，包括92個泛癌和617個癌癥類型特定目標(biāo)。 在癌癥類型中
，優(yōu)先目標(biāo)的數(shù)量變化大約三倍
，中位數(shù)為88個目標(biāo)。 大多數(shù)癌癥類型的優(yōu)先目標(biāo)（n = 457,74％）僅在一種（56％）或兩種（18％）癌癥類型中被識別
，強(qiáng)調(diào)了它們的背景特異性
。 在癌癥類型特異性分析中也發(fā)現(xiàn)了最優(yōu)先的泛癌靶點(diǎn)（88％）。 僅在泛癌癥分析中確定的11個優(yōu)先目標(biāo)通常包括在來自多種癌癥類型（例如
，CREBBP和JUP）的一小部分細(xì)胞系中發(fā)生的依賴性或在有限數(shù)量的癌癥類型中發(fā)生的依賴性
。 可用細(xì)胞系阻止進(jìn)行癌癥類型特異性分析（例如，黑素瘤中的SOX10）
。
在628個優(yōu)先目標(biāo)中
，120個（19％）與使用具有高顯著性和大效應(yīng)大小（定義為A類靶標(biāo)）的ANOVA鑒定的至少一種生物標(biāo)志物相關(guān)
，因此這些蛋白質(zhì)對于藥物開發(fā)特別有利
。 例如，PIK3CA是乳腺癌
，食道癌
，結(jié)腸直腸癌和卵巢癌中的A類靶標(biāo); PI3K抑制劑正在臨床開發(fā)用于PIK3CA13突變的癌癥。 使用漸進(jìn)不那么嚴(yán)格的顯著性閾值擴(kuò)展了目標(biāo)
，其中至少一個生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)由ANOVA確定
，其被定義為B類（n = 61,10％），其次是C類（n = 117,19％）目標(biāo)
，一些 在多種癌癥類型中鑒定出來的
。 總之，這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了數(shù)據(jù)驅(qū)動的定量框架通過組合來自多種細(xì)胞系的CRISPR-Cas9篩選數(shù)據(jù)和相關(guān)基因組特征來確定靶標(biāo)優(yōu)先級的潛力
。
在目前的藥物開發(fā)策略的基礎(chǔ)上
，目標(biāo)在藥物干預(yù)的適用性方面各不相同，這為目標(biāo)選擇提供了依據(jù)
。 使用目標(biāo)易處理性評估來開發(fā)小分子和抗體
，我們以前將每個基因分配到10個易處理桶中的1個（1表示最高的易處理性）。 我們將628個優(yōu)先目標(biāo)與其可控性交叉引用
，并將它們分為三個易處理組
。
可追蹤性組1（桶1-3）包括臨床或臨床前開發(fā)中批準(zhǔn)的抗癌藥物或化合物的靶標(biāo)，并包括40個獨(dú)特的優(yōu)先目標(biāo)
，例如乳腺癌中的ERBB2
，ERBB3，CDK4，AKT1
，ESR1
，TYMS和PIK3CB以及PIK3CA。
，IGF1R
，MTOR和ATR在結(jié)直腸癌中的表達(dá)。在這40個優(yōu)先目標(biāo)中
，20個具有至少一種針對癌癥類型開發(fā)的藥物
，其中靶標(biāo)被確定為優(yōu)先，而其余20個靶標(biāo)具有已經(jīng)用于或開發(fā)用于治療其他癌癥類型的藥物
，提供重新利用這些藥物的機(jī)會
。第1組中的三分之一優(yōu)先目標(biāo)具有A類生物標(biāo)志物，表明它們是非常理想的目標(biāo)
。一個例子是CSNK2A1，它由結(jié)直腸癌細(xì)胞系中高度顯著的適合度基因CSNK2A1編碼
，擴(kuò)增含有FLT3和WASF3的染色體片段（P = 6.65×10-6
，玻璃△> 2.9）并被靶向silmasertib。具有標(biāo)記的第1組中的其他優(yōu)先目標(biāo)顯示ERBB2擴(kuò)增時存在ERBB2或ERBB3依賴性
，ASXL擴(kuò)增食管癌細(xì)胞系中CDK2依賴性
，PIK3CA突變存在時PIK3CA依賴性和PTEN乳腺癌細(xì)胞系中PIK3CB依賴性突變。
可追蹤性組2（桶4-7）在臨床開發(fā)中包含277個沒有藥物的優(yōu)先目標(biāo)
，但有證據(jù)支持目標(biāo)易處理性
。其中，18％具有A類生物標(biāo)志物
，包括KRAS依賴于KRAS突變細(xì)胞系
