中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方法與思路(為什么要建立中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方法與思路

中藥的發(fā)展已有幾千年的歷史，但長期以來，醫(yī)藥界多以傳統(tǒng)的經(jīng)驗判斷中藥質(zhì)量的真、偽、優(yōu)、劣，缺乏系統(tǒng)、科學(xué)的分析方法。近幾年來，藥學(xué)工作者在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方面做了不少工作，積累了不少寶貴的經(jīng)驗和方法，提出了許多新的思路。

1中藥材的質(zhì)量控制

長期以來，人們通過對藥材的產(chǎn)地、栽培、采收、加工、炮制等一系列環(huán)節(jié)的監(jiān)控來規(guī)范藥材質(zhì)量；重視道地藥材的生產(chǎn)。近年來，隨著西方先進(jìn)監(jiān)測手段的傳入，顯微方法：化學(xué)方法等都應(yīng)用于中藥材的檢驗。提取藥材中的單體或某幾類成分后，根據(jù)其含量來衡量藥材的質(zhì)量的方法被普遍采用。鐘國躍認(rèn)為：采用的某或某幾種有效成分的含量來作為中藥質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)的方法不夠充分、客觀，也難以為中醫(yī)藥理論所接受。如何制定既符合中醫(yī)藥理論又能為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所接受的規(guī)范化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，普通的思路可概括為：建立符合中醫(yī)藥理論的藥理學(xué)動物模型和藥效學(xué)評價指標(biāo)→闡明中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)→建立藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的科學(xué)、先進(jìn)的定性定量檢測方法→制定中藥及中成藥規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。吳謙認(rèn)為：當(dāng)前動物類中藥鑒定缺乏專屬性指標(biāo)?，F(xiàn)代分類學(xué)迅速發(fā)展，蛋白質(zhì)和核酸分析可用于中藥品種的鑒定。重視分子生物學(xué)理論與技術(shù)在中藥新藥，首先是動物類中藥質(zhì)量研究中的應(yīng)用，認(rèn)為研制品種特征，蛋白質(zhì)克隆分析藥盒及定量PCR分析藥盒，是比較切實可行的近期目標(biāo)。對于中藥純凈度控制的問題，文旭認(rèn)為：主要是要除去那些不起治療作用的雜質(zhì)。提出了測控有害雜質(zhì)，包括重金屬、砷鹽、殘留農(nóng)藥、儲存及加工過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)的方法和參考限量。

2用于測量中藥成分含量的方法

中藥優(yōu)良度考察，重要的是盡量全面測定可定量的必要成分以使測定內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)藥理論相吻合。測定方法以高效液相為主，但薄層色譜法也占有重要地位，而計算光度法的價值在于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。賴小平提出：高效毛細(xì)管電泳（HPCE）是一種發(fā)展迅速的新型分離分析技術(shù)。與常用的高效液相（HPLC）比，具有分析時間短、分離效率高、適應(yīng)性廣、檢測限低、進(jìn)樣量小、溶劑消耗少、自動化程度高等特點(diǎn)?？稍谥兴幉馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究和中成藥質(zhì)量研究中發(fā)揮重大作用。王寶琴報道綜合用于中藥質(zhì)量檢測的方法有：氣相色譜法，其中毛細(xì)管色譜柱在一般氣相的基礎(chǔ)上又有所發(fā)展，已廣泛應(yīng)用于揮發(fā)性成分的研究。直接蒸發(fā)-氣相色譜法，樣品不需前處理，可直接進(jìn)行分析。裂解氣相色譜法可用于各種樹脂類藥材的測定。氣相色譜/博里葉變換紅外聯(lián)用法在沒有對照品時較為有利。中草藥揮發(fā)性成分氣相色譜保留指數(shù)譜圖可用于質(zhì)量控制的研究。常用的方法還有高效波相色譜法、薄層掃描法、分光光度法、超臨界流體色譜法、指紋圖譜法、中藥化學(xué)模式識別法、高效毛細(xì)管電泳法及顯微定量法。

