提高乙肝患者生活質量,從初治藥物選擇開始

提高乙肝患者生活質量,從初治藥物選擇開始

本報北京訊 記者靖九江報道“歐洲肝臟研究學會（EASL）制定的2009年《慢性乙肝治療指南》（以下簡稱EASL新指南），首次在慢性乙肝治療目標中突顯‘提高患者生活質量’的重要性?！比涨?，在北京舉辦的“慎選第一次，輕松每一天——提高乙肝患者生活質量專家談”活動中，北京地壇醫(yī)院肝病中心內(nèi)四科主任謝堯教授結合我國乙肝患者的實際情況，對最近發(fā)布的EASL新指南進行了解讀。

EASL新指南提出的治療乙肝的目的是通過阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進展，提高患者生活質量，延長生存期。而不久前發(fā)布的《中國慢性乙肝患者生活質量指數(shù)》調(diào)查報告顯示，得分最高的10%的慢性乙肝患者生活質量指數(shù)平均可達75分，遠高于慢性乙肝患者整體平均分（64分），而得分最低的10%的慢性乙肝患者平均生活質量指數(shù)僅為52分。調(diào)查同時顯示，生活質量指數(shù)較高的患者絕大多數(shù)都因從未發(fā)生耐藥、堅持抗病毒治療而使病情得到持久有效控制。

“EASL新指南首次在慢性乙肝治療目標中突顯‘提高患者生活質量’，體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)療模式開始從關注患者的短期生理指標轉向關注長期生活質量的新趨勢?！敝x堯教授指出，提高慢性乙肝患者的生活質量應從初治開始，合理方案的選擇是治療的第一步，持久的療效完全可以實現(xiàn)良好的生活質量。持久的療效就是要將乙肝病毒基因（HBV DNA）降至盡可能低的水平——EASL新指南所描述的理想的狀況是低于PCR檢測低限（10～15IU/毫升）；病毒被抑制的程度應確保能使生化指標復常、組織學改善和并發(fā)癥得以預防。同時，持續(xù)保持HBV DNA低至檢測不到的水平。這不但是降低病毒對核苷類似物發(fā)生耐藥危險的關鍵，也增加了e抗原（HBeAg）陽性患者發(fā)生血清轉換、e抗原陽性和陰性患者表面抗原（HBsAg）轉陰的可能性；對于e抗原陽性和陰性的患者，最理想的治療終點是持續(xù)的表面抗原消失，伴或不伴表面抗體出現(xiàn)，這關系到慢性肝炎活動性完全并明確的緩解和長期轉歸的改善；在e抗原陽性患者中，持久的血清轉換是滿意的終點，因為已經(jīng)證實其與預后改善相關；未達到血清轉換的e抗原陽性患者以及陰性患者，經(jīng)核苷類似物治療后，維持HBV DNA在檢測不到的水平，或經(jīng)干擾素治療后，HBV DNA持續(xù)檢測不到是另一個最滿意的治療終點。

“對初治藥物的選擇決定了乙肝患者是否能夠持久穩(wěn)定控制病情，從而影響患者的生活質量?！敝x堯教授介紹，初治選擇具有高耐藥基因屏障的低耐藥率藥物，是因為耐藥是抗擊乙肝道路上的“暗礁”。遭遇耐藥“暗礁”，會導致抗病毒藥物失效、病毒反彈，患者不得不加用藥物或者更換藥物，這不僅給患者增加了額外的治療成本，而且還會大大增加后續(xù)治療方案發(fā)生耐藥的可能性。這就容易使慢性乙肝患者的治療陷入一個惡性循環(huán)，限制患者后續(xù)治療方案的選擇，經(jīng)濟負擔越來越重，病情還可能向肝硬化、肝癌的方向進展，嚴重影響患者生活質量，甚至威脅生命。對此，EASL新指南將恩替卡韋確立為慢性乙肝核苷類似物治療的首選藥物。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，核苷初治患者使用恩替卡韋治療5年，94%的患者的病毒載量可降至不可測水平（

“初治選擇只有一次！”謝堯教授強調(diào)，慎重選擇初治策略，有助于患者從一開始就能迅速持久地控制病情，遠離耐藥困擾，從而擁有較高的生活質量，找回輕松生活。

乙肝應該怎么治療?吃什么藥?用到醫(yī)院去治療嗎

【概述】
乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一種世界性疾病。發(fā)展中國家發(fā)病率高，據(jù)統(tǒng)計全世界無癥狀攜帶者(HBsAg攜帶者)超過2.8億,我國占1億以上。多數(shù)無癥狀，其中1/3出現(xiàn)肝損害的臨床表現(xiàn)。特點為起病較緩，以亞臨床型及慢性型較常見。無黃疸型HBsAg持續(xù)陽性者易慢性化。本病主要通過血液及日常生活密切接觸傳播，另一方式為母嬰傳播。乙肝疫苗的應用是控制和預防乙型肝炎的根本措施。
【診斷】
根據(jù)臨床特點，參考流行病學資料，排除其他相關疾病，確定診斷依靠病原血清學檢查。對臨床表現(xiàn)不典型者，應進行肝穿刺病理檢查。
一.病原學診斷
因無癥狀HBsAg攜帶者較多，這些人再感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或其他肝炎時，由于HBsAg陽性易誤診為急性乙型肝炎，所以確定診斷時應慎重。
二.急性乙型肝炎的診斷依據(jù)
①HBsAg陽性；②HBeAg陽性；③抗-HBcIgM陽性，高滴度（≥1：1000）；④HBV-DNA陽性。
【治療措施】
應根據(jù)臨床類型、病原學的不同型別采取不同的治療措施?？偟脑瓌t是：以適當休息、合理營養(yǎng)為主，選擇性使用藥物為輔。應忌酒、防止過勞及避免應用損肝藥物。用藥要掌握宜簡不宜繁。
一.急性肝炎的治療
早期嚴格臥床休息最為重要，癥狀明顯好轉可逐漸增加活動量，以不感到疲勞為原則，治療至癥狀消失，隔離期滿，肝功能正?？沙鲈?。經(jīng)1～3個月休息，逐步恢復工作。
飲食以合乎患者口味，易消化的清淡食物為宜。應含多種維生素，有足夠的熱量及適量的蛋白質，脂肪不宜限制過嚴。如進食少或有嘔吐者，應用10%葡萄糖液1000～1500ml加入維生素C3g、肝太樂400mg、普通胰島素8～16U，靜脈滴注，每日1次。也可加入能量合劑及10%氯化鉀。熱重者可用菌陳胃苓湯加減；濕熱并重者用菌陳蒿湯和胃苓合方加減；肝氣郁結者用逍遙散；脾虛濕困者用平胃散。有主張黃疸深者重用赤芍有效。一般急性肝炎可治愈。
二.慢性肝炎的治療
主要包括抗病毒復制、提高機體免疫功能、保護肝細胞及促進肝細胞再生等。因病情易反復和HBV復制指標持續(xù)陽性，可按情況選用下列方法：
1.抗病毒治療
對慢性HBV感染，病毒復制指標持續(xù)陽性者，抗病毒治療是一項重要措施。目前抗病毒藥物，效果都不十分滿意。應用后可暫時抑制HBV復制，停藥后這種抑制作用消失，使原被抑制的指標又回復到原水平。有些藥物作用較慢，需較長時間才能看到效果。由于抗病毒藥物的療效有限，且僅當病毒復制活躍時才能顯效，故近年治療慢性乙型肝炎傾向于聯(lián)合用藥，以提高療效。
（1）干擾素（Interferons，IFN）是目前公認的對HBV復制有一定作用的藥物。其作用機制為：①阻斷病毒繁殖和復制，主要通過抗病毒蛋白（AVP），導致mRNA裂解，阻止HBV復制；②誘導受感染肝細胞膜Ⅰ類MHC抗原表達。促進Tc細胞的識別和殺傷效應。目前臨床主要采用基因工程干擾素，包括干擾素α-1b、α-2a、α-2b。①重組干擾素α-2b（干擾能，Intron A）：每次300萬U，肌肉注射，每日1次連用1周后改為隔日1次，療程3～6月。HBeAg及HBV-DNA轉陰率可達30～70%，抑制HBV復制效果肯定。但絕大多數(shù)仍HBeAg持續(xù)陽性，可能與HBV-DNA整合有關。②α1型基因工程干擾素（干擾靈）：每次200萬～600萬U，肌肉注射，每日1次，療程2個月，近期HBeAg轉陰率55%。
干擾素的療效，各家報告不一，HBeAg陰轉率一般在40%～50%。為了提高療效，有用皮質激素撤除后再用干擾素，但需注意病情較重的慢活肝忌用，否則可使病情惡化。對認為 由前C基因突變的HBV感染者，即抗-HBe陽性、HBV-DNA陽性的慢性肝炎，采用大劑量干擾素，療效不理想。β及γ干擾素對HBV復制療效不如α-IFN。
影響干擾素療效的因素：①慢活肝優(yōu)于慢遷肝；②女性較男性療效好；③ALT增高者療效優(yōu)于ALT正常者；④HBsAg、HBeAg、HBV-DNA效價低者療效較好；⑤未用過抗病毒藥物和免疫抑制劑者療效較用過無效者好；⑥劑量與療程，大劑量與長療程者似較好。
