醫(yī)藥用生物降解聚合物應(yīng)用進(jìn)展

隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，人們對藥物治療作用的要求越來越高。近十年來，給藥系統(tǒng)的研究與開發(fā)取得了可喜的進(jìn)展，新型的藥物制劑，根據(jù)臨床要求，以精確的速率、預(yù)定的時(shí)間，在特定的部位，盡可能地發(fā)揮最大的作用。新型藥物制劑的發(fā)展，必須以現(xiàn)代化技術(shù)、設(shè)備和輔料為支撐條件，三者之間存在緊密的關(guān)系，缺一不可。以下簡要介紹現(xiàn)今為人們高度重視的生物降解聚合物在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展。

一、天然生物降解聚合物

生物降解聚合物，按來源可分成天然和化學(xué)合成兩大類。天然生物降解聚合物中，動(dòng)物來源的有明膠、白蛋白、殼聚糖等；植物來源的有多糖及某些膠類。些聚合物應(yīng)用較早，盡管有較好的生物相容性，但提取、制備較困難，導(dǎo)致成本昂貴。且由于來源上的差異，往往使質(zhì)量無法控制，難以形成規(guī)?；a(chǎn)。

由于上述原因，近十年來人們將目光逐漸轉(zhuǎn)移到化學(xué)合成的生物降解聚合物上。

二、化學(xué)合成生物降解聚合物

化學(xué)合成生物降解聚合物常見的有脂肪族聚酯、聚氰基、丙烯酸酯、聚原酸酯、聚ε－己內(nèi)酯、聚脲烷、聚氨基酸等。這類聚合物中應(yīng)用最廣泛的是α－聚酯類，如聚乳酸（PLA）和乳酸－羥基乙酸共聚物（PLGA）。它們有很好的生物相容性，植入人體內(nèi)后可經(jīng)生物降解成乳酸單體，經(jīng)三羧酸循環(huán)后最終成為CO2和H2O，經(jīng)肺、腎、皮膚排泄。羥基乙酸也是機(jī)體氨基酸的代謝產(chǎn)物。所以根據(jù)治療需要，選擇不同規(guī)格的聚合物制成產(chǎn)品，在體內(nèi)降解速度是可控的，使用后對機(jī)體也是安全的。生物降解聚合物制品已有不少進(jìn)入醫(yī)藥市場，以下就其應(yīng)用做簡要介紹：

1.縫線和矯形外科固定裝置美國生物降解聚合物商品，自1995年以來平均年銷售額約為3億美元，其中95％為生物可吸收外科縫線，5％為矯形外科固定裝置。

可吸收縫線主要有兩種類型：即易打結(jié)縫線和單股縫線。前者較柔軟，用于手術(shù)后打結(jié)比較結(jié)實(shí)；后者較堅(jiān)挺，打結(jié)后對組織不致產(chǎn)生拉緊現(xiàn)象，多用于心血管、眼科和神經(jīng)外科手術(shù)的縫合。這類材料主要用聚羥基乙酸（PGA）或羥基乙酸（GA）和二口惡烷三甲叉碳酸酯或L－丙交酯共聚而成。

用于矯形外科的材料主要為L－乳酸或DL－乳酸或GA的共聚物，其固定裝置可省掉金屬固定件植入人體后必須再次手術(shù)取出的麻煩，改善植入后對局部組織產(chǎn)生的張力，促進(jìn)組織恢復(fù)。這類材料一般用作低強(qiáng)度植入件，如作為踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和手部固定件的緊固螺栓、韌帶聯(lián)接和關(guān)節(jié)半月板修復(fù)的平頭釘，也用作顱、頜和面部的固定件。

2.緩控釋注射劑用生物降解聚合物作為藥物載體的緩控釋劑型是目前國際藥學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。這類制劑既可以注射給藥，又可以植入給藥。藥物在體內(nèi)可以控制釋放，最后載體可為機(jī)體吸收，避免采用手術(shù)取出的麻煩與不便。根據(jù)用藥方式，對近年研發(fā)的重要?jiǎng)┬徒榻B如下：

微球注射劑緩控釋注射劑，包括微球、納米球、凝膠、脂質(zhì)體、微乳或亞微球等微粒分散制劑。應(yīng)用較廣的是微球注射劑，這類制劑中有些產(chǎn)品已經(jīng)上市，大量的新制劑尚在研究與開發(fā)之中。

