EPO類藥物何去何從FDA將討論對其進行限制

EPO類藥物何去何從FDA將討論對其進行限制

近日，美國醫(yī)學協會JAMA雜志刊出了新的研究。研究者根據多臨床研究所收集的試驗數據進行Meta分析（薈萃分析），結果顯示：兩種重組人類促紅細胞生成素（EPO）類抗貧血藥，安進公司的Aranesp和強生公司的Procrit用于腫瘤病人臨床治療時，可能會使的死亡幾率增加大約10%！一研究結果對于安進和強生公司的治療貧血藥物而言，可謂是火上澆油。

“炒冷飯”

研究發(fā)現，抗貧血藥物有可能會增加死亡風險，這是根據以前的臨床試驗數據作出的新分析。論文的作者，美國西北大學教授CharlesL.Bennett表示，這一結果表明安進公司的Aranesp和強生公司的Procrit會增加用藥患者的死亡率。

安進公司表示，這項所謂的“最新研究”幾乎沒有提供新的信息?！拔闹兴懻摰娘L險，我們早已在藥品標簽上注明”，安進公司負責藥品研發(fā)的執(zhí)行副總裁RogerPerlmutter這樣評論。去年曾經有系列研究表明，如果過量使用該產品，可能會使癌癥患者病情惡化甚至加速其死亡。此后，FDA要求制藥公司在藥品說明標簽上加入措辭為嚴厲的警告。隨后，聯邦醫(yī)療保健計劃大幅削減和限制對于該藥用于治療癌癥化療引起貧血的補償。Aranesp本來是安進公司最暢銷的產品，但受上述因素影響，該藥的銷售額從2006年的41億美元下降到了去年的36億美元。

這個最新的Meta分析與另一個去年公布的對藥物涂層支架所作的類似分析比較接近，都是用已知的老數據來證明以前的老話題（藥物支架的Meta分析實際上幫了強生公司的忙，但卻傷害了波士頓科學公司）。之前克利夫蘭醫(yī)學中心的StevenNissen博士所作的Meta分析發(fā)現的是新的臨床用藥隱患，即病人長期服用葛蘭素史克公司的文迪雅后會增加發(fā)生心臟病的危險。而關于貧血藥物副作用及藥物涂層支架的Meta分析基本上是利用舊資料來“炒冷飯”。

應該說類似的新聞報道并非首次見諸報端，至今這兩家公司尚未擺脫此事帶來的困擾。FDA的一個咨詢委員會計劃于3月13日開會討論可能出臺的各種建議，以及是否進一步限制安進的Aranesp和強生的Procrit臨床應用于癌癥患者。鑒于種種負面影響，FDA的顧問小組可能會建議禁止這兩種藥物用于癌癥病人，但由于仍有足夠證據顯示該藥有助于減少患者輸血的幾率，所以要全面封殺該藥用于癌癥患者可能性很小。最大的可能就是顧問小組將會建議醫(yī)生待病人貧血變得更為嚴重時，才給予患者使用該藥治療。這將嚴重影響兩種藥物的市場銷售，因為許多貧血病人根本不會達到適合使用該藥的“新門檻”。在FDA的顧問委員會召開會議之前，投資者不會知道臨床試驗結果的發(fā)布會對該藥造成多大損害，如果僅僅是根據以往那些舊數據所作的Meta分析根本不會改變會議的結局。

方案不外三種

分析師們預計有3種方案可能會在近期的會議上進行討論。方案是禁止該藥用于特定類型的癌癥，如乳癌及頭部和頸部的癌癥；另外一種方案是要求推遲使用該藥用于某些適應癥的時間，直到病人的貧血變得更為嚴重時，才允許醫(yī)生開處方給病人使用，這一方案與聯邦醫(yī)療保險計劃的補償政策更為接近；第三種方案是FDA不再允許該藥用于治療化療引起的貧血，但仍然可用于治療因腎臟疾病引起的貧血。

多數分析師認為第三種方案的可能性很小。投資公司雷曼兄弟的分析師JimBirchenough在周一發(fā)布的一項研究報告中預測，如果取消關于化療引起的貧血這一適應癥，會使安進公司的銷售額減少大約10億美元。即使僅僅是通過改變標簽來滿足聯邦醫(yī)療保健計劃的報銷政策，其銷售收入也會減少3億美元。

應該說，這一新的對死亡風險的分析將會在3月13日的討論會中起到一定的影響作用，這項分析結合了來自51個臨床試驗、涉及13611例病人的數據。研究還發(fā)現該藥另一已知的副作用，即用藥患者在靜脈中出現血塊的幾率要增加57％。腫瘤學家、血液病醫(yī)生Bennett博士說，他不認為這更高的死亡危險來自于那些血液凝塊。相反，他認為有證據表明這一與天然激素-促紅細胞生成素類似的人工合成藥物會直接刺激腫瘤的生長和擴散。安進的科學家們對這種看法和解釋持有異議。

由強生公司經過安進公司產品許可銷售的Procrit于1993年被FDA批準用于治療癌癥病人，新一代產品Aranesp由于能夠減少輸血的需求，于2002年被批準上市。但當時的臨床研究因為規(guī)模及時間的限制尚不能用來評估藥物是否會影響病人的壽命。因此，研究者們正努力將許多規(guī)模較小的臨床試驗匯集在一起進行分析，以確定該藥是否存在安全問題。