副作用與療程長短、劑量大小有關。最常見是“流感樣癥候群”，表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、頭痛、全身酸痛、乏力等。但繼續(xù)應用或減量后常逐漸減輕。多為一過性發(fā)熱，常見于首劑，未發(fā)現(xiàn)和療效的關系。也可引起白細胞減少、血小板減少等，停藥后常自然恢復，不能影響治療。目前多認為與其他抗病毒藥或免疫調(diào)節(jié)藥聯(lián)用、可能提高療效。
（2）無環(huán)鳥苷（Acyclovir，ACV，國產(chǎn)阿普洛韋）：此藥為核苷類似物，對各種DNA病毒有抑制作用，它在體內(nèi)經(jīng)胸腺嘧啶激酶（TK）活化轉變?yōu)榫哂锌共∷鼗钚缘娜姿釤o環(huán)鳥苷，后者具有抑制DNAp和中止病毒DNA鏈延伸作用，因此對具有TK的病毒如皰疹病毒作用較好，HBV不具有TK，故作用一般，多認為與干擾素合用療效較好。用法為每日15mg/kg，分上下午稀釋后靜脈滴注，持續(xù)2小時，每日1次，連用30日，然后停15日再用15日，療程為60日。國內(nèi)報告療效不一，效果不如α-干擾素。
（3）阿糖腺苷（Ara-A）及單磷酸阿糖腺苷（Ara-AMP），兩者均為嘌呤類似物，能選擇性抑制病毒DNAP和核苷酸還原酶活性，阻止DNA型病毒復制。由于Ara-A、Ara-AMP副作用較大，近年已少用。
（4）聚肌胞（PolyI：C）：為人工合成的干擾素誘導劑，國內(nèi)應用較久，療效一直未能肯定。對慢乙肝療效不顯著。用法為4mg，肌肉注射，每周2次，療程3～6月。
2.免疫調(diào)節(jié)藥 目的在于提高抗病毒免疫。
（1）胸腺肽：通過影響cAMP而增強T細胞活性。用法為每日10～20mg，肌肉注射或靜脈滴注，療程2～3月。
（2）白細胞介素2(IL-2) 能刺激免疫效應細胞增殖及誘生γ-干擾素。用法為每日1000～2000U，肌肉注射，每日1次，療程28～56日。部分患者HBeAg轉陰。
（3）淋巴因子激活性殺傷細胞（(Lymphokine-activited Killer Cell，簡稱LAK細胞），系用淋巴因子（如IL-2和γ-IFN）刺激其前體細胞而得。國內(nèi)報告可使部分患者HBeAg及HBV-DNA轉陰。
3.保護肝細胞藥物
（1）益肝靈 由水飛薊草種子提取的黃體甙，可穩(wěn)定肝細胞膜，促進肝細胞再生。用法為每次2片、每日3次，療程3月。
（2）強力寧 自甘草中提取的甘草甜素，對四氯化碳中毒性肝損害有效，對肝炎治療，以降酶作用較好，停藥后有反跳?，F(xiàn)有同類產(chǎn)品甘利欣注射液，經(jīng)研究降酶效果優(yōu)于強力寧。用法為150mg加入10%葡萄糖液靜脈滴注，每日1次，療程1～2月，注意對心、腎功能衰竭、嚴重低血鉀、高血鈉癥禁用。孕婦及嬰幼兒不宜用。
（3）齊墩果酸片：用法為80mg，每日3次服用，療程3月。聯(lián)苯雙酯，用法為15～25mg，每日3次服用，轉氨酶正常后減量維持，療程6月。均有降酶作用。
三.重型肝炎的治療
參閱暴發(fā)性肝衰竭治療部分。
四.無癥狀HBsAg攜帶者的治療
凡有HBV復制指標陽性者，適用抗病毒藥物治療，首選α-IFN。
總之，乙型肝炎抗病毒治療，經(jīng)藥物研究指出，其關鍵在于藥物能否抑制HBV的超螺旋共價閉合環(huán)形DNA(ccc DNA)，而現(xiàn)有抗病毒藥對肝細胞核中病毒cccDNA無作用，故停藥后cccDNA重新工為病毒復制中轉錄的模板，病毒復制。近來肝炎的生物靶向治療有報道，反義核糖核酸可封閉病毒復制的關鍵編碼基因，這種基因水平的靶向治療可能給乙肝治療帶來新的希望。所以乙肝治療還需注重對癥支持療法，中西藥物綜合治療。
【病原學】
