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       首頁 >> 中醫(yī)基礎(chǔ)常識 >> 雜談
    
      

      


      
    
      
        
      中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)類風(fēng)濕多藥耐藥思路
      
        
      
            醫(yī)案日記
            2023-05-05 10:44:37
        
      

        
      
           
      馬武開 鐘琴 劉正奇
      甲氨喋呤作為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA
      ，風(fēng)濕病的一種)的一線用藥已被很多國家的風(fēng)濕科醫(yī)生所采納應(yīng)用。迄今為止
      ，幾乎所有治療RA新藥的上市前臨床試驗均將它列為首選的陽性對照藥物
      。但可惜的是
      ，在以甲氨喋呤治療RA時
      ，部分患者療效欠佳
      ，甚至無效
      。而且
      ，當(dāng)甲氨喋呤治療效果不佳時
      ，患者應(yīng)用其他抗風(fēng)濕藥如柳氮磺胺吡啶
      、硫唑嘌呤、羥氯喹
      、來氟米特等也不敏感
      。可以說
      ，抗風(fēng)濕藥的多藥耐藥(MDR)已成為相關(guān)治療失敗的重要原因
      ，如何逆轉(zhuǎn)RA耐藥，提高抗風(fēng)濕藥物的敏感性已成為國內(nèi)外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱點
      。中醫(yī)藥通過多成分
      、多途徑協(xié)同作用于多個部位和靶點，集中體現(xiàn)了中醫(yī)理論的精華
      ，是逆轉(zhuǎn)多藥耐藥研究的方向
      。
      中醫(yī)學(xué)對RA的認(rèn)識
      RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”、“骨痹”等范疇
        ，《內(nèi)經(jīng)》最早提出了風(fēng)寒濕邪與機(jī)體“外內(nèi)相合”致痹的觀點
        ，認(rèn)為“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”
        ；“逆其氣則病
        ，從其氣則愈，不與風(fēng)寒濕氣合
        ，故不為痹”
        ；“陰氣少，陽氣多
        ，故為病熱
      ；陽氣少，陰氣多
      ，故為病寒”等。指出痹證的發(fā)生除了風(fēng)寒濕外邪的侵襲外
      ，還由機(jī)體內(nèi)部臟腑
      、經(jīng)絡(luò)、陰陽失調(diào)逆亂導(dǎo)致
      ，“兩氣相感”而發(fā)病
      ，強(qiáng)調(diào)先有臟腑內(nèi)傷、陰陽失調(diào)及營衛(wèi)不和
      ，后風(fēng)寒濕邪乘虛內(nèi)侵而致病
      。根據(jù)RA的發(fā)生和演變過程，現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為毒蘊血瘀是RA主要的病理基礎(chǔ)
      ，并貫穿于整個病程的始終
      。
      具體來說，毒的來源有：風(fēng)、寒
      、濕
      、熱外感病邪轉(zhuǎn)化之毒；某些藥物
      ，特別是一些抗風(fēng)濕藥物反復(fù)作用于人體
      ，以致藥毒內(nèi)陷；機(jī)體在代謝過程中產(chǎn)生的或由代謝失常所產(chǎn)生的
      ，未能及時
      、有效地排除而停留于體內(nèi)所形成的內(nèi)生之毒。這些有“毒”物質(zhì)如不及時得到祛除
      ，留戀機(jī)體
      ，就會導(dǎo)致臟腑、經(jīng)絡(luò)
        、營衛(wèi)
        、氣血之間關(guān)系失常，正所謂“無邪不有毒
        ，熱從毒化
        ，變從毒起，瘀從毒結(jié)”
        。毒邪一經(jīng)形成
        ，深入關(guān)節(jié)經(jīng)髓，阻礙氣血的運行而致瘀
        ，瘀積日久不散
        ，久蘊則成瘀毒。不論是因正氣不足而外感邪毒
        ，或因邪毒外感而傷及正氣
        ，均可導(dǎo)致毒蘊血瘀。毒邪侵入關(guān)節(jié)經(jīng)脈
        ，經(jīng)絡(luò)受阻
        ，氣血運行不暢，甚至瘀塞不通
        ，則出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛
        、僵硬、不得屈伸等癥
        。因此
        ，毒蘊血瘀的理論揭示了RA發(fā)展的總趨勢，表明其發(fā)展過程中必然存在毒瘀互結(jié)
        、絡(luò)脈瘀阻的病理病變
        ，這是其病情纏綿
        、久發(fā)難愈的根源所在。
      逆轉(zhuǎn)RA多藥耐藥的研究方向
      中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥的研究已有近20年的歷史
      ，取得了較好的成就
      ，被證實具有耐藥逆轉(zhuǎn)作用的中藥活性成分有數(shù)十種，如漢防己甲素
      、補骨酯素
      、苦參堿、人參皂苷
      、斛皮素
      、丹皮酚、川芎嗪
      、姜黃素
      、蝎毒、冬凌草甲素
      、紫杉醇
      、貝母甲素等。這些藥大多數(shù)具有鈣通道拮抗作用
      ，通過降低P-糖蛋白表達(dá)
      ，增加細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，或下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)
      ，促使耐藥細(xì)胞凋亡