一個國際研究小組在一項命名為Cochrane的協作研究中，對多項臨床研究項目所做的Meta分析，顯示病人獲得該藥物治療后往往會活得更久。這一結果早在2004年就已發(fā)表。但近年來，又有一些新的臨床試驗，初衷本來是為了證明在大劑量使用該藥物時（高于標簽指示的劑量）會提高患者的生存率，結果卻正好相反，大劑量用藥反而會使生存率下降。當這些研究結果被收集整合到所有臨床匯總的數據庫后，該藥的安全評估開始出現明顯的轉變。2006年，由Cochrane協作組織所作的新的Meta分析發(fā)表時，發(fā)現用藥患者的死亡危險要增加8%，但這時的Meta分析結果的統(tǒng)計學意義還不明顯。這次剛發(fā)表的分析，是加入更多新的臨床研究數據后分析的結果，已經具有統(tǒng)計學意義。

不過這些分析仍然沒有搞清楚一個問題：如果按照藥品標簽所顯示的劑量使用該藥時是否仍然有危險，這個問題去年就曾經困擾過FDA的咨詢委員會，估計這個月再次開會時還會提出同樣的問題。

點評

EPO用于癌癥病人因化療引起的貧血癥已經有15年之久。當初FDA批準允許其添加此適應癥，主要是基于其治療貧血的良好效果以及可以減少癌癥患者輸血的風險這一賣點。但是當時沒有人問過這樣的問題：這樣的治療，是否會延長病人的生命？如果說Meta分析的結果確實是增加病人死亡的風險，那么就應該禁止其用于癌癥病人化療引起的貧血癥！因為在選擇需要輸血與可能死亡之間，誰都不會糊涂。

那么，為什么以前評審時，FDA和顧問委員會成員不關注此類關鍵問題呢？顯然這是一大疏忽。FDA在評審抗癌藥時，主要關注藥品能否延長病人生命，但在審核癌癥輔助治療時，卻忽略了在提高和改善病人生活質量的同時，是否也在延長或縮短病人的生命？FDA的審查指南需要改進，藥廠增加癌癥輔助用藥適應癥時也需要考慮這一關鍵問題。即使當時沒有足夠大的樣本或足夠長的觀察周期，這些數據還是很關鍵的。對于這樣的關鍵數據，政府應當強制要求，藥廠也應該主動提供或盡快獲取相關數據。

治病救人，畢竟保命還是第一位的。(責任編輯：江大紅)

200分 EPO 促紅細胞生成素

是最新上市的藥，應該很貴，因為剛出國內還不能仿制，就是說沒有山寨版的epo，只能是進口的，是處方類的藥物，只有醫(yī)生開處方簽才能得到，藥店里一般還沒有，療效好壞還不得知，因為一種藥三期臨床后上市需要多年的反饋才能判斷好壞
像這種生物類制藥（epo，人體能自然分泌產生）是不能隨便服用的，尤其是目前還不成熟，像注射胰島素也是多少年后才形成今天的制藥水平的