3最近提出有關(guān)中成藥質(zhì)控的新方法

目前，中成藥的質(zhì)按基本都局限在藥材的組織結(jié)構(gòu)顯微鑒定和某味藥材中某種單一有效成分的薄層色譜斑點(diǎn)定性上，雖然高效波相法得到廣泛的應(yīng)用，但也局限在單一成分定量上。些方法最大的缺點(diǎn)在于不能對中成藥中每味藥做出定性鑒定，而且不能判斷每味藥之間量比關(guān)系是否與處方相同。因此，從理論上設(shè)計了中成藥質(zhì)控新方法：色譜峰值定比法。只要選擇一能代表某味藥材的組分色譜峰，然后再選擇其他各味藥材代表峰，并對代表峰與標(biāo)準(zhǔn)峰比值作一限度范圍，即可對所要檢測中成藥中每味藥材做出一個較好的定性定量，以此來控制制劑的質(zhì)量。蘇薇薇認(rèn)為：中藥制劑質(zhì)量的優(yōu)劣，歸根到底在于其中的化學(xué)成分在種類分布及含量高低上存在著差異。這種差異可通過樣品的色譜反映出來。中成藥質(zhì)量的化學(xué)模式識別研究的基本息路是從色譜中提取反映樣品間質(zhì)量差異的特征，通過模式識別法對樣品進(jìn)行分類。該方法從樣品化學(xué)成分的總體差異入手去分析問題，能反映樣品質(zhì)量的本質(zhì)差異。這種方法可應(yīng)用于許多制劑，如：烏雞白鳳丸的評價。有人還將化學(xué)模式識別方法應(yīng)用到黃芩、厚樸、龍膽草、威靈仙、大黃、人參、牡丹友等中藥材的研究上。王義海提出一種新中成藥質(zhì)量控制分析方法：類比法。類比法不用化學(xué)對照品，而通過對各味藥測定值比值的變化達(dá)到對各味藥含量的控制，從而為中成藥質(zhì)量控制提供新途徑，并用薄層掃描法對中成藥戊己丸進(jìn)行了測試。楊松濤認(rèn)為可用模糊分析法對中藥來進(jìn)行質(zhì)量分類。其步驟為：首先把數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，公式為；Xik=Xik－Xk）/Sk（I=1，2，……n；k＝1，2，……m）；下一步建立模糊相似矩陣；最后根據(jù)模糊矩陣R求質(zhì)量分類。并用此方法對安宮牛黃丸進(jìn)行了質(zhì)量分類。

4對中藥制劑的評價

1985年，日本厚生?。ㄐl(wèi)生部）發(fā)出通知，為規(guī)定中成藥質(zhì)量，要求從中成藥中選出兩種以上的撝副晡鎦蕯，設(shè)定出含量規(guī)格如下：含厚樸中成藥中厚樸酚的定量；含陳皮中成藥湯液中脫氧腎上腺素的定量；含大黃中成藥湯液中番瀉甙的定量；知母及含知母中成藥中知母皂甙β-Ⅱ、知母皂式A-Ⅲ及芒果素的定量。李曉燕歸納我國1990年版《中國藥典》275種中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)用的檢驗方法，見表1。