乙型肝炎病毒（HBV）為專一的嗜肝病毒，近年由于核酸分子雜交技術的進展，在肝外器官細胞也能檢出HBV-DNA。通過北京鴨乙肝肝病毒試驗研究提供了在肝外細胞復制的證據(jù)。人HBV也可能在肝外細胞內(nèi)復制，有待深入研究。HBV感染者血清經(jīng)電鏡檢查有3種病毒顆粒：①Dane顆粒（HBV顆粒），外殼蛋白為HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp（DNA-多聚酶）、HBcAg、HBeAg；②小球形顆粒；③管形顆粒。后二者為HBV復制過程中過剩的病毒外殼（HBsAg），不含核酸。
HBV基因組（HBV-DNA）由雙鏈不完全環(huán)形結構的DNA組成，含3200個核苷酸。由于其宿主范圍較小，體外細胞培養(yǎng)分離病毒尚未成功。近年隨著分子克隆技術的應用及體外培養(yǎng)細胞系轉染的成功，對HBV復制過程有了進一步的了解。HBV-DNA分為負鏈（長鏈）及正鏈（短鏈）所組成。其負鏈有4個開放讀碼框架（Open Reading Frame，ORF）：①S基因區(qū)，由S基因，前S2(pre-S2)基因、前S1(pre-S1)基因組成。分別編碼HBsAg，pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受體（PHSA-R）；②C基因區(qū)，由前C基因和C基因組成。分別編碼HBeAg及HBcAg；③P基因區(qū)，編碼HBV-DNAp，并具有逆轉錄酶活性；④X基因區(qū)，編碼HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。
HBV復制過程 HBV基因組雖為雙鏈環(huán)形DNA，但其復制過程有RNA逆轉錄病毒的特性，需要逆轉錄酶活性產(chǎn)生RNA/DNA中間體，再繼續(xù)進行復制。其過程為：①在由病毒和/或細胞來源的DNA-p作用下，正鏈首先延伸形成共價閉合環(huán)狀DNA（Covalently Closed Circular DNA）。②以此為模板，通過宿主肝細胞酶的作用轉錄成復制中間體。③再以此為模板，通過逆轉錄酶的作用，形成第一代和第二代DNA。此雙鏈DNA部分環(huán)化，即完成HBV-DNA的復制。
HBV突變株研究 由于HBV復制方式有其特殊性，即mRNA中間體進行逆轉錄過程中，由于缺乏校對酶（Proofreading Engymes）易發(fā)生HBV-DNA序列內(nèi)變異。①S區(qū)基因突變導致HBsAg亞型改變及血清HBsAg阻性、HBV-DNA陽性乙型肝炎，使臨床診斷困難。一些人接種乙型疫苗后產(chǎn)生抗-HBs，但仍可被HBV的S區(qū)基因突變株感染，而逃避宿主的免疫反應。②前C基因區(qū)突變與HBV感染后免疫及重型肝炎發(fā)病有關。一般認為乙型肝炎患者HBeAg轉陰，抗-HBe轉陽，表示HBV復制活躍程度減弱，臨床癥狀好轉。然而，一些患者當HBeAg轉陰后，仍有病毒復制及病情進行性發(fā)展，其血清中除檢出HBsAg和抗-HBe外，還可檢出HBV-DNA、抗-HBcIgM，肝內(nèi)HBcAg陽性，排除其他致肝損害的原因，提示病情變化與HBV有關。其特點為不易自然緩解，常發(fā)展為肝硬化，抗病毒治療反應差。經(jīng)研究表明，此類患者系感染了前C基因突變HBV突變株。③P區(qū)基因突變可致HBV復制減弱或停止。④X區(qū)基因突變可使HBxAg合成障礙。
近年發(fā)現(xiàn)一些HBV感染者抗-HBc始終測不出；有些恢復期患者也測不出抗-HBs，甚至有些患者HBV標志均陰性，但能檢出HBV-DNA，在肝細胞內(nèi)和肝細胞膜上存有HBcAg和HBsAg。將這類患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表現(xiàn)。曾有學者稱之為HBV2。近年研究表明，這些患者的血清中HBV-DNA序列分析，發(fā)現(xiàn)S區(qū)、C區(qū)、X區(qū)有多個點突變，提示HBV2為HBV的突變株。
HBV基因突變株產(chǎn)生的原因，是病毒適應宿主細胞環(huán)境和抵抗其免疫反應一種選擇，可以發(fā)生于HBV自然感染、HBV疫苗接種，特異性免疫治療和干擾素治療過程中，或者開始初次HBV感染即為一種HBV突變株感染。特異性診斷指標及其臨床意義如下：