醫(yī)藥生物的生物技術的三次革命

生物制藥業(yè)的發(fā)展可以說與生物技術的科技革新息息相關。從1973年發(fā)明基因工程技術到1990年啟動人類基因組計劃，再到2001年后人類基因組測序完成之后的后基因組計劃發(fā)展，經歷了三次主要的生物技術革新。伴隨著相關技術應用，產生了不同類型的生物制藥產品，造就了三類不同的生物制藥公司。
一、基因重組技術——產業(yè)化的開端
最早的一批生物制藥公司主要利用基因工程的技術來獲得蛋白質。由于科學家對部分蛋白如胰島素、人體生長激素、EPO、tPA、第VIII因子等的加工過程以及可能存在的療效了解較多，這類蛋白也就成了第一批生物技術公司開發(fā)的重點。我們稱為“采用基因工程的加工技術來生產蛋白質”。
絕大部分重組蛋白藥物是人體蛋白或其突變體，主要作用機理為彌補某些體內功能蛋白的缺陷或增加人體內蛋白功能，安全性顯著高于小分子藥物。雖然生產條件苛刻，服用程序復雜且價格昂貴，但對某些疾病具有不可替代的治療作用，因而具有較高的批準率。同時，重組蛋白藥物的臨床試驗期要短于小分子藥物，專利保護相對延長，給了制藥公司更長的獨家盈利時間。這些特點成為重組蛋白藥物研發(fā)的重要動力。
當今全球第一和第二的生物制藥公司——安進(Amgen)和基因泰克(Genentech)
是這類生物技術公司的代表。安進由一群科學家和風險投資商于1980年創(chuàng)建，并于1983年在Nasdaq上市。但直到1989年6月，安進的第一個產品重組人紅細胞生成素(EPO，商品名EPOGEN)才獲得美國FDA批準。1991年2月，公司第二個產品重組粒細胞集落刺激因子(G-CSF，商品名NEUPOGEN)獲得批準。EPO和G-CSF都是正常人體產生的蛋白質。在基因重組技術誕生前，EPO主要從貧血患者的尿和綿羊血中提取，提取率非常低，且極不穩(wěn)定。1983年，人EPO基因克隆和表達的成功，使rh-EPO(recombinant human EPO)的制備成為現實。
經過二十多年的發(fā)展，EPO和G-CSF成為了全球商業(yè)化最為成功的生物技術藥物之一，為安進帶來了巨額的利潤，公司也因此迅速壯大，成為世界上最大的生物制藥企業(yè)。
全球第二大生物制藥公司基因泰克(Genentech)最初也是進行生物技術“加工”。
1976年4月，一家風險投資公司合伙人與DNA重組領域奠基人、諾貝爾獎金獲得者Boyer教授創(chuàng)建了基因泰克。公司開發(fā)出重組人胰島素、重組人生長因子、生長激素抑制素、tPA、第VIII因子等蛋白產品，完成了最初的積累。
基因工程生產蛋白質藥物是生物技術產業(yè)中最成功的領域之一，也是新藥開發(fā)的重要發(fā)展方向之一。如今，重組蛋白藥物雖然僅占全球處方藥市場的7-8%，但發(fā)展非常迅速，1989年重組蛋白藥物的銷售額為47億美元，到2005年達到410億美元，幾乎是1989年的9倍。
二、人類基因組計劃——“生命密碼”的破譯
第二次技術革命發(fā)生在一個特殊的時刻，2001年。這是新千年的紀元，也是人類生物技術發(fā)展史上可謂空前絕后的一個里程碑。在這一年，以美國為發(fā)起者，在全球范圍內以基因測序、基因組織結構分析為核心技術內容的人類基因組計劃(HGP)基本完成。HGP于1990年正式啟動，目標是對構成人類基因組的30億個堿基精確測序，從而最終弄清楚每種基因制造的蛋白質及其作用。
人體中有萬億個細胞，每一秒都有數以百萬計的化合物被合成，數千個相關生物化學反應發(fā)生。所有這些都依賴于每個細胞中的DNA精確地指導合成人體必需的建筑材料——蛋白質。在這些過程中，任何地方的一個小失誤都會導致病態(tài)或者死亡。因此，引起疾病的基因可能是藥品開發(fā)潛在的靶目標。即使在估計的3萬-10萬的所有人類基因中，只有5%-10%能夠產生可行的藥品研發(fā)靶位點，它仍然為制藥業(yè)的藥品研制開辟一個富饒的礦脈。畢竟，在過去的一百年中，藥品研究的艱苦努力僅僅局限于500個左右靶目標的醫(yī)學開發(fā)。
生命密碼的破譯促使誕生了新一類的生物技術公司，我們稱它們?yōu)椤皩⒒蚝头肿由飳W領域先進技術作為研究工具”的公司。1993年，曾供職于禮來、基因泰克和一家風投公司的Levin以850萬美元的風險投資基金創(chuàng)立了作為基因組計劃產業(yè)化的標志性企業(yè)——千年制藥公司(Millennium Pharmaceuticals)。
千年制藥建立起了一個技術平臺，研究發(fā)現基因在疾病中的重要角色，主要盈利來源是技術轉讓以及與大型傳統(tǒng)制藥企業(yè)的合作研發(fā)。1997年，千年收購了一家生物技術公司ChemGenics，這提升了它尋找具有下游開發(fā)潛力藥品靶位點的能力。
千年對上中下游的掌控能力使之成功地吸引了大合作伙伴，建立了合作聯盟。例如1997年，拜爾和千年簽署了一項協議，規(guī)定千年將負責為拜爾發(fā)現225種新的藥品靶位點，而過去的一個世紀中，全球總共也只發(fā)現了500個藥品靶位點。與拜爾的交易成為制藥業(yè)和生物技術公司有史以來最大的聯盟之一。
三、后基因組時代——從生命本質尋找藥物
隨著人類基因組計劃完成，生命科學研究進入了后基因組時代，主要研究對象是功能基因組學，包括結構基因組研究和蛋白質組研究等。蛋白質是生理功能的執(zhí)行者，是生命現象的直接體現者，對蛋白質結構和功能的研究將直接闡明生命在生理或病理條件下的變化機制。在應用研究方面，蛋白質組學將成為尋找疾病分子標記和藥物靶標最有效的方法之一。