，USP7依賴于APC野生型結(jié)腸直腸細(xì)胞系，KMT2D依賴于乳腺癌細(xì)胞系
，擴(kuò)增含有PPM1D和CLTC的染色體片段和MYI擴(kuò)增的骨和胃癌細(xì)胞系中的TRIAP1依賴性
。值得注意的是，我們觀察到具有MSI和泛癌的結(jié)腸直腸和卵巢細(xì)胞系中的A類生物標(biāo)記物依賴于WRN
。在第2組中與生物標(biāo)志物無關(guān)的優(yōu)先目標(biāo)中
，GPX4是多種癌癥類型的靶標(biāo)。對GPX4抑制的敏感性與上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)變相關(guān)
，并且我們觀察到與GPX4依賴性細(xì)胞系中的上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的標(biāo)志物的差異表達(dá)
。這表明我們的目標(biāo)優(yōu)先級方案的未來改進(jìn)如何能夠捕獲與擴(kuò)展的分子特征集相關(guān)的優(yōu)先目標(biāo)，包括基因表達(dá)
，染色質(zhì)修飾和分化狀態(tài)
。
最后，第3組（第8-10欄）包括311個優(yōu)先目標(biāo)，這些目標(biāo)沒有任何支持或缺乏可以告知可行性的信息; 該組顯著富含轉(zhuǎn)錄因子
。 具有A類生物標(biāo)志物的組3中的優(yōu)先目標(biāo)的實(shí)例包括乳腺癌中的FOXA1和GATA3
，血液學(xué)和淋巴癌中的MYB，卵巢癌中的STX5和神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的PFDN5
。
易處理性組1中的優(yōu)先目標(biāo)富含蛋白激酶
，突出了針對這類目標(biāo)的藥物開發(fā)的主要焦點(diǎn)，與第2組和第3組相比
，其包括功能更多的多樣化靶組
。 第2組中的目標(biāo)最有可能通過常規(guī)方式新穎且易于處理，因此代表了藥物開發(fā)的良好候選者
。 較新的治療方式
，如蛋白水解 - 靶向嵌合體，可能會增加適合藥物干預(yù)的蛋白質(zhì)的范圍
，以包括第3組中的目標(biāo)
。總體而言
，我們的框架提供了數(shù)據(jù)驅(qū)動的優(yōu)先治療目標(biāo)列表
，這些目標(biāo)將是 癌癥藥物的發(fā)展。
為了證實(shí)我們的目標(biāo)優(yōu)先級策略
，我們研究了WRN解旋酶作為MSI癌癥的有希望的靶標(biāo)
。 WRN是五種RecQ家族DNA解旋酶之一，是唯一一種同時具有解旋酶和外切核酸酶結(jié)構(gòu)域
，并且在DNA修復(fù)
，復(fù)制，轉(zhuǎn)錄和端粒維持中具有不同的作用
。 MSI表型是由于MMR途徑基因的沉默或失活導(dǎo)致的DNA錯配修復(fù)（MMR）受損引起的
。 MSI與高突變負(fù)荷相關(guān)，發(fā)生在20多種腫瘤類型中
，常見于結(jié)腸癌
，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌和胃癌（3-28％）
。
WRN的依賴性與泛癌ANOVA中的MSI以及結(jié)腸癌和卵巢癌細(xì)胞系的分析密切相關(guān)
。 大多數(shù)MSI的子宮內(nèi)膜和胃癌細(xì)胞系依賴于WRN; 然而，由于樣本量小
，與MSI的關(guān)聯(lián)不顯著（對于胃）或未進(jìn)行測試
。 MSI在許多其他腫瘤類型中是罕見的（<1％），例如腎
，黑素瘤和前列腺癌
，并且大多數(shù)（測試的5個中的4個）來自這些組織的MSI細(xì)胞系不依賴于WRN。 其他經(jīng)過測試的RecQ家族成員（BLM，RECQL和RECQL5）與MSI細(xì)胞系中的適應(yīng)性基因無關(guān)
。 對MMR途徑基因的非同義突變
，啟動子甲基化和純合缺失的集中分析證實(shí)了WRN依賴性與MLH1啟動子的高甲基化或MSH6突變之間的顯著關(guān)聯(lián); 以及表觀遺傳調(diào)節(jié)因子MLL2（也稱為KMT2D）的突變。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證WRN