顯微 顏色 薄層 氣相色 浸出物 光譜吸 含量 薄層 其他

數(shù)量 反應(yīng) 色譜 譜峰 收特征 測定 掃描

數(shù)量(種)184937836225241

%66.933.828.41.02.160.79.10.714.9

其結(jié)論為：規(guī)定進(jìn)行含量測定的少，只有25種3顏色反應(yīng)特異性不強(qiáng)；浸出物重量概念模糊，質(zhì)控作用不大；薄層色譜所占比例不小，但僅作為定性而不是定量分析；譜吸收特征求規(guī)定吸收峰處吸收峰的上下限；現(xiàn)代分析儀器價格昂貴，基層單位少有配置，不能用來鑒別分析中成藥；中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，檢驗中難以執(zhí)行，某些檢驗方法經(jīng)實踐證明不適用于中成藥的含量測定。中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還存在的一些問題，如楊曾讓認(rèn)為：對處方主藥或貴細(xì)藥材無定性檢測規(guī)定或規(guī)定不完全，或定性檢測方法缺乏特定的專屬性；主要成分明確的中成藥，一般應(yīng)規(guī)定主藥的含量測定方法，但有相當(dāng)一部分中成藥對主要或其有效成分沒有定量規(guī)定或規(guī)定不合理、不統(tǒng)一，對含有害雜質(zhì)的中成藥未在標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定有害雜質(zhì)的限量。郝近大認(rèn)為：藥材地區(qū)習(xí)用品在各地均有，且名目繁多，常因異物同名造成混亂，因而影響中成藥的質(zhì)量。針對以上情況，夏柳影認(rèn)為：中成藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從無到有，從不完善到逐步完善，并在不斷提高。并指出中成藥成分復(fù)雜，應(yīng)充分應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的測試手段進(jìn)行研究；用藥理作用或生物測定方法控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)引起重視；中成藥應(yīng)考慮制定藥物溶出度和含量均勻度的檢查；首選處方中君藥、貴重藥、有毒藥制定鑒別及含量測定方法，或者對能反映內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)成分建立含量測定方法；標(biāo)準(zhǔn)品和工作對照品的研究工作應(yīng)加以重視。王寶琴互認(rèn)為：首先選定項目與藥味，然后選定測定成分。有效成分或指標(biāo)成分清楚的可針對性定量；有效類別清楚的，對總成分進(jìn)行測定；所測成分應(yīng)歸屬于某單味藥；對于同藥材原料產(chǎn)地利等級不同但含量差異較大的成分，需注意檢測指標(biāo)的選定和產(chǎn)地的限定；含量過低成分不宜選?。粰z測成分應(yīng)盡可能與中醫(yī)用藥的功能主治相近；中西藥結(jié)合制劑則不僅測中藥君藥含量而且需測西藥；復(fù)方制劑中一無法進(jìn)行某些成分含量測定的，可選擇適宜溶劑作浸出物測定；無法確定含量測定項目時，也可擇其君藥之一的藥材原料進(jìn)行含量測定，間接控制成藥質(zhì)量。粟道娥認(rèn)為：中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究和形成，往往只局限在成藥制劑，限制了研究思路，應(yīng)在投料原料與成品之間，建立半成品（或中間體）概念，并對其主要項目作質(zhì)量控制。這里半成品定義為：以合格原藥材，按確定的提取工藝經(jīng)提取、分離、濃縮、純化制得的，只需加入輔料即可制成劑型的提取物。孫永定認(rèn)為：中成藥質(zhì)量的保證，必須依靠對中藥原料、輔料的控制以及對中成藥生產(chǎn)制備工藝過程中質(zhì)量控制。另外，原忠提出：中藥制劑質(zhì)量可從三個方面進(jìn)行評價：①指標(biāo)性成分的選取應(yīng)滿足以下特征：溶于水，穩(wěn)定，不因煎煮而被破壞，不易揮發(fā)，專屬性強(qiáng)。②分析方法：高效液相是中藥制劑質(zhì)量評價中較常用的分析方法。理想的高效波相法應(yīng)具有流動相易于制備，分析時間短，樣品不需預(yù)處理，可內(nèi)標(biāo)法定量等特點(diǎn)。③測定結(jié)果的評價。

5小結(jié)

