標準方案生產(chǎn)的激活的CAR-T細胞。CAR-T細胞的快速制造可以降低生產(chǎn)成本，拓寬其適用性。

3. GD2-CAR-T細胞治療兒童腦膠質(zhì)瘤

彌漫性固有橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)和其他H3K27M突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤(DMG)是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的致死性腫瘤。確診后的平均預期壽命為10個月，5年存活率不到1%。目前，姑息放療是唯一確定的治療方法。

Majzner等采用靶向H3K27M突變的CAR-T細胞來治療腦膠質(zhì)瘤。1期臨床試驗有4位患者參加，劑量水平為1(1e6 GD2-CAR T細胞/kg靜脈注射)。4名患者中有3名獲得臨床和放射學益處。這項臨床試驗將繼續(xù)使用GD2-CAR-T細胞療法治療H3K27M+DIPG和脊髓DMG患者，以確定最佳劑量、路線和計劃，并確定療效。

4. 獲得緩解的基因組特征

針對CD19的CAR-T細胞免疫治療中，復發(fā)和缺乏反應是一些患者面臨的困境。Shao等人應用綜合的生物信息學方法，研究臨床中獲得緩解的相關基因組特征。結果顯示：1、完全應答者骨髓微環(huán)境中的趨化因子、白細胞介素相關途徑活性較高，而未完全應答者細胞周期檢查點相關途徑活性較高。2、當CD19-CAR-T細胞表達較不成熟的T細胞表型時，如Tscm表型，有較好的臨床結果。當CD19-CAR-T細胞表型成熟，且表達免疫檢查點/耗竭標物，如PD-1、TIMP-3和LAG-3時，臨床療效較差。3、血液生物標記物與CAR-T細胞臨床結果相關。治療前后循環(huán)髓系來源抑制細胞(MDSC)水平低的患者有較好的臨床反應。具有Th1型免疫反應標記物的患者也有較好的臨床結果。乳酸脫氫酶(LDH)水平升高與不良結局相關，LDH水平高、血小板計數(shù)低的患者預后較差。

5. 逆轉(zhuǎn)CAR-T細胞治療后的T細胞耗竭

Elise等發(fā)現(xiàn)，抗PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（派姆單抗）可以逆轉(zhuǎn)CAR-T細胞治療后的T細胞耗竭。對12例難治性/復發(fā)B細胞淋巴瘤進行每3周靜脈注射帕博利珠單抗200毫克治療。從CAR-T細胞輸注到第一次注射帕博利珠單抗的中位時間為3.3個月(0.4-42.8個月)，治療后12名患者中有4名（33%）臨床受益：1例完全緩解，2例部分緩解，1名患者病情穩(wěn)定。使用CyTOF的深度免疫分析顯示，臨床應答者的CAR-T細胞活化和增殖增加，T細胞耗竭減少。

6. CAR-T治療胃癌的嘗試

Claudin 18.2是蛋白質(zhì)的一部分，其作用是調(diào)節(jié)分子在細胞間的運動，僅在胃中有特異表達，被證明是一個很有前途的靶點。因為它不僅在癌癥中高表達，而且由于它嵌入在胃粘膜中，使得治療時不會誤傷健康組織。以Claudin 18.2為靶點的CAR-T治療剛剛起步。CARsgen公司提供的臨床前數(shù)據(jù)表明，他們的CAR-T細胞療法能有效地針對claudin18.2陽性患者來源的異種胃癌模型，且沒有毒性。這種療法已經(jīng)進入1期臨床試驗，目前正在中國(NCT04581473)和美國(NCT04404595)的胃癌和胰腺癌患者身上進行測試。

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