目前的技術發(fā)展最具應用潛力的是蛋白質結構功能模擬技術。簡單的講，人們可以利用這一技術設計完成所需要功能的蛋白質分子。但是因為現有模擬方法涉及的計算機算法較為繁瑣和初級，在大分子模擬的效率和準確性上都存在較大不足，導致應用面受到限制。但是小分子結構功能模擬在應用層面則初現端倪。比較有代表性的就是分子設計在治療型單抗和治療型疫苗藥物中的應用。
從原理上來說，治療型單抗更適合內源性疾病。內源性疾病指的是不由外源病原體引起的，因為機體基因的突變、異常表達或基因本身遺傳易感導致正常生理功能無法實現而產生的疾病。比如說類風濕關節(jié)炎就是一種自身免疫性疾病。針對這樣的疾病，因為異?；蚝蜋C體正常基因相似性很高，理論上講只能使用具有高度專一性的單克隆抗體分子才能將它們區(qū)分，并隨后引發(fā)不同的免疫反應將異常分子清除。
而治療型疫苗更加適合治療外源性的病原性疾病。致病因子一般都是外源性的病原微生物。這些病原分子能夠通過一定的機制逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和清除，并對正常的機體分子產生影響，破壞機體正常的生理平衡。治療型疫苗的設計主要依靠模擬病原分子，并通過模擬計算病原分子與免疫系統(tǒng)受體分子的相互作用，對疫苗進行相關位點的改進，以打破病原分子逃避免疫系統(tǒng)的機制，產生強烈的免疫反應而清除病原。由于疫苗分子與病原分子在結構上有較高的相似性，因此疫苗分子對機體產生的毒性應該與病原分子相當，采用這種治療方案不會因為產生額外的毒性而受到限制使用。
1、治療型單克隆抗體
雜交瘤技術的突破使得科學家可以建立免疫細胞與永生化腫瘤細胞的雜交瘤細胞，制備特異的選擇性抗體分子，即單克隆抗體(MAb)。單克隆抗體藥物研究被視為后基因組時代基因蛋白功能研究與藥物發(fā)現的命脈，已成為國際生物技術領域開發(fā)熱點，是目前全球生物技術界最為注目的一個領域。
由于具有高度特異性，單抗即可被當作一種治療藥物，也可被用作傳遞藥物的載體。單抗的臨床轉化率和批準成功率較高，例如治療癌癥的單抗藥物批準成功率接近30%。因為生產條件的復雜性，單抗藥物即使在專利保護到期后也不易被仿制，不易受通用名藥品價格的威脅。更為重要的是，已上市的抗體藥物具有很高的市場回報率。隨著治療性單抗市場高速發(fā)展，歐美市場上市的20個單抗藥物中就有6個銷售額過10億美元的“重磅炸彈”藥物。
Genentech在這個領域獲得了極大的成功。1995年，Genentech收購了IDEC公司研制的名為Rituxan的新藥，這是第一種成功瞄準癌細胞蛋白質的單克隆抗體藥物，用于早期淋巴瘤的治療，1997年獲得FDA的批準?，F在Rituxan已成為美國最暢銷的藥品之一。
隨后，Genentech又相繼開發(fā)了幾種治療性單抗并獲得FDA批準上市，這些產品上市以來銷售額快速增長，該公司也一舉躍居世界第二大生物制藥企業(yè)。
目前上市的單抗藥物適應癥主要集中在腫瘤和免疫性疾病方面。腫瘤治療一直是抗體藥物研發(fā)最活躍的領域，目前上市的抗體藥物中用于腫瘤治療的單抗占最大比例，進行臨床II期或III期試驗的候選抗體藥物中40%用于抗腫瘤治療。單抗對相應的抗原具有高度特異性，這是其靶向性抗腫瘤作用的分子基礎，因此，確定并利用與腫瘤細胞相關的分子靶點是研制單抗藥物的關鍵。
最早上市的單抗藥物為鼠源抗體。由于人體內產生人抗鼠抗體(HAMA)反應，臨床上面臨一定的風險，因此人源化是單抗藥物的發(fā)展趨向。
2、治療型疫苗
治療型疫苗(Therapeutic Vaccine)是另一類靶向治療藥物，是能夠打破患者體內免疫耐受，重建或增強免疫應答的新型疫苗。治療型疫苗能在已患病個體誘導特異性免疫應答，消除病原體或異常細胞，使疾病得以治療。主要應用于目前尚無有效治療藥物的疾病如腫瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反應等。
與治療型單抗相同的是，腫瘤治療也是國際上治療型疫苗的最主要應用領域，與單抗不同的是，治療型疫苗多運用于病原體引發(fā)的腫瘤治療。從產業(yè)化情況來看，治療型疫苗的研發(fā)及商業(yè)化進程步履蹣跚，迄今為止，治療型疫苗在開發(fā)過程中臨床研究或商業(yè)推廣失敗的例子不勝枚舉。盡管在一些以特殊研究對象為基礎的小樣本臨床研究中，治療型疫苗表現出了較好的療效，但以美國這個全球最為重要的醫(yī)藥市場來說，至今只有兩例治療型疫苗獲得批準。究其原因，主要在于：
第一，眾多實體腫瘤缺乏特異性抗原，盡管目前已在實體腫瘤中發(fā)現了500多種腫瘤抗原，但只有少數抗原較為特異，且這些抗原免疫原性較弱。即便在癌癥預防性疫苗研究領域，由美國Merck公司研制的專門針對宮頸癌和生殖器官癌前病變的癌癥疫苗才于2006年9月獲得FDA批準上市，其之所以取得較好的臨床效果，與宮頸癌病因明確是分不開的，而宮頸癌也只是人類歷史上少數幾個找到明確病因的腫瘤之一。
第二，疫苗缺乏有效的抗原遞呈?，F有的疫苗在此環(huán)節(jié)上存在兩個問題：一是進入的大部分疫苗與APC不能充分接觸難以實現抗原遞呈；二是即使有少量疫苗被APC捕獲，也因抗原表達量甚微難以發(fā)揮有效的抗原遞呈。
第三，如何打破機體免疫耐受。盡管目前通過采用共刺激分子修飾的疫苗有可能打破機體對腫瘤的免疫耐受，但目前尚缺乏有效的實驗數據。
盡管如此，治療型疫苗具有的靶向性治療特點仍然吸引著許多公司躍躍欲試，目前全球有超過65家公司在研167個治療型疫苗產品，特別是在腫瘤治療領域，預防和治療型癌癥疫苗的出現被稱為本世紀制藥界最值得期望的突破之一。有研究報告顯示，癌癥疫苗市場2007年將達4.81億美元，2012年將超過80億美元。