第一用生物降解聚合物制成的微球注射劑是麻醉藥拮抗劑，隨后一些藥物，如抗精神病、抗腫瘤、抗生素、抗炎藥物的微球注射劑也有不少研究報(bào)道。

隨著生物技術(shù)的高速發(fā)展，多肽、蛋白質(zhì)藥物不斷涌現(xiàn)，緩釋生物技術(shù)藥物注射劑是人們十分感興趣的課題。研究最早也最成功的多肽緩釋微球注射劑是黃體激素釋放激素類似物（簡稱LHRH－Ag），這類長效注射劑用于治療子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、性早熟及前列腺癌、乳腺癌等激素依賴性疾病。常規(guī)注射劑需每日給藥，一個(gè)治療周期約為3～6月；而微球注射劑在體內(nèi)可緩釋藥物達(dá)1個(gè)月，甚至1年時(shí)間。

多肽、蛋白質(zhì)藥物，如促紅細(xì)胞生長素、γ－干擾素、白介素（IL－α）、人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子及某些疫苗類基因工程藥物的微球注射劑也在積極研究之中，盡管目前還處在實(shí)驗(yàn)室階段，相信離進(jìn)入臨床試驗(yàn)的日子已不會(huì)太遠(yuǎn)。

凝膠注射劑Buckwatler在上個(gè)世紀(jì)50年代即研究將微粉化的青霉素G普魯卡因與植物油混合，加入單硬酯酸鋁作凝膠劑，試驗(yàn)表明注射后藥物可達(dá)到緩釋作用。

用化學(xué)合成聚合物為骨架材料制成凝膠注射劑，是近年來研究的另一個(gè)熱點(diǎn)。Dunn等研究的生物降解局部用注射凝膠系將生物降解聚合物（PLA、PLGA或DL－乳酸和ε－己內(nèi)酯共聚物）和某些兩親溶劑相溶解，藥物與上述高分子溶液混溶（或混懸）后形成流動(dòng)性很好的凝膠，后者可經(jīng)注射注入皮下或肌肉，一旦注射后，兩親溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液內(nèi)的水可滲入凝膠，使聚合物固化，藥物可通過固化后的骨架緩慢釋放。

目前已上市的商品有Atridex，該制劑由10％鹽酸多西環(huán)素和PLA凝膠組成。臨用前，將藥物凝膠經(jīng)針頭注入的牙周袋內(nèi)，藥物可在局部緩釋1周。

3.埋植型緩控釋制劑可注射的埋植劑英國Zenica公司采用丙交酯-乙交酯共聚物將LHRH類似物、高舍瑞林共熔，經(jīng)擠出-剪切法制成微小圓柱體，含藥量為3.6毫克，直接裝入特殊的針筒中部，使用時(shí)經(jīng)針筒活塞可直接將該含藥的圓錐體推注入患者腹部皮下埋植。藥物在體內(nèi)可緩釋28日，用于前列腺癌及某些婦科疾病的治療。

美國Durect公司也成功研制了以DL－PLGA為骨架的可注射細(xì)棒埋植劑，除成功用于亮丙瑞林、高舍瑞林等LHRH類似物注射埋植劑外，還可作為許多親水、疏水性藥物的緩釋注射劑。該劑型可有效減少注射后藥物的突釋效應(yīng)，而且可在體內(nèi)按零級模式釋藥達(dá)6個(gè)月。

可生物降解埋植劑用生物降解聚合物做成不同形狀的劑型，如柱、棒、小丸或片劑，經(jīng)外科手術(shù)植入體內(nèi)，藥物在體內(nèi)可以緩慢釋放，藥物釋完后，骨架可自動(dòng)吸收，是生物降解聚合物的另一種應(yīng)用。1996年FDA已批準(zhǔn)用聚酸酐為骨架材料與抗腫瘤藥物制成商品名為Gliedel的片劑用于臨床治療惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防與治療。該制劑已獲歐美十多個(gè)國家批準(zhǔn)用于臨床。

