“限抗令”時(shí)代,中藥破解細(xì)菌耐藥難題(也來說說抗生素)

佚名 2023-07-05 15:08:44

自8月1日起，被業(yè)界稱為“史上最嚴(yán)”的《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》正式執(zhí)行

。業(yè)界普遍認(rèn)為

，這對于整個(gè)抗菌藥物市場而言是一個(gè)重大事件

，或?qū)⒁l(fā)該行業(yè)重新洗牌

。

那么

，“限抗令”下中藥抗菌是否能有所作為?

“限抗令”背景下

，連花清瘟膠囊等中成藥迎發(fā)展良機(jī)

9月13日

，記者從“第十三次全國呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議”上獲悉

，由中國中醫(yī)科學(xué)院開展的“連花清瘟膠囊對細(xì)菌生物膜及其相關(guān)疾病影響”的實(shí)驗(yàn)研究取得了重大突破

，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，連花清瘟膠囊具有明確的抗菌作用

，可突破細(xì)菌生物膜

，顯著抑制膜內(nèi)活菌的數(shù)量，這一研究發(fā)現(xiàn)了解決細(xì)菌耐藥的新途徑

。對于抗菌類中藥而言

，這一研究發(fā)現(xiàn)無疑是巨大的利好，再加上抗菌類中藥本身對肝腎的毒副作用小的獨(dú)特優(yōu)勢

，以連花清瘟膠囊為代表的抗菌類中藥或?qū)⒂瓉黼y得的發(fā)展機(jī)遇

。

近年來，抗生素被濫用日益威脅人類生命健康安全

。濫用抗生素其癥結(jié)在于給藥劑量很難控制

。用藥劑量低，不能完全去除細(xì)菌生物膜內(nèi)的細(xì)菌

，會(huì)誘導(dǎo)菌株的耐藥性

，但提高抗生素用量又涉及藥物的毒性問題

。而中國中醫(yī)科學(xué)院開展的“連花清瘟膠囊對細(xì)菌生物膜及其相關(guān)疾病影響”實(shí)驗(yàn)研究，恰好解決了這一難題

。

抗菌藥物新選擇連花清瘟膠囊異軍突起

連花清瘟膠囊是以嶺藥業(yè)研發(fā)生產(chǎn)的專利創(chuàng)新中藥

，系國家發(fā)改委高新技術(shù)示范項(xiàng)目、國家級重點(diǎn)新產(chǎn)品

。相比西藥抗生素的單一化合物制劑

，連花清瘟膠囊主要是根據(jù)傳統(tǒng)方劑和使用習(xí)慣，并結(jié)合現(xiàn)代藥理研究創(chuàng)制而成

，具有整體調(diào)節(jié)

，多靶點(diǎn)治療的特點(diǎn)，可以針對病癥進(jìn)行綜合調(diào)理

，效果溫和持久

。

與會(huì)專家表示，在臨床上可以應(yīng)用連花清瘟膠囊等中成藥治療感冒

、流感后引發(fā)的支氣管炎

、肺炎、慢阻肺合并炎癥

、間質(zhì)性肺炎等各種肺部炎癥

。更為重要的是，中國中醫(yī)科學(xué)院研究人員的這一重大發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了國內(nèi)同類研究的空白

，為中藥天然抗生素對抗“超級細(xì)菌”的研究提供了重要線索

。

也來說說抗生素

最近接觸了一些關(guān)于抗生素的材料，筆者本著“打破砂鍋問到底”的態(tài)度爭取一次性把抗生素說得哪怕清晰一點(diǎn)點(diǎn)

。

抗生素（Antibiotics）一詞最早源于古希臘語——αντιβιοτικ?

，是由微生物（包括細(xì)菌、真菌

、放線菌屬）或高等動(dòng)植物在次級代謝過程中所產(chǎn)生的一種次級代謝產(chǎn)物

，被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染。 [1, 2]
抗生素在歷史上也曾被稱為抗菌素（Antibacterials）

，鑒于其對支原體

、衣原體等其他致病微生物也有良好的抑制或殺滅作用，通常被統(tǒng)稱為抗生素

。一般而言

，抗生素并不具有抗病毒作用，如：普通感冒或者流感病毒等

。 [2]