一.HBsAg及抗HBs
HBsAg 血清中HBsAg陽性是HBV感染的標志。本身具有抗原性，無傳染性。但由于HBsAg常與HBV同時存在，故認為是傳染性標志之一。但須注意，HBV-DNA可自X基因區(qū)終點起逆向與肝細胞發(fā)生整合，整合后的S基因表達較強，不斷產(chǎn)生HBsAg，整合的HBcAg基因組被抑制，不表達HBsAg、HBsAg，在這種情況下，即使HBV已從體內(nèi)清除，而HBsAg仍可持續(xù)陽性，從理論上講，這種HBsAg陽性血液并無傳染性。急性HBV感染后，血清中首先出現(xiàn)HBsAg，整個急性期均可陽性，至恢復期可滴度下降或轉陰。如HBsAg持續(xù)陽性半年以上，稱為慢性HBsAg攜帶者（無癥狀HBsAg攜帶者），可持續(xù)陽性達數(shù)年。一般認為HBsAg滴度與病變程度不成比例。肝功能正常，HBsAg滴度高，肝臟可重要病變，若HBsAg陰性及DNAp陰性，表示無重要傳染性。反之，肝功能異常，HBsAg滴度不高，肝臟可有明顯病變，如有部分肝硬化、肝癌患者呈HBsAg陰性或低滴度。無癥狀HBsAg攜帶者或慢性活動性乙型肝炎均可有相同的HBsAg滴度變化不能代表病情的輕重，因式分解此不能將HBsAg滴度的變化作為判斷病情輕重和藥物治療效的指標。
用免疫電鏡及免疫熒光法在肝細胞漿內(nèi)證實有HBsAg,而血清中HBsAg陰性，其機制尚無確切解釋。已知原因之一是現(xiàn)用的RIA檢測法，其測試靈敏度為10-5,尚不能測出最低感染量(10-7)，因此有10%假陰性，故對HBsAg的判斷，以陽性有診斷意義，陰性不能排除HBV感染。近年發(fā)現(xiàn)血清中HBV標志均陰性，而在白細胞或肝細胞內(nèi)檢出HBV-DNA，說明確定或除外HBV感染不能單憑HBsAg是否陽性，應與其他標志結合判斷。
HBsAg有10個亞型，各亞型間存在不完全的交叉免疫。近年用亞型單克隆抗體研究表明，d和y、w和r決定簇可以同時存在于同一病毒抗原顆粒上，形成adwr、aywr、adyw和adyr復合亞型。其機制為①不同亞型病毒的雙重感染；②單一亞型病毒感染后，有的HBV-DNA發(fā)生點突變。臨床表現(xiàn)病情反復，肝臟損害較重，因而有的HBV感染者血清中同時HBsAg陽性、抗-HBs陽性。
抗-HBs 為感染HBV或接種乙肝疫苗后產(chǎn)生的一種保護性抗體?？?HBs在初次感染HBV后6～23周出現(xiàn)，約20%在感染早期出現(xiàn)，進入恢復期在HBsAg消失后數(shù)月至1年抗-HBs。抗-HBs陽性表示已獲得免疫。定量檢測抗-HBs的效價，認為抗-HBs效價≥IUml表示有保護性。
二.pre-S1、pre-S2、及pre-S
1.pre-S1、pre-S2
二者均為HBV復制指標。
2.抗-pre-S
若檢測抗pre-S陽性表示HBV正在或已被清除。
三.HBcAg及抗-HBC
HBcAg 為HBC復制指標。外周血中無游離的HBcAg，當Dcne顆粒經(jīng)去垢劑處理后，HBcAg可釋放出來，所以血清中一般測不出。存在于受染的肝細胞核和肝勻漿中。近年認為HBcAg在肝細胞中存在是引起免疫反應導致肝細胞壞死的重要靶抗原，抗-HBc有免疫效應。
抗-HBc 為HBV感染的標志?？?HBc IgM陽性是急性或近期HBV感染的指標，提示有病毒復制。其效價高代表急性期，效價低代表為慢性HBV感染或無癥狀HBsAg攜帶者?？?HBc IgG陽性表示為既往感染HBV的指標。
單項抗-HBc陽性，見于下列情況：①HBV急性感染后的恢復早期（窗期），HBsAg消失，抗-HBs尚未出現(xiàn)。②獲得免疫后-HBs消失，或低于檢出水平。③HBsAg攜帶者，HBsAg在檢出水平以下。④抗-HBc被動由母體通過胎盤轉至嬰兒。