聚酸酐作為另一類生物降解聚合物，在藥物控釋領(lǐng)域應(yīng)用的主要是聚1，3－雙（對羧基苯氧基）丙烷－癸二酸P（CPP－SA）、聚芥酸二聚體－癸二酸P（EAD－SA）和聚富馬酸－癸二酸P（FA－SA）等少數(shù)幾種。與PLA、PLGA等聚合物降解模式相比，區(qū)別在于：PLA、PLGA是本體熔融，聚酸酐是表面熔融，后者據(jù)報(bào)道有均勻、恒定的體內(nèi)外釋藥速度。

聚酸酐作為埋植劑，較成功的范例主要有以下兩項(xiàng)：

卡氮芥－聚酸酐埋植控釋片（Gliedel）惡性膠質(zhì)瘤是種浸潤速度很快的腦部腫瘤，絕數(shù)患者經(jīng)手術(shù)放療等傳統(tǒng)方法治療后，很容易復(fù)發(fā)，一般存活期為1年。用化療方法，由于血腦屏障，藥物很難進(jìn)入腦內(nèi)。

將卡氮芥與聚酸酐作成直徑為14毫米、厚度為1毫米的薄片（含卡氮芥3.85％），患者切除腦部腫瘤后，在手術(shù)部位植入6～8片Gliedel，控釋片在顱內(nèi)可持續(xù)釋藥達(dá)3周，植入部位周圍藥物濃度為靜脈給藥的4～2000倍。經(jīng)臨床試驗(yàn)，治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤有較好的療效。

慶大霉素－聚酸酐埋植劑慢性骨髓炎是骨科棘手的頑癥，復(fù)發(fā)率高，抗生素靜注難以到達(dá)骨髓部位。

將慶大霉素與聚酸酐P（CPP－SA），經(jīng)模壓法制成3×12毫米的棒劑（含慶大霉素10％～20％），植入局部后，藥物可緩釋進(jìn)入病灶，療效顯著。由于骨架材料可自動(dòng)吸收，藥物釋放完后無需二次手術(shù)。該新劑型（Septacin）在美國已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究階段。

化學(xué)合成的生物降解聚合物由于在體內(nèi)具有可控制的降解速度和良好的生物相容性，在藥物新劑型開發(fā)中占有越來越重要的地位。在該聚合物系列中，聚乳酸、乳酸－羥基乙酸共聚物是最重要的品種，有著廣泛的應(yīng)用潛力及市場前景。國內(nèi)許多科研院校已有較好的實(shí)驗(yàn)室工藝經(jīng)驗(yàn)，但至今仍處于分散小量試制狀態(tài)。如何使其產(chǎn)業(yè)化，并且成為符合GMP要求的注射劑或埋植劑輔料，需要國家有關(guān)部門的高度重視與扶持，我國應(yīng)盡早建立專業(yè)化的藥用生產(chǎn)線。

緩控釋注射劑是國內(nèi)外藥物制劑發(fā)展的一個(gè)重要方向。在多肽、蛋白質(zhì)類藥物和甾體激素及許多化學(xué)藥物的長效注射劑開發(fā)中，微球是最常用的載體，國內(nèi)應(yīng)加速對其的研發(fā)。近年來，可注射凝膠開發(fā)成功是個(gè)很值得重視的動(dòng)向。該技術(shù)解決了微球生產(chǎn)工藝中存在的某些藥物包裹率不高、工藝操作時(shí)間過長、有機(jī)溶媒殘余量大以及成本較高的缺點(diǎn)。此外，如何克服緩控釋注射劑的突釋效應(yīng)，使其用藥后安全可靠，是另一個(gè)要解決的問題。

聚酸酐是近年新開發(fā)的另一類合成聚合物，具有均勻釋藥的特點(diǎn)，作為可降解埋植劑的骨架材料，有著較好的應(yīng)用潛力。

本文地址:http://www.mcys1996.com/zhongyizatan/29084.html.

聲明： 我們致力于保護(hù)作者版權(quán)，注重分享，被刊用文章因無法核實(shí)真實(shí)出處，未能及時(shí)與作者取得聯(lián)系，或有版權(quán)異議的，請聯(lián)系管理員，我們會(huì)立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò)，轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標(biāo)注錯(cuò)誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請立即通知我們(管理員郵箱：douchuanxin@foxmail.com)，情況屬實(shí)，我們會(huì)第一時(shí)間予以刪除，并同時(shí)向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 人參皂苷對癌癥的預(yù)防作用

下一篇: 楓香樹屬植物化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)···