什么是多肽藥物

多肽蛋白藥物隨著生物技術的高速發(fā)展，多肽、蛋白質類藥物不斷涌現。目前已有35種重要治療藥物上市，生物技術與生物制藥企業(yè)的發(fā)展也日益全球化。生物技術藥物研究的重點是應用DNA重組技術開發(fā)可應用于臨床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、細胞生長因子及單克隆抗體等。據Parexl’s Pharmaceutical R&D Statistical Source Book報道，目前已有723種生物技術藥物正在接受FDA審評(包括Ⅰ～Ⅲ期臨床及FDA評估)，700種藥物處于早期研究階段(研究與臨床前)，還有200種以上藥物已進入最后批準階段(Ⅲ期臨床與FDA評估)。 生物技術藥物的基本劑型是凍干劑。常規(guī)制劑盡管其療效早為臨床所證實，但由于半衰期短，需要長期頻繁注射給藥，從患者的心理與經濟負擔角度看，這些都是難以接受的問題。為此，各國學者主要從兩方面著手研究開發(fā)方便合理的給藥途徑和新制劑：①埋植劑和緩釋注射劑。②非注射劑型，如呼吸道吸入、直腸給藥、鼻腔、口服和透皮給藥等。緩釋生物技術藥物的注射制劑，是很有應用前景的新劑型，有一些品種如能緩釋1至3個月的黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物微球注射劑已經上市，本文著重介紹這類制劑。 1 多肽、蛋白質藥物緩釋制劑的主要類型 多肽、蛋白質藥物緩釋制劑的研究與開發(fā)，從發(fā)展過程及劑型看，主要分埋植劑和微球注射劑兩類。 1.1 埋植劑(implant) 1.1.1 細棒型埋植劑 埋植劑外形為一空心微型細棒，一頭封閉，另一頭開口，棒材為聚四氟乙烯等非生物降解聚合物。腔內灌入藥物與硅膠(silastic,聚二甲基硅氧烷)混合物。埋植劑埋入人體皮下，藥物通過硅膠基質開口處緩慢釋放。美國內科醫(yī)生手冊(PDR)上收載了商品名為Norplant?的埋植劑，藥物為左旋-18乙基炔諾酮，用于計劃生育。該制劑每根直徑2.4 mm，長34 mm，醫(yī)生通過手術將6根細棒狀物埋植在患者上臂內側，藥物可在體內按零級模式釋藥達5年，藥物釋完后再經手術取出。 1.1.2 微型滲透泵埋植劑 美國Alza公司20世紀70年代開發(fā)了外形像膠囊的埋植劑，該制劑埋植于皮下或其它部分，體液可滲透過外殼，溶解夾層電解層，使體積膨脹的夾層壓向塑性內腔，促使藥物溶液從開口定速釋放。有不少生物大分子藥物，如胰島素、肝素、神經生長因子等作為模型藥物的動物體內外研究報道。埋植劑對需要長期用藥的慢性患者的治療具有積極的意義，但它存在以下缺陷：①必須經手術途徑植入。②制劑骨架材料為非生物降解聚合物，釋藥結束后還需經手術取出。③制劑在局部組織有刺激與不適感。 多肽蛋白藥物評價方法： 1、液相色譜法 2、光譜法 3、電泳 4、生物活性測定與免疫測定 多肽蛋白藥物一般處方組成：目前臨床上應用的蛋白質類藥物注射劑，一類為溶劑型注射劑，另一類為凍干粉注射劑。溶劑型使用方便，但需要在低溫（2-8攝氏度）保存。