      ，從而達(dá)到耐藥逆轉(zhuǎn)的作用。現(xiàn)代研究表明
      ，抗風(fēng)濕藥物對RA的耐藥機(jī)制與抗腫瘤藥物相似
      ，因此推測中醫(yī)藥能夠通過逆轉(zhuǎn)抗風(fēng)濕藥物的耐藥，恢復(fù)其療效
      。
      提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度 葉酸鹽進(jìn)入細(xì)胞通過兩種途徑：葉酸鹽受體和還原葉酸鹽載體（RFC）
      。葉酸鹽受體對葉酸的親和力比對還原葉酸的親和力要高，RFC對還原葉酸的親和力相對較高
      。甲氨喋呤因其結(jié)構(gòu)與生理性葉酸鹽相同
        ，主要通過RFC轉(zhuǎn)運入細(xì)胞內(nèi)，因此RFC功能下降是甲氨喋呤耐藥的主要原因之一
        。克服RA患者RFC低表達(dá)的可能對策是采用抗葉酸的抗風(fēng)濕藥物或聯(lián)用增強(qiáng)抗風(fēng)濕作用的藥物
        ，提高RFC活性
        ，從而達(dá)到耐藥逆轉(zhuǎn)作用。
      現(xiàn)代研究表明
        ，許多中藥
        、中藥活性成分(多糖
        、苷類)及中藥復(fù)方都具有很好的免疫調(diào)節(jié)作用，在一定劑量范圍內(nèi)能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能
        ，或使紊亂的機(jī)體免疫狀態(tài)恢復(fù)正常
      ，提高甲氨喋呤在RA治療中的敏感性。人參
      、黃芪
      、枸杞子、茯苓
      、靈芝
      、女貞子、甘草等許多中藥具有調(diào)節(jié)人體免疫功能
      ，增加RA患者的抗病能力的作用
      ，但是否具能促進(jìn)RFC活性，增加甲氨喋呤敏感性尚須進(jìn)一步研究
      。
      降低多藥耐藥基因的表達(dá) 在RA的治療中
      ，糖皮質(zhì)激素、非類固醇類抗炎藥
      、慢作用抗風(fēng)濕藥及免疫抑制劑是重要的治療藥物
      ，并且常為多種藥物長期、聯(lián)合應(yīng)用
      ，但仍有部分患者在治療開始或治療中對藥物不敏感
      。導(dǎo)致抗風(fēng)濕藥物失效的根本原因尚不完全清楚，但它可能是或部分是由細(xì)胞的耐藥所介導(dǎo)的
      。其耐藥機(jī)制包括藥物到靶細(xì)胞的傳遞受損
      、藥物攝取障礙、藥物排除增加
      、細(xì)胞內(nèi)藥物活性改變
      、作用靶的抑制等，而目前研究最多的是與mdrl和MRP高表達(dá)有關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運載體
      。
      由于mdrl和MRP是藥物的外排泵
      ，其高表達(dá)能使細(xì)胞內(nèi)藥物積聚減少，降低細(xì)胞毒性藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度
      ，從而產(chǎn)生耐藥
      。因此，阻斷mdrl和MRP活性
      ，降低其在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)是逆轉(zhuǎn)MDR主要措施之一
      。人們在研究腫瘤細(xì)胞耐藥逆轉(zhuǎn)劑的過程中發(fā)現(xiàn)，部分中藥如漢防己
      、川芎
      、丹參
      、補骨脂、浙貝母等具有鈣離子拮抗作用
      ，可通過降低mdrl和MRP表達(dá)而逆轉(zhuǎn)耐藥
      ，推測這些腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑可能同樣具有逆轉(zhuǎn)RA多藥耐藥的作用。
      阻斷NF-κB活性 現(xiàn)代研究表明
      ，核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB可能通過信號傳導(dǎo)通路
      ，調(diào)控基因的表達(dá)，從而參與RA的發(fā)生和發(fā)展
      。在正常情況下
      ，NF-κB位于細(xì)胞胞漿內(nèi)，一般由兩個功能亞單位
      ，即P65和P50所組成
      ，同時和其天然性的抑制因子IKBa和IKBb結(jié)合在一起，而后者阻止NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核
      ，調(diào)控相關(guān)的靶基因
      。一旦細(xì)胞受到刺激，如感染
      、氧化等
      ，會導(dǎo)致IKB發(fā)生磷酸化，相應(yīng)的蛋白酶體發(fā)生降解
      ，NF-κB激活
      ，進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因結(jié)合
      ，后者可產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)(如白細(xì)胞介素1b和腫瘤壞死因子α)
      ，引起炎癥反應(yīng)的發(fā)生。同時基因的產(chǎn)物會進(jìn)一步激活NF-κB
      ，從而擴(kuò)大局部的異常炎癥反應(yīng)
      。由于NF-ΚB在RA發(fā)病中的關(guān)鍵作用，它已成為一種新型的抗炎靶向
      ，成為治療RA的研究熱點
      。因此，從RA的產(chǎn)生及演變過程探索其中醫(yī)病因病機(jī)
      ，在中醫(yī)中藥理論指導(dǎo)下尋找天然中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)劑是新的研究方向
      。以NF-κB信號通路為靶點研究中藥復(fù)方對抗RA的耐藥機(jī)制，可能為RA的治療發(fā)掘出新的藥物
      。
      

          
      本文地址:http://www.mcys1996.com/zhongyizatan/27829.html.
      
          
      
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