由于中藥的化學(xué)組成和制備工藝復(fù)雜，其穩(wěn)定性和重復(fù)性較低，給中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究造成許多障礙。另外，許多常用中藥材的化學(xué)成分尚未研究清楚，所以中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究如果照搬由單一化合物組成的西藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方法，都將事倍功半。任何藥物的研究都是以治療疾病、為臨床服務(wù)為最終目的，因此筆者認(rèn)為，必須將藥效學(xué)指標(biāo)引入中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究中，以藥物的藥效為基準(zhǔn)進(jìn)行精制，篩選出藥效最高而化學(xué)組成最簡單的物質(zhì)作為控制其質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，以指紋圖譜進(jìn)行定性控制。然后大力進(jìn)行質(zhì)量穩(wěn)定性和工藝可重復(fù)性的研究，這樣才能真正實現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化，增強(qiáng)中藥制劑在國際醫(yī)藥市場上的競爭能力。

（暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥物研究中心，李曉光；廣州中醫(yī)藥大學(xué)，陳志霞）

為什么要建立中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則技術(shù)先進(jìn)經(jīng)濟(jì)合理目的、意義:保證藥品質(zhì)量安全有效監(jiān)控生產(chǎn)工藝保證藥品質(zhì)量的均一性指導(dǎo)思想中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)突出特色檢測成分與藥效作用一致多指標(biāo)定量、定性按成熟程度國家藥典:質(zhì)量好,藥效穩(wěn)定、副作國家標(biāo)準(zhǔn)用小的藥物頒標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn):企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn),其制定的標(biāo)準(zhǔn)一般高于國家標(biāo)準(zhǔn),多增加檢測項目或提高了限度標(biāo)準(zhǔn)二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類2.按照不同階段臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):重點(diǎn)在保證臨床用藥的安全性,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)控項目應(yīng)全面,限度要符合安全性和有效性的要求暫行或試行的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):在保證產(chǎn)品質(zhì)量的可控性,安全性,有效性的同時,要注重質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實用性正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):注重產(chǎn)品實測數(shù)據(jù)的積累,調(diào)整和完善檢測項目權(quán)威性:遇有產(chǎn)品處于合格邊緣,或需仲裁時,以國家藥品標(biāo)準(zhǔn)為主準(zhǔn)科學(xué)性:方法的確定與限度的制定均應(yīng)有充分的科學(xué)依據(jù)。 進(jìn)展性:由于生產(chǎn)技術(shù)水平提高、測試手段的改進(jìn),需不斷修訂、完善。

5.設(shè)計實驗,如何確定中藥飲片的質(zhì)量標(biāo)志物?

中藥飲片質(zhì)量標(biāo)志物的確定原則
根據(jù)中藥質(zhì)量標(biāo)志物的確定原則，結(jié)合飲片自身特點(diǎn)，初步制定中藥飲片質(zhì)量標(biāo)志物的確定原則：（1）中藥飲片Q-marker是存在于中藥飲片中固有的或炮制過程中形成的、與中藥飲片的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，有明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)、可進(jìn)行定性鑒別和定量測定的物質(zhì)，作為反映中藥飲片安全性、有效性和專屬性的標(biāo)示性物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制。（2）在中藥飲片質(zhì)量標(biāo)志物研究中，必須使用標(biāo)準(zhǔn)方法制備標(biāo)準(zhǔn)飲片（選用道地藥材或主產(chǎn)地藥材；依據(jù)《中國藥典》2015年版炮制方法或地方炮制規(guī)范進(jìn)行炮制），來確定用于定性和定量的質(zhì)量標(biāo)志物。（3）為體現(xiàn)飲片專屬性，飲片質(zhì)量標(biāo)志物的確定應(yīng)兼顧炮制加工后導(dǎo)致飲片外觀形狀、藥性及藥效改變的差異化學(xué)成分來確定飲片質(zhì)量標(biāo)志物。

中藥鑒定學(xué)重點(diǎn)總結(jié)

中藥鑒定學(xué)復(fù) 習(xí)總結(jié)

總論
一、中藥鑒定學(xué)的定義：研究和鑒定中藥的品種和質(zhì)量，制訂中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，尋找和擴(kuò)大新藥源的應(yīng)用學(xué)科