急！急！急！今天就要！高分懸賞！最近3年FDA批準上市的重組蛋白的性質和特點！

重組藥物最大的一類是重組人促紅細胞生成素，近5年銷售總額近430億美元；以后依次是重組胰島素（除“重磅炸彈”外，總銷售額用Novo Nordisk的相應產品銷售額進行調整，因為該公司占有胰島素市場的近50%份額）、β干擾素、GM-CSF、融合蛋白Enbrel以及α干擾素（圖2）。由于重組血漿蛋白中沒有單一“重磅炸彈”，所以沒有列入“重磅炸彈”中進行比較，但其在2005年的總銷售額已達到30億美元[18，21-23]。
圖2：2001-2005年“重磅炸彈”重組藥物按類的銷售情況。
（略）
時隔5年，占市場前3位的重組藥物名次沒有發(fā)生變化，只是由于Enbrel的快速增長導致各自的份額有所下降，Enbrel在2005年已上升至與GM-CSF并列第四名，α干擾素降至第六位。重組人促紅細胞生成素的適應癥已經從腎衰性貧血擴大至癌癥或癌癥化療引起的貧血，并已有大量臨床證據說明重組人促紅細胞生成素能夠促進癌癥病人的生活質量[26]，其領頭羊位置在未來5年將更加穩(wěn)固。重組胰島素占市場份額下降，但今年上市的肺吸入型胰島素以及長效胰島素和基礎胰島素等會支持市場不會下滑。β干擾素治療MS將受到抗體藥物和小分子藥物的挑戰(zhàn)，發(fā)展可能會受到抑制。GM-CSF在臨床使用中能夠有效降低癌癥化療導致的中性粒細胞下降引發(fā)的感染，長效GM-CSF Neulasta一個化療療程使用一次，醫(yī)生和患者接受程度很高，市場份額增長將一步加快。Enbrel近5年增長幅度較大，但會受到抗體藥物的有力挑戰(zhàn)。α干擾素與利巴韋林聯合治療慢性病毒性肝炎療效顯著[10，12]，在獲得肝炎大國日本批準后，其必會有更大的增長空間。明年，NovoSeven可望成為“重磅炸彈”，會帶領重組血漿蛋白使整體市場份額格局有較大調整。其他類重組藥物近5年內不會形成很大市場。
圖3：2001和2005年重組藥物分布比例的變化（左圖為2001年）。
（略）
二、研發(fā)趨勢
重組藥物的迅速發(fā)展有著必然性，但要持續(xù)發(fā)展，有幾個問題必須解決或優(yōu)化，包括生產載體與產量、基因工程改造和翻譯后修飾以及用藥途徑。
1、生產載體與產量
生產能力不足已經成為重組藥物發(fā)展的瓶頸。以Enbrel為例，在1998年上市6個月內僅美國銷售就超過對全球整年需求的預計[27]，生產規(guī)模缺口很大。又如，HIV蛋白微球（microbicides）在局部使用可以防止HIV傳播，但至今未進入臨床研究，原因也是生產量不夠 [28]。還有很多藥物不僅發(fā)展中國家用不上，即便是發(fā)達國家也難以使用，估計有80%的血友病患者無藥可用，主要是生產能力不足。生產能力不足也導致其價格不菲。
哺乳動物細胞和大腸桿菌（E.coli）是上市重組藥物最主要的生產載體（見圖4）。E.coli用于表達不需要翻譯后修飾的重組藥物，如胰島素、生長激素、β干擾素和白細胞介素等。糖蛋白重組藥物除剛批準上市的ATryn以外，全部在哺乳動物細胞中表達。Activase是第一個由哺乳動物細胞表達的上市重組藥物，Epogen是第一個由哺乳動物細胞表達的“重磅炸彈”藥。CHO細胞是最為常用的生產載體之一，其糖基化最近似人的糖基化結構，但糖基化產物是不均一的混合物。BHK細胞是第二常用的，另外，NSO、HEK-293和人視網膜細胞表達的蛋白也獲得過批準。目前，哺乳動物細胞的產量亟待提高。上個世紀80年代，培養(yǎng)細胞密度最大達到2X106/ml，生產期7天，特異產物量為50mg/L。2004年的數據顯示，細胞密度最大可達到10X106/ml，有效表達時間達到3周，表達量接近5g/L，是1980s的100倍[29]，現在世界上最大的細胞發(fā)酵罐達到2萬升。哺乳動物細胞生產體系還需要解決的其他問題包括無血清培養(yǎng)基、延遲細胞凋亡和糖基化改進等[30]。酵母細胞雖然能夠糖基化，但是與人的糖基化有很大差別，為高度木糖醇型，表達的重組藥物在體內半衰期很短并有潛在的免疫反應。因此，該領域最可能取得的突破是“人源化”P.pastoris酵母[31]，能生產均一、與人糖基化相同的糖蛋白，靶蛋白的產量可達到15g/L，是哺乳細胞的3倍，對哺乳動物細胞表達體系形成有力挑戰(zhàn)。
圖4：上市重組藥物生產載體的比例。
（略）
另一個正在取得突破的是植物表達體系（molecular farming），植物糖基化免疫原性低，不易誘發(fā)過敏，但有可能改變一些糖蛋白的功能。目前已用于10多個重組藥物候選者的表達，其中1個已進入II期臨床[28]。該體系尚需解決的問題有，進一步提高表達產量、通過“人源化”改造糖基化結構以及評價生產體系對環(huán)境的影響。已經有了突破的轉基因動物生產方式至少在近期不會成為主流，其問題在于轉基因高等哺乳動物乳液蛋白糖基化仍有別于人，可能導致抗原性的變化。歐盟人用醫(yī)學制品委員會（CHMP）曾對ATryn上市提出過反對意見，理由是臨床例數太少。另外，美國Genzyme公司重組人酸性α-葡萄糖酶（商品名Myozyme），原本在轉基因兔奶中生產，最終換為CHO細胞生產并獲得FDA批準上市[20]。轉基因雞的蛋青也可高水平表達重組藥物，但目前尚無任何一個轉基因雞制備的藥物被批準，主要問題仍是糖基化問題。當然，如果藥物是口服和局部使用，抗原性問題將可能被忽視。