，我們進(jìn)行了基于CRISPR的共競爭測定
，其中比較了WRN敲除與野生型細(xì)胞的相對適應(yīng)度。與來自結(jié)腸癌
，卵巢癌
，子宮內(nèi)膜癌和胃癌的六種MSI細(xì)胞系中的野生型細(xì)胞相比，使用四種單獨(dú)sgRNA的WRN敲除降低了WRN敲除的適應(yīng)性
。相比之下
，來自這四種組織的所有微衛(wèi)星穩(wěn)定細(xì)胞系沒有差異。一致地
，WRN在克隆形成測定中對MSI細(xì)胞具有選擇性的基礎(chǔ)
。值得注意的是，WRN敲除對細(xì)胞適應(yīng)性具有有效影響
，其效應(yīng)大小與核心適應(yīng)度基因相似
。此外，我們從系統(tǒng)RNA干擾篩選中挖掘數(shù)據(jù)并確認(rèn)MSI癌細(xì)胞系中的WRN依賴性
，并證實(shí)通過RNA干擾的WRN下調(diào)強(qiáng)烈地?fù)p害了MSI HCT116細(xì)胞中的生長，從而在正交實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中提供了驗(yàn)證
。盡管MMR缺乏與WRN依賴性之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性
，但在微衛(wèi)星穩(wěn)定的SW620細(xì)胞系中敲除MLH1并未誘導(dǎo)WRN依賴性;相反，HCT116細(xì)胞與含有MLH1和/或MSH3的染色體互補(bǔ)（以恢復(fù)其表達(dá)和糾正MMR缺陷） - 并不能恢復(fù)WRN敲除的效果
。
為了確定適應(yīng)性損失效應(yīng)是否對WRN具有選擇性并確定藥物靶向的潛在策略
，我們使用野生型或亞型Wrn的亞型（對我們使用的WRN sgRNA具有抗性）進(jìn)行功能性拯救實(shí)驗(yàn) ）外切核酸酶（E78A）或解旋酶（R799C或T1052G）結(jié)構(gòu)域中的突變會損害蛋白質(zhì)功能。 野生型或核酸外切酶缺陷型Wrn的表達(dá)拯救了MSN細(xì)胞中WRN的敲除
，而解旋酶缺陷型Wrn的表達(dá)導(dǎo)致無（R799C）或弱（T1052G）拯救
。 因此，
WRN的解旋酶活性是必需的 ，并且是可用于治療靶向的重要結(jié)構(gòu)域
。
為了評估MSI細(xì)胞對WRN消耗的體內(nèi)敏感性，我們在HCT116細(xì)胞中開發(fā)了多西環(huán)素誘導(dǎo)型WRN sgRNA系統(tǒng)
。 在小鼠中皮下移植表達(dá)WRN sgRNA的HCT116細(xì)胞后
，用強(qiáng)力霉素治療導(dǎo)致已建立腫瘤的顯著生長抑制和增殖細(xì)胞數(shù)量的減少。 這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)WRN是維持MSI結(jié)腸直腸癌細(xì)胞體內(nèi)生長所必需的
。
參考文獻(xiàn)：
Behan F M, Iorio F, Picco G, et al. Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens[J]. Nature, 2019, 568(7753): 511.
如何保持良好習(xí)慣遠(yuǎn)離癌癥疾病 ？
一個人能保持健康的生活習(xí)慣是一種修煉
。
如何能保持良好的生活習(xí)慣遠(yuǎn)離癌患，必須做到這十六個字：合理膳食
、適量運(yùn)動
、戒煙戒酒、心理平衡
。
“吃”是最關(guān)鍵的
，要盡量少吃或不吃辛辣、油膩
、熏烤
、腌制、生冷
、黏膩
、高糖、高鹽
、高脂食品
，也盡量不吃加工食品，比如肉灌食品
、包裝熟食
。能做到這些，基本上可以遠(yuǎn)離癌患
。
香煙一定要戒掉
，還要避免二手煙和高煙環(huán)境，每天定時開窗通風(fēng)
。
酒也要戒掉
，好酒可以喝一點(diǎn)點(diǎn)，但很難控制
。
每天堅持鍛煉身體
，選擇適合自己的運(yùn)動方式。
要看清世界
，想的開
，放的下，這樣才能心理平衡
。學(xué)習(xí)是必要的
，通過看書可以極大地調(diào)整心態(tài)。
為什么癌細(xì)胞要?dú)⑺廊?div id="m50uktp" class="box-center"> ，人死了它不也死了嗎?/span>