四.HBeAg 為HBV復制的重要指標。存在于乙肝表面抗原陽性血液中。遇到HBsAg陰性而HBeAg陽性時，原因有：①檢測HBsAg的方法不敏感；②血清中類風濕因子（RF）的干擾；③HBsAg與已抗-HBs形成免疫復合物，測不出HBsAg；④在HBsAg消失或抗-HBs出現(xiàn)后，血清中仍有Dane顆粒，其外殼HBsAg被-HBs包裹，測不出HBsAg；
⑤試劑及操作等因素，可致HBeAg假陽性。
五.HBV-DNA及DNA-p
HBV-DNA陽性是表示HBV復制的最可靠指標。近年用多聚酶鏈反應（PCR）這一體外DNA擴增技術，使靈敏度提高100倍以上（10FGfg/ml），可測出極微量的病毒。HBV-DNA-p是HBV核心所具有的DNA-p，在病毒復制過程中起逆轉酶作用。DNA-p活性是表示HBV復缺點活力的重要指標。HBV-DNA及DNA-p檢測有助于判斷HBV感染者病毒復制程度及傳染性大小，較靈敏評價抗病毒藥物的療效。
總之，HBV標志出現(xiàn)的順序為
HBsAg、HBeAg、抗-HBc-（抗-HBcIgM、抗-HBcIgG）、抗-HBc、抗-HBs，同時檢測以上各項可說明HBV感染所處的階段。
【發(fā)病機理】
乙型肝炎的發(fā)病機制很復雜，研究資料不少，但迄今尚未完全闡明。目前認為其肝細胞損傷不是HBV在肝細胞內(nèi)復制的結果，而是由T細胞毒反應所介導。人感染HBV后，可引起細胞免疫和體液免疫應答，并激發(fā)自身免疫反應及免疫調(diào)節(jié)功能紊亂。這些免疫反應對乙型肝炎的臨床表現(xiàn)及轉歸有重要意義。
一.急性肝炎
當免疫功能正常感染HBV后，其細胞毒性T細胞（Tc細胞）攻擊受染的肝細胞，由破壞的肝細胞釋放入血的HBV，而被特異性抗體所結合，且干擾素生成較多，而致HBV被清除，病情好轉終歸痊愈。
二.慢性活動性肝炎
見于免疫功能有缺陷和免疫調(diào)節(jié)紊亂者。感染HBV后，由于Tc細胞功能不正常，或特異抗體封閉部分肝細胞靶抗原而制約T細胞毒反應，致部分肝細胞損害。干擾素產(chǎn)生較少，HBV持續(xù)復制。特異抗體形成不足，肝細胞反復被HBV侵入，形成感染慢性化。此外，肝細胞膜特異脂蛋白（Lsp）因HBV感染而形成自身抗原，刺激B細胞產(chǎn)生抗-Lsp（IgG型），在抑制性T細胞（Ts細胞）活性降低情況下，自身免疫性ADCC效應致肝細胞進行性損害。
三.慢性遷延性肝炎和無癥狀HBsAg攜帶者
當機體免疫功能低下時在感染HBV，不能產(chǎn)生有效的免疫反應，致肝細胞損害輕微或不出現(xiàn)肝細胞損害。尤其無癥狀HBeAg攜帶者，缺乏干擾素，不能清除病毒，以致長期攜帶HBV。
四.重型肝炎
急性重型肝炎的發(fā)生，由于機體免疫反應過強，短期內(nèi)T細胞毒反應迅速破壞大量感染HBV的肝細胞；或短期內(nèi)形成大量抗原抗體復合物，激活補體，致局部發(fā)生超敏反應（Arthus反應），造成大塊肝細胞壞死；腸源性內(nèi)毒素的吸收，可致Schwartzman反應，使肝細胞發(fā)生缺血性壞死；加以α-腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-1和白三烯等細胞因子由單核巨噬細胞釋放，促進肝細胞損傷。亞急性重型肝炎發(fā)病機制與急性重型肝炎相似，但進展較緩慢。慢性重型肝炎的發(fā)病機制較復雜，有待進一步研究。
【病理改變】
以肝臟病變最明顯，彌散于整個肝臟。基本病變?yōu)楦渭毎冃?、壞死、炎性細胞侵潤，肝細胞再生，纖維組織增生。
一.急性肝炎
①肝細胞有彌漫性變性，細胞腫脹成球形（氣球樣變），肝細胞嗜酸性變和嗜酸性小體；②肝細胞點狀或灶狀壞死；③肝細胞再生和匯管區(qū)輕度炎性細胞浸潤。
黃疸型與無黃疸型肝臟病變只是程度的不同，前者可出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽現(xiàn)象。
二.慢性肝炎
①慢性遷延性肝炎與急性肝炎相同，程度較輕，小葉界板完整。②慢性活動性肝炎較急性肝炎重，常有碎屑壞死，界板被破壞，或有橋樣壞死。嚴重者肝小葉被破壞，肝細胞呈不規(guī)則結節(jié)狀增生，肝小葉及匯管區(qū)有膠原及纖維組織增生。