人類使用抗菌物質(zhì)治療細(xì)菌感染的歷史甚至可以追溯到2000多年前

，比如說：貫葉連翹（Hypericum Perforatum，也稱圣約翰草，St Johns Wort）在古希臘常被用于治療燒傷或深度創(chuàng)傷

；在古埃及

，動(dòng)物糞便（特別是驢的糞便）被用來治療傷口。 [3] 比較滑稽的是

，現(xiàn)代研究表明

，動(dòng)物糞便中確實(shí)含有抗菌活性的成分，如：酚類化合物（Phenols）等

。

再將目光回溯到1928年的夏天

，弗萊明（Alexander Fleming）將眾多未經(jīng)清洗的培養(yǎng)皿摞在一起，然后放在了陽光照不到的位置就外出度假了

。9月1日

，在細(xì)菌學(xué)方向苦心鉆研了22年之久的弗萊明因溶菌酶的發(fā)現(xiàn)等成果終于晉升教授職位；而短短兩天之后

，幸運(yùn)之神再次降臨這位小個(gè)子蘇格蘭科學(xué)家：他無意中發(fā)現(xiàn)一個(gè)金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團(tuán)青綠色霉菌，借助于顯微鏡

，弗萊明觀察到這只培養(yǎng)皿中霉菌周圍的金黃色葡萄球菌菌落均被溶解

，這意味著霉菌的某種分泌物能夠抑制金黃色葡萄球菌。此后的鑒定表明

，上述霉菌為點(diǎn)青霉菌

，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。

當(dāng)然

，青霉素的最終問世（分離與純化）也離不開牛津大學(xué)病理學(xué)家弗洛里（Howard Walter Florey）與生物化學(xué)家錢恩（Sir Ernst Boris Chain）的努力

。就這樣，誕生于二戰(zhàn)末期

，這讓青霉素頓時(shí)聲名大噪

，其對控制傷口感染非常有效，拯救了數(shù)以千萬人的寶貴生命

，為扭轉(zhuǎn)盟國戰(zhàn)局起到了重要作用

。此后，青霉素的應(yīng)用得到了越來越多的推廣

，弗萊明

、弗洛里和錢恩也因“發(fā)現(xiàn)青霉素及其臨床效用”而分享了1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

弗萊明要遇到青霉菌所致的溶菌現(xiàn)象

，究竟需要多少偶然因素之間的相互配合才能出現(xiàn)

？有人曾為此專門著文闡述 [4] ：

這到底是一種怎樣的風(fēng)云際會(huì)？正如斯蒂芬·茨威格在《人類群星閃耀時(shí)》所講：“那些歷史的尖峰時(shí)刻都需要太長的醞釀時(shí)間

，每一樁影響深遠(yuǎn)的事件都需要一個(gè)發(fā)展的過程

。就像避雷針的尖端匯聚了整個(gè)大氣層的電流一樣，那些不可勝數(shù)的事件也會(huì)擠在這最短的時(shí)間內(nèi)發(fā)作，但它們的決定性影響卻超越時(shí)間之上

。這群星閃耀的時(shí)刻——之所以這樣稱呼這些時(shí)刻

，是因?yàn)樗鼈兺鹑粜浅揭话阌肋h(yuǎn)散射著光輝，普照著暫時(shí)的黑夜

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抗生素的耐藥性是指一些微生物亞群體能夠在暴露于一種或多種抗生素的條件下得以生存的現(xiàn)象，其主要機(jī)制包括 [5] ：

微生物對抗生素的耐性其實(shí)是自然界固有的

，因?yàn)榭股貙?shí)際上是微生物的次生代謝產(chǎn)物

，因此能夠合成抗生素的微生物首先就具有抗性，否則這些微生物就不能持續(xù)生長

。這種固有的抗生素耐藥性也被稱為內(nèi)在抗性（intrinsic resistance）

，是指存在于環(huán)境微生物基因組上的抗性基因的原型、準(zhǔn)抗性基因或未表達(dá)的抗性基因

。 [6] 這些耐藥基因起源于環(huán)境微生物

，并且在近百萬年的時(shí)間里進(jìn)化出不同的功能，如：控制產(chǎn)生低濃度的抗生素來抑制競爭者的生長

，以及控制微生物的解毒機(jī)制

，微生物之間的信號傳遞，新陳代謝等

，從而幫助微生物更好地適應(yīng)環(huán)境 [7, 8]

。因此，抗生素耐藥性的問題其實(shí)是自然和古老的

。

限抗令的主要內(nèi)容為建立抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管理制度

，抗菌藥物今后將分為非限制使用、限制使用與特殊使用三級管理

，被稱為史上最嚴(yán)“限抗令”

。限抗令實(shí)施后效果明顯，據(jù)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)

