基因的概念,kras基因的發(fā)現(xiàn)與進(jìn)展

基因的概念最早出現(xiàn)于19世紀(jì)60年代，遺傳學(xué)家孟德?tīng)柼岢隽松锏男誀钍怯蛇z傳因子控制的觀點(diǎn)。20世紀(jì)初期，遺傳學(xué)家摩爾根通過(guò)果蠅的遺傳實(shí)驗(yàn)，認(rèn)識(shí)到基因存在于染色體上，得出了染色體是基因載體的結(jié)論，此后人們對(duì)基因的研究從來(lái)沒(méi)有間斷過(guò)。

在細(xì)胞的訊息傳遞路徑上，ras主要為活化控制基因轉(zhuǎn)錄的激酶，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增生與分化，其與腫瘤細(xì)胞的生存，增值，遷移，擴(kuò)散，血管生成均有關(guān)系。研究表明約30%的人類惡性腫瘤與ras基因突變有關(guān)。ras基因的發(fā)現(xiàn)以及結(jié)構(gòu)和功能的明確經(jīng)過(guò)了幾代人的努力。

1981年nature雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于新基因序列的研究成果?？茖W(xué)家們?cè)趆arvery鼠肉瘤病毒 （ ha-msv） 和kirsten 鼠肉瘤病毒（ki-msv）的子代基因中發(fā)現(xiàn)含有來(lái)源于宿主細(xì)胞的基因組的新基因序列，此后人們將這種宿主細(xì)胞基因稱為ras基因。1982 年weinberg 和barbacid首先從人膀胱癌細(xì)胞系中分離出一種轉(zhuǎn)化基因，可使 nih3t3 細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，而從正常人組織中提取的 dna 則無(wú)此種作用。隨后，santos 與parada發(fā)現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化基因并非新型基因，而是harvery鼠肉瘤病毒ras基因的人類同源基因，命名為 hras。同年，krontiris在人肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn) kirsten 鼠肉瘤病毒基因的同系物，稱為kras。另一種相似的基因是在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤 dna 感染nih3t3 細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)的與ras類似的基因，稱為 nras。

ras基因家族的三個(gè)成員相繼被發(fā)現(xiàn)后，針對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能的研究也隨之進(jìn)行。

1985年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)三種ras 基因具有相似的結(jié)構(gòu)，均由四個(gè)外顯子組成，分布于全長(zhǎng)約 30 kb的dna 上。其中 kras的第四個(gè)外顯子有 a、b 兩種變異體。它們的編碼產(chǎn)物為相對(duì)分子質(zhì)量2. 1萬(wàn)的蛋白質(zhì)，故稱為 p21 蛋白。

1993年，研究人員證實(shí)kras蛋白可激活raf和pi3k蛋白，促使細(xì)胞從 g1 期進(jìn)入 s期。

1997年至1999年，ras基因在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中的重要作用被揭示。ras基因主要以點(diǎn)突變和基因擴(kuò)增方式激活構(gòu)成癌基因，繼而表達(dá)產(chǎn)物ras蛋白發(fā)生構(gòu)型改變，引起細(xì)胞不可控制地增殖、惡變，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

2006年，第一次證實(shí)kras基因突變可影響抗egfr治療的效果

2007年，第一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究證實(shí)抗egfr單抗單藥治療kras野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌有效。

2008年6月，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（asco）年會(huì)上發(fā)布了一項(xiàng)臨床研究結(jié)果，即kras突變型患者并不能從抗egfr治療中獲益，反而徒增不良反應(yīng)危險(xiǎn)和治療費(fèi)用；而kras野生型患者就很有可能從這類藥物治療中獲益。

2008年10月，kras基因突變檢測(cè)被寫(xiě)入《美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（nccn）結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南》。該指南明確指出兩點(diǎn)，一是所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)檢測(cè)kras基因狀態(tài)，二是只有kras野生型患者才建議接受egfr抑制劑（如西妥昔單抗和帕尼單抗）治療。

2009年，《nccn非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》明確指出：當(dāng)kras基因發(fā)生突變，則不建議病人使用特羅凱（tarceva）或吉非替尼（gefitinib）進(jìn)行分子靶向治療。

2013年，具有劃時(shí)代意義的新化合物—kras抑制劑antroquinonol（安卓?。┩ㄟ^(guò)fdai期臨床審核，人體臨床獲得有效，并被fda批準(zhǔn)進(jìn)入ii期臨床試驗(yàn)。

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