2、重組藥物的基因工程改造和翻譯后修飾
高度純化的重組蛋白與人內源蛋白相同或高度相似，能避免出現免疫反應。但有30%左右重組藥物是經過基因工程改變或經過其他手段進行翻譯后修飾的（圖5），也有文獻指出現有上市重組蛋白藥物種基因改造率達38%。改變蛋白的結構的目的是為了優(yōu)化其藥代動力學，但又不能弱化其生物功能及產生新的抗原性。
圖5：上市重組藥物的基因改造或翻譯后修飾的比例
（略）
以重組人胰島素為例，有多種基因工程改變序列的產品，主要是B28、B29和B30位的氨基酸改變。第一個經基因工程改變的重組人胰島素為Lispro，是B28、B29之間的顛換，使產生雙聚體和多聚體的可能性比野生型降低300倍[32]，可以更快地釋放入機體，起到速效的作用。缺失突變體也比較常見，ReFacto（重組凝血因子VIII，2005年銷售額2.5億美元）就是缺失突變體[33]，對體內出現因子VIII抑制物的血友病患者有較好療效。最近研究表明，Ankyrin重復（出現在erythrocytes等中，由33個氨基酸組成，有β折角反向平行和α螺旋）有助于加強重組藥物靶標識別、膜蛋白的朝向性和穩(wěn)定性[34]。但是，基因工程改變序列應非常謹慎，一些很小的變化就可能導致蛋白構象較大變化，從而誘發(fā)免疫反應。翻譯后修飾主要包括脂化和PEG化。脂化是指將脂肪酸共價定點連接在蛋白上，從而增加藥物與血清白蛋白的親和力，延長在血清中的循環(huán)時間，發(fā)揮長效作用。PEG化分為單一PEG化和多點PEG化，通過降低血漿清除率、降低降解和受體介導的攝入，也能達到長效的目的，同時屏蔽抗原表位提高藥物的安全性。PEG-干擾素α（Pegasys和PEG-Intron）和PEG-GCSF都是PEG化成功例子[35]。融合蛋白是指不同蛋白的不同功能域通過基因工程手段構建成一個蛋白，希望具有雙功能或新的功能。雖然在這方面進行了大量的嘗試，但是，25年來僅有3個被批準，提示其難度之大。外源蛋白更是只有1個成功例子。
3、給藥途徑的變革
絕大多數重組藥物是注射給藥或靜脈途徑，僅有2個是噴霧劑，如Pulmozyme即是一種液體噴霧劑。有些疾病如糖尿病、腎衰性貧血等都需要長期使用藥物，注射或靜脈途徑的方式非常不便利，從而人們在給藥途徑上進行了大量的嘗試。2006年，終于有了重大突破，Pfizre和Avents的肺吸入型胰島素Exubera獲得批準在美國和歐洲上市。作為干粉，肺吸入性劑型比液體噴霧劑穩(wěn)定，劑量也好掌握。當然，Exubera 價格昂貴，以至英國有關部門拒絕使用，因為每周每個病人為此要多付出18美元。無論怎樣，這將改變眾多糖尿病患者的治療方式，減除他們的痛苦，也激發(fā)了其它藥物替代注射途徑的研究熱潮。我國有幾家科研機構和公司研究透皮給藥和肺吸入給藥方式已經取得了可喜的進展。但是，應該指出，肺吸入型胰島素在1999年就已經進入III期臨床研究[36]，至今才獲得批準，難度可想而知。在這方面，最大的技術難點是給藥劑量的精確度和藥物穩(wěn)定性等。
三、重組藥物面臨的問題和挑戰(zhàn)
有分析家把重組藥物市場喻為美麗的蝴蝶。但是，蝴蝶能飛多久呢？又會如何演變？換句話，重組藥物市場是否進入了成熟期？近10年再沒有出現對市場有較大影響的新產品類別，R&D投入相對穩(wěn)定（生物公司2002-2004年連續(xù)3年的R&D總額均穩(wěn)定在150億美元[37]）都是市場過于成熟的表現，將使持續(xù)發(fā)展受到限制，這是來自其自身的挑戰(zhàn)。客觀分析其他治療技術的發(fā)展，我們認為重組藥物市場在近期不會遇上真正意義上的挑戰(zhàn)，但潛在的威脅確實存在。
1、其他治療藥物或方法對重組藥物市場的挑戰(zhàn)
重組藥物的很多適應癥是由于單基因或明確的簡單原因造成的某個蛋白的缺乏或功能喪失，如血友病和I型糖尿病，非常適合基因治療。設想一下，如果能在人體內可調控地表達重組藥物的基因，重組藥物市場將走向何處？基因治療在短期內是否會較大地影響重組藥物市場？事實是，從1989年起，約1140個基因治療產品進入臨床研究，僅有少數幾個進入臨床III期研究[20]，而且沒有1個在美國和歐洲上市，并有許多因為臨床研究出現意外死亡而終止。目前，世界上只有我國2003年11月批準上市了以人p53基因為基礎的基因治療“今又生”。美國同類產品早已進入3期臨床，遲遲未能上市的原因是美國FDA批準的基礎是5年存活率的變化，而我國是以腫瘤變小為批準依據的。基因治療要在以下關鍵領域取得突破才可能大批量的進入市場：目標基因傳送的特異性、穩(wěn)定性、可控性和抗原性?？梢灶A見，5-10年內基因治療難以對重組藥物形成有力挑戰(zhàn)。干細胞誘導生成胰島（樣）細胞的方法也沒有得到預期的進展，走向臨床的路可能比基因治療更為遙遠?？贵w藥物或aptamer是以特異靶向結合和抑制被結合物為作用機理的，而絕大多數重組藥物是以補充蛋白（功能）為作用機理的，所以無論是抗體藥物還是aptamer僅會對抑制作用為機理的重組藥物產生嚴重挑戰(zhàn)，如Enbrel和β干擾素。
2、重組藥物仿制藥時代對重組藥物市場格局的影響