，2012年我國醫(yī)藥全行業(yè)抗生素銷售量相比2011年下降10%

。雖然從短期來看，限抗令的出臺給抗生素生產(chǎn)企業(yè)帶來了較為嚴(yán)重的打壓

；但是從長期來看

，這有利于限制耐藥性的傳播，有利于倒逼企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品升級

、研發(fā)高質(zhì)量的廣譜抗生素

。

自1943年青霉素被應(yīng)用于臨床以來，現(xiàn)今的抗生素種類已有數(shù)千種

，在臨床上常用的種類亦有數(shù)百種

。其主要包括β-內(nèi)酰胺類抗生素

，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，多肽類抗生素

，四環(huán)素類抗生素

，氨基糖苷類抗生素等。下圖展示了抗生素的分類及其相應(yīng)代表藥物：

感興趣的朋友也可以訪問FDA/CFDA官方網(wǎng)站（FDA：）

，查詢美國/國內(nèi)近期上市（或正在申請上市以及處于試驗(yàn)測試階段）的各色新藥

。

現(xiàn)今的抗生素類產(chǎn)品主要有三種合成方法：生物發(fā)酵法、半合成法和純化學(xué)合成法

。 [11] 由于抗生素本身就是一種次生代謝產(chǎn)物

，因此很多品種的抗生素可以直接通過生物發(fā)酵、分離和提純而獲?div id="d48novz" class="flower left">

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；但是也有一些抗生素?zé)o法通過菌株代謝產(chǎn)生，而只能通過實(shí)驗(yàn)室內(nèi)合成

，比如喹諾酮類抗生素（ Quinolone ）

。
不過，多數(shù)的抗生素產(chǎn)品其實(shí)是通過半合成方法制備的

，半合成法其實(shí)是生物發(fā)酵與化學(xué)合成兩種方法的有機(jī)結(jié)合

，氨芐西林（ Ampicillin ）和甲氧西林（ Methicillin ）就是利用此種方法合成的藥品中的典型代表。與盤尼西林一樣

，此二者亦屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，可以在一定程度上被認(rèn)為是盤尼西林的衍生物

。如下面原理圖所示：在盤尼西林分子結(jié)構(gòu)中

，當(dāng)添加入氨基基團(tuán)后可進(jìn)一步合成得到氨芐西林， [12] 其具有相較于盤尼西林更廣的抗菌譜

；當(dāng)添加入甲氧基團(tuán)后可進(jìn)一步合成得到甲氧西林

，且由于甲氧西林對青霉素酶穩(wěn)定，其對于諸多具有盤尼西林耐藥性的致病菌同樣有效

。 [13]

在抗生素市場中

，β-內(nèi)酰胺類抗生素市場份額最大，相應(yīng)的原料藥及中間體的需求也最大

。頭孢菌素類與青霉素類均屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素

，其中頭孢菌素類全球市場份額最大，約25%

；其次為青霉素類

，約20%。青霉素工業(yè)鹽

、7-ACA

、6-APA、4-AA、AE-活性酯和7-ADCA等是此類抗生素的原料藥和中間體

，如下圖所示：

從示意圖可以看出

，青霉素工業(yè)鹽是諸多品類抗生素藥物及中間體的上游原材料，是抗生素產(chǎn)業(yè)鏈中的主要原料藥之一

。青霉素工業(yè)鹽的上游原料主要為玉米

，下游作為青霉素抗生素和部分頭孢類抗生素的原料，可用于合成6-APA

、7-ADCA以及GCLE等中間體或直接合成克拉維酸鉀

、哌拉西林、青霉素鉀和青霉素鈉等藥品

。
目前

，青霉素工業(yè)鹽的全球需求約為6萬噸。我國是青霉素工業(yè)鹽的超級生產(chǎn)大國

，總產(chǎn)能已超過10萬噸

，主要廠商包括河南華新、石藥集團(tuán)

、魯南新時(shí)代

、東風(fēng)制藥、威奇達(dá)中抗和哈藥集團(tuán)等

。據(jù)統(tǒng)計(jì)

，2013年我國的青霉素工業(yè)鹽產(chǎn)量占全世界的75%，產(chǎn)能嚴(yán)重過剩

，主要生產(chǎn)企業(yè)已開始向下游產(chǎn)業(yè)鏈拓展

。青霉素工業(yè)鹽的下游產(chǎn)業(yè)中，約50%-60%用作6-APA的原料

，30%用于出口

。近年來我國青霉素工業(yè)鹽出口需求基本維持在8000-9000噸，2012年我國青霉素工業(yè)鹽主要出口印度仿制藥企業(yè)