三.重型肝炎
1.急性重型肝炎可分兩型
（1）壞死型 以大塊肝細胞壞死為特征。肝臟縮小，肝細胞溶解消失，僅肝小葉周邊殘存少量肝細胞。一般無肝細胞再生和纖維組織增生，殘存肝細胞及小膽管有膽汁淤積。
（2）水腫型 突出病變?yōu)楦渭毎麖V泛呈現(xiàn)顯著的氣球樣變，相互擠壓，形成“植物細胞”樣，尚有肝細胞灶狀壞死。
2.亞急性重型肝炎 可見新舊不等大小不同的亞大塊、大塊肝壞死，與肝細胞結節(jié)狀增生并存，匯管區(qū)結締組織增生。
3.慢性重型肝炎 在慢性活動性肝炎或肝炎后肝硬化基礎上繼發(fā)亞大塊或大塊肝壞死。累及多個肝小葉，有假小葉形成，肝組織結構高度變形。
【臨床表現(xiàn)】
HBV感染的特點為臨床表現(xiàn)多樣化，潛伏期較長（約45～160日，平均60～90日）。
1.急性乙型肝炎 起病較甲型肝炎緩慢。
（1）黃疸型 臨床可分為黃疸前期、黃疸期與恢復期，整個病程2～4個月。多數(shù)在黃疸前期具有胃腸道癥狀，如厭油、食欲減退、惡心、嘔吐、腹脹、乏力等，部分患者有低熱或伴血清病樣癥狀，如關節(jié)痛、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、皮疹等，較甲型肝炎常見。其病程進展和轉歸與甲型肝炎相似，但少數(shù)患者遷延不愈轉為慢性肝炎。
（2）無黃疸型 臨床癥狀輕或無癥狀，大多數(shù)在查體或檢查其他病時發(fā)現(xiàn)，有單項ALT升高，易轉為慢性。
2.淤膽型
與甲型肝炎相同。表現(xiàn)為較長期的肝內(nèi)梗阻性黃疸，而胃腸道癥狀較輕，肝臟腫大、肝內(nèi)梗阻性黃疸的檢查結果，持續(xù)數(shù)月。
3.慢性乙型肝炎 病程超過6個月。
（1）慢性遷延性肝炎（慢遷肝）臨床癥狀輕，無黃疸或輕度黃疸、肝臟輕度腫大，脾臟一般觸不到。肝功能損害輕，多項式表現(xiàn)為單項ALT波動、麝濁及血漿蛋白無明顯異常，一般無肝外表現(xiàn)。
（2）慢性活動性肝炎（慢活肝）臨床癥狀較重、持續(xù)或反復出現(xiàn)，體征明顯，如肝病面容、蜘蛛痣、肝掌，可有不同程度的黃疸。肝臟腫大、質地中等硬，多數(shù)脾腫大。肝功能損害顯著，ALT持續(xù)或反復升高，麝濁明顯異常，血漿球蛋白升高，A/G比例降低或倒置。部分患者有肝外表現(xiàn)，如關節(jié)炎、腎炎、干燥綜合征及結節(jié)性動脈炎等。自身抗體檢測如抗核抗體、抗平滑肌抗體及抗線粒體抗體可陽性。也可見到無黃疸者及非典型者，雖然病史較短，癥狀輕，但具有慢性肝病體征及肝功能損害；或似慢性遷延性肝炎，但經(jīng)肝組織病理檢查證實為慢性活動性肝炎。
近年隨著HBV-DNA前C基因突變的研究進展，現(xiàn)有的學者主張按HBeAg及抗-HBe情況將慢性乙型肝炎分為兩種：①HBeAg陽性慢性肝炎（典型慢性乙型肝炎）由HBV野型株感染所致，其病程經(jīng)過中有HBeAg陽性和抗-HBe陽性兩個階段。符合既往的看法，HBeAg陽性代表體內(nèi)HBV復制活躍，血清中HBV-DNA陽性，肝功能損害且有肝組織的病理變化。當HBeAg轉陰，抗-HBe轉陽，代表HBV復制減弱或停止，血清中HBV-DNA轉陰，肝功能恢復正常，肝組織病變改善。②抗-HBe陽性慢性肝炎（非典型慢性乙型肝炎）認為由HBV前C基因突變株感染所致。其血清中HBeAg陰性、抗-HBe陽性，體內(nèi)HBV-DNA仍進行復制，肝臟顯示進展的嚴重病變，易發(fā)展為重型肝炎、肝硬化及肝細胞癌。
4.重型乙型肝炎
（1）急性重型肝炎（暴發(fā)性肝炎）起病似急性黃疸型肝炎，但有高度乏力顯著消化道癥狀，如嚴重食欲不振，頻繁惡心、嘔吐、腹脹，于發(fā)病后10日內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病。多數(shù)于病后