目前藥物市場的規(guī)則是：新藥專利保護期過后，將有通用名藥物上市，其價格是新藥的15%左右，極大影響藥物利潤。如，連續(xù)5年的處方藥銷售亞軍Zocor（小分子降血脂藥）的專利保護今年到期，其通用名藥將不僅影響Zocor的價格也將使降血脂藥物整體價格下滑。有幾種在1980s的重組藥物已經喪失或即將喪失專利保護，預計未來5年將有價值100億美元以上的重組藥物將失去專利，會不會涌現出一批重組藥物仿制藥顛覆重組藥物市場？歐洲在2006年首次批準了2個重組藥物仿制藥上市，為人生長激素的2個不同版本，Omnitrope和Valtropin，這是否預示重組藥物仿制藥時代的到來？實際上，重組藥物的情況遠比小分子藥物復雜。歐洲有生長激素、Epo、GM-CSF和胰島素仿制藥物的指導原則，但是對結構和加工較為復雜的PEG蛋白和凝血因子還沒有考慮。美國如何發(fā)展重組藥物仿制藥還存在很大爭議，美FDA還沒有發(fā)布有關的指導原則。最主要的考慮是安全性，與小分子藥物不同，即使是同一個基因在同種細胞中表達并使用類似的加工方式，重組藥物仿制藥也難以保證與原創(chuàng)藥完全相同?？紤]生產成本和加工的復雜性，重組藥物仿制藥對現有市場的影響還不明顯。但是，重組藥物仿制藥時代一定會到來，并會對重組藥物市場格局產生重大影響。
3、臨床安全存在風險因素
如同其他藥物一樣，重組藥物也存在引發(fā)副作用的風險。首先，重組藥物的功能并不是單一的，或者其作用程度很難精確控制，有可能導致嚴重的副作用。例如，有專家認為用重組促人紅細胞生成素糾正癌癥病人貧血的同時可能促進腫瘤的生長[26]。類似的，重組人生長激素會刺激腫瘤生長、增加血脂升高和糖尿病發(fā)病的風險。而應用tPA治療“中風”會引起出血傾向，有研究提示與血清基質代謝蛋白酶9（MMP9）關系密切[33]。其次，患者出現針對重組藥物抗體，原因主要是糖基化差異和改構產生的新抗原表位(尤其是T細胞表位)，其臨床表現類型和程度難以預料。最為常見的是造成治療效果不好甚至無效，嚴重時會出現致命合并癥，如抗重組促人紅細胞生成素抗體導致紅細胞再障（RBCA）[6]，原因不明。臨床安全風險是影響新藥審批速度的直接因素，也勢必會影響市場發(fā)展。
四、幾點思考
雖然重組藥物的發(fā)展面臨挑戰(zhàn)，但近期仍將以較快的速度發(fā)展，2020年前后有可能成為重組藥物發(fā)展的分水嶺，具體時間取決于自身的瓶頸問題是否能解決，替代療法是否能夠出現。無論如何，我們現在面臨的可能是最后的發(fā)展機遇。我國重組蛋白研究非常普遍，任何一個有規(guī)模的研究機構都有基因克隆和突變的平臺。許多制藥企業(yè)也都有大規(guī)模細胞培養(yǎng)和純化的體系，具備研發(fā)和生產重組藥物的條件。但是，要抓住這次機會，必須冷靜地分析形勢，高起點地開展工作。
1、客觀選擇重組藥物種類作為研發(fā)起點
重組人促紅細胞生成素、胰島素、β干擾素、GM-CSF、α干擾素、某些重組血漿蛋白等占領了重組藥物絕大部分市場，近10年僅有Enbrel突破了上述蛋白種類。應該強調的是，重組藥物的特征決定了這些蛋白種類是市場的主宰，是臨床療效和安全性以及市場潛力和規(guī)模的集中體現，“重磅炸藥”的銷售額占有重組藥物市場的比重連年增大就是佐證。所以，要想得到市場的較大份額，選擇上述類別的蛋白作為藥物研究起點是合理的。重組人蛋白酶也有較好的發(fā)展機會。融合蛋白是重組藥物中少有以特異靶向結合以及抑制為作用機理的，符合癌癥、免疫性疾病的治療發(fā)展趨勢，然而，25年的經驗告訴我們，融合蛋白成為治療性蛋白的難度較大。外源蛋白由于抗原性問題要等待給藥途徑的突破，否則機會很小。
2、以基因工程或其他修飾方法改造現有重磅炸彈為突破口
我們不難發(fā)現，“重磅炸彈”中一半以上是經過改造的，“重磅炸彈”存在新舊產品的轉變，比如，Neupogen向Neulasta轉變；PEG-Intron A正在迅速取代Intron A，而Pegasys很快地遏制了PEG-Intron A的發(fā)展勢頭。這提示我們，盡管在市場相對成熟及飽和的情況下，“重磅炸彈”的突變體仍然有很大的機會。當然，這種機會源于我們對發(fā)病機理、蛋白質化學和生理功能的透徹理解，也必須有很好的技術平臺對改變后的蛋白進行系統(tǒng)、準確的功能和安全評價。無疑的，改變“重磅炸彈”的給藥途徑，將站在重組藥物市場的前沿，也會為未來的抗體藥物市場提供平臺。
3、在生產方式和效率上取得突破參與國際競爭
只有足夠的生產能力才能夠占領市場和使生產成本下降。但是，建一個大型哺乳動物細胞的生產基地，大約需要5年時間和2-4億美元投資。所以，根據我國的具體條件，可以建立中等規(guī)模哺乳動物細胞培養(yǎng)基地，承包國際上“重磅炸彈”的生產，目前，承包加工占總生產能力的25%，也是一個大市場。同時，從酵母的糖基化改造、植物和轉基因動物的表達體系構建入手，快速形成我國特有的優(yōu)勢，在國際競爭中脫穎而出。即使2020年前后重組藥物被其他來療法所取代或部分取代，所建立的生產平臺仍可用于新抗體藥物和重組疫苗的生產，整體效益是顯著的。

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