。

硫氰酸紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素原料藥的母核

，亦可直接獸用。硫氰酸紅霉素的上游原料主要為玉米淀粉

、玉米漿

、黃豆餅粉和植物油等農(nóng)副產(chǎn)品，下游主要用于合成紅霉素

、琥乙紅霉素和克拉霉素等紅霉素衍生物

；此外，硫氰酸紅霉素可直接作為獸用抗生素

，用于治療對青霉素耐藥的葡萄球菌

、鏈球菌等引起的感染

，在國外被普遍用作“動(dòng)物生長促進(jìn)劑”。
硫氰酸紅霉素為純發(fā)酵產(chǎn)品

，對于發(fā)酵技術(shù)要求較高

，具備相當(dāng)?shù)募夹g(shù)壁壘；且發(fā)酵過程中會(huì)產(chǎn)生劇毒廢料——氰化物

，環(huán)保成本較高

。當(dāng)前的全球需求量約為9000噸，我國是硫氰酸紅霉素的主要生產(chǎn)國

，國內(nèi)總產(chǎn)能超萬噸

，總體供大于求；但鑒于“限抗令”壓力與環(huán)保成本上升

，國內(nèi)產(chǎn)能近兩年出現(xiàn)小幅回落

。目前國內(nèi)硫氰酸紅霉素的主要廠家包括寧夏啟元、科倫藥業(yè)

、四川東陽光和河南華星等

。

硫氰酸紅霉素的行業(yè)巔峰出現(xiàn)在2010年，此后至今

，其市場價(jià)格由超過500元/Kg逐步震蕩下行

；近一年來，其市場價(jià)格又出現(xiàn)了小幅回升

，2017年9月國內(nèi)市場價(jià)約為360元/Kg

。

筆者統(tǒng)計(jì)了9家抗生素行業(yè)A股上市公司的財(cái)務(wù)信息扼要，公司體量（總市值）分布從億級至百億級不等

，總市值/營業(yè)總收入/歸屬母公司凈利潤最高者分別為海南海藥（000566.SZ）

、華北制藥（600812.SH）和海翔藥業(yè)（002099.SZ）；平均而言

，抗生素行業(yè)平均市盈率（PE-TTM）和凈資產(chǎn)收益率（ROE）約為97.57倍和3.69%

。

那么PE-TTM = 97.57以及ROE = 3.69%代表了一種怎樣的行業(yè)地位呢

？

上面的三維圖表可以在一定程度上展示了各個(gè)行業(yè)的市場地位

，用比較通俗的語言來講：

三言兩語很難將某一產(chǎn)品、甚至某一概念講得十分清楚

，筆者水平有限

，且多限于網(wǎng)絡(luò)上公開資料，權(quán)且當(dāng)作備忘錄了

；如果文中某句話或某個(gè)數(shù)字對您產(chǎn)生了價(jià)值

，則是筆者最大的快慰！
最后

，推薦兩個(gè)不錯(cuò)的藥品行業(yè)資料平臺——中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（）和健康網(wǎng)（）

。

[1]NHS
[2]wikipedia/Antibiotics
[3] William J. Lindblad, The International Journal of Lower Extremity Wounds, Volume 7 Number 2, June 2008 75-81.
[4]亞歷山大·弗萊明
[5] 朱永官

，歐陽緯瑩，吳楠

，蘇建強(qiáng)

，喬敏，抗生素耐藥性的來源與控制對策

，中國科學(xué)院刊

。
[6] Davies J, Davies D. Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 2010, 74（3）：417-433.
[7] Smillie C S, Smith M B, Friedman J, et al. Ecology drives a global network of gene exchange connecting the human microbiome. Nature, 2011, 480（7376）：241-244.
[8] Forsberg K J, Reyes A,Wang B, et al. The shared antibiotic resistome of soil bacteria and human pathogens. Science, 2012, 337（6098）：1107-1111.
[9]2013-2017年深度調(diào)研與投資規(guī)劃發(fā)展報(bào)告
[10].cn/d/2015-09-22/doc-ifxhytwr2236143.shtml
[11]wikipedia/Production_of_antibiotics
[12] B. Denise Raynor, Penicillin and ampicillin, 4, 147-152(1997).
[13] Paul D. Stapleton and Peter W. Taylor, Methicillin resistance in Staphylococcus aureus, 85, 57-72(2002).
[14]市盈率
[15]凈資產(chǎn)收益率

如果抗生素用后出現(xiàn)抗藥性,怎么辦?