3～5日首先出現(xiàn)興奮、欣快、多語、性格行為反常，白天嗜睡夜間不眠，日夜倒錯，視物不清，步履不穩(wěn)等。定向力及計算力出現(xiàn)障礙，進一步發(fā)展為興奮、狂躁尖聲喊叫，病情嚴重者可表現(xiàn)為腦水腫而致顱壓增高癥，如血壓增高，球結膜水腫，甚至兩側瞳孔不等大，出現(xiàn)腦疝，因此預防和積極治療腦水腫，防止腦疝，對搶救患者有重要意義。黃疸出現(xiàn)后迅速加深，肝濁音區(qū)縮小及明顯出血傾向。一般無腹水或晚期出現(xiàn)，常于3內(nèi)死于腦疝、出血等并發(fā)癥。
（2）亞急性重型肝炎 起病與一般急性黃疸型肝炎相同，于發(fā)病后10日以后病情加重，表現(xiàn)為高度乏力、腹脹、不思飲食、黃疸逐日加深，明顯出血傾向為特點。至后期出現(xiàn)肝腎綜合征和肝性腦病。病程為數(shù)周至數(shù)月。本型易發(fā)展為壞死后性肝硬化。也可有起病后以肝性腦病為首發(fā)癥狀，只是病史超過期10日，其他均似急性重型肝炎。
（4）無癥狀HBsAg攜帶者 大多數(shù)無癥狀，于體檢時發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，肝功能正?；虿糠钟袉雾桝LT升高。體征較少。
老年病毒性肝炎的臨床特點為起病較緩慢，自覺癥狀輕與病情嚴重程度不一致。恢復慢，易慢性化，以重型肝炎及慢活肝發(fā)病率較高，其中以亞急性及慢性重型肝炎較多見。
【并發(fā)癥】
1.肝原性糖尿病
臨床表現(xiàn)與Ⅱ型糖尿病相似，不同點為肝原性糖尿病空腹時胰島素明顯增高而C肽正常。服糖后胰島素明顯升高而C太峰值仍較正常稍低。是因為肝臟對胰島素滅活能力減低，促使胰島素升高；另外胰高糖素在肝臟滅活減少，加以肝細胞上胰島素受體減少，對胰島素產(chǎn)生抗力，因而雖胰島素升高而血糖仍高；同時C肽受肝臟影響少，故C肽不高，提示β細胞的分泌功能無明顯異常。為與Ⅱ型糖尿病鑒別，可用胰島素釋放試驗和C肽釋放試驗。
2.脂肪肝
機制尚不清，特點為一般情況良好，單項ALT輕、中度升高，血脂增高，B型超聲檢查可見脂肪肝波形，確診根據(jù)肝活檢病理檢查。
3.肝硬化
慢性肝炎發(fā)展為肝硬化，是肝纖維化的結果。發(fā)生機制尚未完全闡明。尚見于亞急性、慢性重型肝炎及隱匿起病的無癥狀HBsAg攜帶者。
4.肝癌
HBV、HCV感染與之發(fā)病關系密切。以慢活肝、肝硬化發(fā)生肝癌者多見。也可見于慢性HBV感染未經(jīng)肝硬化階段發(fā)展為肝癌。其發(fā)生機制目前認為與HBV-DNA整合有關，尤其是X基因整合。HBxAg反式激活原癌基因起著重要作用。此外黃曲霉素等致癌物質有一定協(xié)同作用。
【輔助檢查】
1.肝功能檢查
包括膽紅素、麝香草酚濁度試驗、AST、ALT、A/G、凝血酶原時間、血清蛋白電泳等。
2.特異血清病原學檢查
包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、抗-HBcIgM。有條件可檢測HBV-DNA，
DNA-p，Pre-S1、Pre-S2等。采用原位雜交技術檢測肝內(nèi)HBV-DNA。
【鑒別診斷】
1.藥物性肝炎
特點為：①既往有用藥史，已知有多種藥物可引起不同程度肝損害，如異煙肼、利福平可致與病毒性肝炎相似的臨床表現(xiàn)；長期服用雙醋酚丁、甲基多巴等可致慢活肝；氯丙嗪、甲基睪丸素、砷、銻劑、酮康唑等可致淤膽型肝炎；②臨床癥狀輕，單項ALT升高，嗜酸性粒細胞增高；③停藥后癥狀逐漸好ALT恢復正常。
2.膽石癥
既往有膽絞痛史，高熱寒戰(zhàn)、右上腹痛、莫非征（Murphy征）陽性，白細胞增高，中性粒細胞增高。
3.原發(fā)性膽法性肝硬化
特點為①中年女性多見；②黃疸持續(xù)顯著，皮膚瘙癢，常有黃色瘤，肝脾腫大明顯，ALP顯著升高，大多數(shù)抗線粒體抗體陽性；③肝功能損害較輕；④乙肝標志物陰性。
4.肝豆狀核變性（Wilson?。?
常有家族史，多表現(xiàn)有肢體粗大震顫，肌張力增高，眼角膜邊緣有棕綠色色素環(huán)（K-F環(huán)），血銅和血漿銅藍蛋白降低，尿銅增高，而慢活肝血銅和銅藍蛋白明顯升高。

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