二、中藥鑒定學(xué)的研究方法和內(nèi)容是：在繼承祖國醫(yī)藥學(xué)遺產(chǎn)和傳統(tǒng)鑒別經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，運(yùn)用現(xiàn)代自然科學(xué)的理論、知識、方法和技術(shù)，系統(tǒng)地整理
和研究中藥的歷史、來源、品種形態(tài)、性狀、顯微特征、理化鑒別、檢查、含量測定等，建立規(guī)范化的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及尋找和擴(kuò)大新藥源的理論和實踐問題。

三、中藥鑒定學(xué)的研究對象：中藥。
中藥包括：中藥材、飲片和中成藥。

四、中藥鑒定學(xué)的任務(wù)是
1、考證和整理中藥品種，發(fā)掘祖國藥學(xué)遺產(chǎn) 　
2、鑒定中藥真?zhèn)蝺?yōu)劣，確保中藥質(zhì)量
3、研究和制定中藥規(guī)范化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
4、尋找和擴(kuò)大新藥源

五、中藥品種與質(zhì)量的關(guān)系：中藥的品種問題直接關(guān)系到中藥的質(zhì)量，品種正確是保證中藥質(zhì)量的前提。

六、造成中藥品種混亂和復(fù)雜的原因：
1、同名異物和同物異名現(xiàn)象普遍存在
2、本草記載不祥，造成后世品種混亂　
3、有的品種在不同的歷史時期品種發(fā)生了變遷
4、一藥多基原情況較為普遍

七、解決中藥品種混亂和復(fù)雜問題及發(fā)掘祖國藥學(xué)遺產(chǎn)的途徑：
1、通過對中藥商品調(diào)查和中藥資源普查，結(jié)合本草考證，明確正品和主流品種，力求達(dá)到一物一名，一名一物?！?
2、研究不同歷史時期藥物品種的變遷情況，正確繼承古人藥材生產(chǎn)和用藥經(jīng)驗
3、開展古方藥物的品種考證
4、對一些道地藥材進(jìn)行品種考證
5、本草考證有助于自然資源的開發(fā)利用　
6、通過本草考證與現(xiàn)今藥材品種調(diào)查相結(jié)合，能糾正歷史的錯誤，發(fā)掘出新品種

八、中藥真?zhèn)蝺?yōu)劣、正品與偽品的含義：真、偽、優(yōu)、劣即指中藥品種的真假和質(zhì)量的好壞?！罢妗?，即正品，凡是國家藥品標(biāo)準(zhǔn)所收載的中藥均為正品； “偽”，即偽品，凡是不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定中藥的品種以及非藥品冒充中藥或以它種藥品冒充正品的均為偽品。 “優(yōu)”，即質(zhì)量優(yōu)良，是指符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量規(guī)定的各項指標(biāo)的中藥； “劣”，即劣藥，是指不符合國家藥品質(zhì)量規(guī)定的中藥

中藥材出現(xiàn)偽品、混淆品或摻偽品的原因：
1、誤種、誤采、誤收、誤售、誤用
2、一些名稱相近或外形相似或基原相近的品種之間產(chǎn)生混亂。
3、個別人有意造假，以假充真

九、影響中藥質(zhì)量的因素：
1、栽培條件
2、采收加工
3、產(chǎn)地
4、貯藏時間
5、運(yùn)輸
6、非藥用部位超標(biāo)
7、人為參假
8、個別藥材經(jīng)提取部分成分后再流入市場

中藥質(zhì)量的優(yōu)劣主要取決于有效成分或有效物質(zhì)的含量。對中藥質(zhì)量的科學(xué)評價常以其有效成分的含量、穩(wěn)定性、安全性為指標(biāo)
對中藥質(zhì)量的評價方法有：藥效學(xué)、免疫活性、化學(xué)模式識別結(jié)合藥效學(xué)、質(zhì)紋圖譜等方法

目前《中國藥典》對中成藥鑒定常用的鑒別方法是：顯微鑒定

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