(一) 所謂抗藥性是指致病菌對一些抗生素或其他藥物產(chǎn)生的抵抗力。這類致病菌具有耐藥性和賴藥性趨勢

，成為臨床醫(yī)學(xué)最棘手的難題

。對抗生素產(chǎn)生抗性不單指致病菌個(gè)體，更為重要的指群體（菌落）

，這種群體又有“生物膜”之稱

，即指生長在某個(gè)表面上有組織的細(xì)菌群落，它們具有抗藥性的最主要原因是某致病菌產(chǎn)生R因子

，被抗藥性質(zhì)粒所控制

，對囊性纖維瘤患者綠膿桿菌敏感而被侵染，發(fā)現(xiàn)菌的自由生活者與其生物膜（群體）對抗生素的抗性有所不同

，與其抗藥性基因的表達(dá)有著根本的區(qū)別

；但彼此又相互聯(lián)系，抗生素誘導(dǎo)的抗藥性因子在菌群中是互染的

，互通信息

，顯示了菌群（生物膜）抗藥性優(yōu)勢之所在。
另一方面,濫用抗生素藥物也會(huì)導(dǎo)致抗藥性:
1.服藥期程不足：很多病人以為癥狀已經(jīng)紓緩就不需再服藥

，令所幸存的細(xì)菌開始產(chǎn)生抗藥性

，留在病人體內(nèi)，甚至傳播到社會(huì)其他人

。

2用藥不當(dāng)：醫(yī)生在某些情況下會(huì)誤用抗生素, 又或者因應(yīng)病人要求而濫用抗生素, 不是細(xì)菌引起的疾病(例如多數(shù)傷風(fēng)由病毒引起)

，卻使用抗生素治療，不但對癥狀毫無幫助

，更促使細(xì)菌產(chǎn)生抗藥

。

3重復(fù)用藥：要時(shí)抗生素的應(yīng)用廣泛，在醫(yī)學(xué)

，動(dòng)植物及農(nóng)業(yè)上都大量應(yīng)用抗生素.若重復(fù)使用某種抗生素

，細(xì)菌會(huì)慢慢學(xué)習(xí)改造自己以產(chǎn)生抗藥性，就像適應(yīng)環(huán)境一樣

，最后就不會(huì)被該種抗生素殺死

。
4 劑量不足：當(dāng)抗生素劑量不足，只能殺死部分細(xì)菌

，存活下來的細(xì)菌

，為求生存就利用基因轉(zhuǎn)變等方法改造自己

，而不再被相同的抗生素消滅。
5 藥物交互作用：有些藥物若與抗生素共同服用

，會(huì)在身體內(nèi)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)

，而減低抗生素的效用，造成無法殺死細(xì)菌

，存活的細(xì)菌因此產(chǎn)生抗藥性

。
(二)現(xiàn)在有種方法是可以使抗藥細(xì)胞恢復(fù)原來的敏感性
伊利諾依大學(xué)的化學(xué)家保羅·赫根勒特爾發(fā)現(xiàn)了一種可以將攜帶耐藥基因的質(zhì)粒從細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)驅(qū)逐出去的方法。細(xì)菌中的質(zhì)粒在復(fù)制時(shí)會(huì)出現(xiàn)一種特殊現(xiàn)象：當(dāng)多個(gè)質(zhì)粒以相同方式進(jìn)行復(fù)制時(shí)

，它們要爭奪各種蛋白質(zhì)和RNA分子

，在競爭過程中，一個(gè)質(zhì)粒占了上風(fēng)

，成功完成復(fù)制

，其它質(zhì)粒因無法完成復(fù)制就最終被排出細(xì)胞。這種現(xiàn)象被稱為“質(zhì)粒不相容性”

。受此啟發(fā)

，赫根勒特爾開始尋找可以模擬一小段RNA功能的小分子化合物，這種化合物在細(xì)菌內(nèi)可以誘導(dǎo)出“質(zhì)粒不相容性”

，最終他們找到一種叫做阿泊拉霉素（apramycin）的化合物

。阿泊拉霉素可以干擾質(zhì)粒復(fù)制，并將攜帶耐藥基因的質(zhì)粒趕出細(xì)菌

。這樣

，耐藥細(xì)菌就可以恢復(fù)原來的敏感性。

可惜阿泊拉霉素因?yàn)槎拘蕴?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">，所以不可能用于臨床

，但既然科學(xué)家已經(jīng)知道了阿泊拉霉素的作用機(jī)理，那么找出毒性低并具有相同作用的化合物應(yīng)該為期不遠(yuǎn)了

。