不是的
，癌細(xì)胞不是要?dú)⑺廊耍撬枰紦?jù)人體的所有空間
，而人之所以會死
，是因?yàn)槿梭w不適應(yīng)癌細(xì)胞。所以它沒有那么高智能的知道自己的繁殖會殺死人
，它們僅僅只是為了它們的生存而已
。具體以下細(xì)說：
一、癌癥之所以會死
，是因?yàn)榘┘?xì)胞的擴(kuò)散
，占領(lǐng)了人體功能細(xì)胞的位置。人體有各個器官
，對應(yīng)的器官也有相對應(yīng)的細(xì)胞
，它們之間不會占據(jù)其它地方的位置，比如肝細(xì)胞
，它的再生范就是肝臟
；淋巴細(xì)胞，它們的活動范圍也就人體的幾個淋巴腺
；而癌細(xì)胞不一樣
，它是病變細(xì)胞，它的生命力很強(qiáng)
，并且在人體的任何部位都可以生存
。并且，人體內(nèi)其實(shí)每一個人都有癌細(xì)胞的存在的
，只是多與少的問題
。
（透明癌細(xì)胞內(nèi)瘤）
在癌細(xì)胞剛剛發(fā)生的時候，就會有周邊的白細(xì)胞
、淋巴細(xì)胞
、正常的人體免疫細(xì)胞出來攻擊它們
，如果打贏了
，癌細(xì)胞就會被戰(zhàn)勝，人體的各個細(xì)胞也會正常運(yùn)行
，人也是健康的人
。但是如果癌細(xì)胞在出現(xiàn)的位置，特別不起眼
，而人體的免疫細(xì)胞在?巡邏?的時候
，把它忽略了，再打起來的時候
，那個部位的正常細(xì)胞已經(jīng)打不過它了
，只能眼睜睜的看著它越長越多
，這就是我們所說的?癌癥?。
（淋巴細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞）
二
、癌細(xì)胞在人體內(nèi)也是有天敵的
，即免疫細(xì)胞、白細(xì)胞
、淋巴細(xì)胞等
。癌細(xì)胞并不是沒有天敵的，它在人體內(nèi)剛出來的時候
，要躲避各種正常細(xì)胞的追殺
，生存起來異常艱難；但這跟我們?nèi)伺c人之間的關(guān)系一樣
，總會有一些免疫細(xì)胞是存在失職的
，而這些部位，就會在慢慢的被癌細(xì)胞占據(jù)
，而在同時
，其實(shí)免疫細(xì)胞們是有通知到人體的，這就是?癌癥早期癥狀?
。
（免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞）
然而
，并不是所有人都重視這些預(yù)警，很多人都以為那僅僅只是自己累了
、疲憊了
，很少會把自己身體的異常反應(yīng)跟?癌?想象在一起。我的一個兄弟
，在他肝癌發(fā)現(xiàn)之前幾年
，就有喝酒后臉色乏白、蹲久起來之后出現(xiàn)眼前一黑的狀況
，但那時候他一直以為僅僅只是累了
，在后面就發(fā)現(xiàn)，那是癌癥早期的癥狀
，他發(fā)現(xiàn)自己得癌的那一年
，才27歲。
（擴(kuò)散后的癌細(xì)胞與紅細(xì)胞的合照）
三
、癌細(xì)胞在特殊環(huán)境中
，其實(shí)是可以在培養(yǎng)器皿生存的。癌細(xì)胞可以在體外環(huán)境下生存
，它只要在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境與溫度之下
，就可以生存，它與人體其它細(xì)胞不一樣
。比如說肝臟
、角膜
、肺這樣的移植細(xì)胞，在體外只能生存一定的時間
，過了就會失效
，但是癌細(xì)胞不同，它是可以生存很久的
，甚至如果一直培育它們
，它們就可以一直更新?lián)Q代下去，它比人體的其它細(xì)胞
，更適應(yīng)在人體內(nèi)生存
。可以這么說
，就算人死了
，在細(xì)胞當(dāng)中，它也是活得最久的那一批
。
（培養(yǎng)皿下的癌細(xì)胞）
總的來說
，癌細(xì)胞的殺人，并不是它們知道自己能把自己的宿主弄死
，而是它們的繁殖
，影響了人體正常細(xì)胞的生存。
現(xiàn)在不養(yǎng)生
，將來養(yǎng)醫(yī)生
。千萬別贏了事業(yè)，輸了健康
。關(guān)注我
，學(xué)點(diǎn)老祖宗的養(yǎng)生知識，對您有益無害
！
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”出癌細(xì)胞的9個字，有人每天都做<div id=)
