中藥、中獸藥質(zhì)量監(jiān)控的新方法

中藥、中獸藥質(zhì)量監(jiān)控的新方法

中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題一直是一困擾人們的一大難題，也是中成藥走出國門的最大障礙。中藥材有植物性動物性和礦物類，植物占90％以上。植物化學(xué)成份的分析研究歷史不到一百年，但是由于植物化學(xué)成份的復(fù)雜性決定了工作的難度，有些僅占萬分之一甚至百萬分之一的成份其分析難度使人望而卻步，每種成份的生物活性難試驗(yàn)，多種成份組合后其生物活性的試驗(yàn)更難找到合理的方法。

人們試圖以偏概全，以某種含量最多的成份代替該植物的藥性卻被無情的臨床試驗(yàn)否定。用現(xiàn)代化的科學(xué)手段證明不了的東西就很難登上科學(xué)的殿堂。中藥中獸藥又不能沒有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。于是，就有智者想出了貌似巧妙又能拿出數(shù)據(jù)的辦法，選取配方中二、三味主要成份，以某種化學(xué)成份的存在或含量作為中成藥中獸藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，載入藥典成了法規(guī)。種方法能保證藥品療效嗎？結(jié)論只能是否定的。

中成藥中獸藥沒有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不行，又苦于制定不出標(biāo)準(zhǔn)，怎么辦？植物消毒劑和植物解毒劑的出現(xiàn)給了人們有益的啟示，用滅菌試驗(yàn)和解毒試驗(yàn)可以作為部分中成藥、中獸藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，此方法簡單易行、直觀、可靠。一種中藥制劑能殺滅一切微生物，能化解十多萬種化學(xué)毒氣，可以治療許多種感染性疾病和化學(xué)毒物引起的癌癥。

該制劑的化學(xué)穩(wěn)定性極強(qiáng)，在37℃恒溫箱中存放三個月其滅菌效果不減，無毒性無副作用，開創(chuàng)了一藥滅百菌、以無毒解劇毒的先河。兩百余份檢測報(bào)告證實(shí)了這一點(diǎn)。這種制劑是從植物藥中提取的，怎樣保證每批成品都達(dá)到高指標(biāo)呢？中成藥配方皆以藥材的重量配比，這種方法很不科學(xué)，因?yàn)樗幉闹杏行С煞莸暮坎町惡艽蟆?/p>

李德敏先生想出了一個巧妙的解決辦法。

1．每味中藥材的來源固定產(chǎn)地；

2．單味藥單獨(dú)萃取，萃取方法是采用適當(dāng)濃度的食用酒精滲濾，務(wù)使溶劑達(dá)到飽和程度；

3．以飽和液的體積比勾兌制劑。

如此簡單的三條，便保證了每批成藥的質(zhì)量，生產(chǎn)十三年，每批產(chǎn)品經(jīng)過權(quán)威部門檢測，均達(dá)到高水平消毒劑的滅菌水平。RKfu檢測解毒效果方法更快捷。用滅微生物法試驗(yàn)確定穩(wěn)定性與藥效最可靠，但是用此法不適用于滋補(bǔ)藥，應(yīng)用范圍受到一定限制。

獸藥禽類安用此方法作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最合適，

一是殺滅H5N1病毒，

二是解HA血凝素之毒。雞子體內(nèi)查不到病毒，又不發(fā)熱，還有什么辦法比此法更好呢？

新獸藥研制管理辦法

第一章　總則第一條　為了保證獸藥的安全、有效和質(zhì)量，規(guī)范獸藥研制活動，根據(jù)《獸藥管理?xiàng)l例》和《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例》，制定本辦法。第二條　在中華人民共和國境內(nèi)從事新獸藥臨床前研究、臨床試驗(yàn)和監(jiān)督管理，應(yīng)當(dāng)遵守本辦法。第三條　農(nóng)業(yè)部負(fù)責(zé)全國新獸藥研制管理工作，對研制新獸藥使用一類病原微生物（含國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)的新病原微生物）、屬于生物制品的新獸藥臨床試驗(yàn)進(jìn)行審批。
省級人民政府獸醫(yī)行政管理部門負(fù)責(zé)對其他新獸藥臨床試驗(yàn)審批。
縣級以上地方人民政府獸醫(yī)行政管理部門負(fù)責(zé)本轄區(qū)新獸藥研制活動的監(jiān)督管理工作。第二章　臨床前研究管理第四條　新獸藥臨床前研究包括藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，具體研究項(xiàng)目如下：
生物制品（包括疫苗、血清制品、診斷制品、微生態(tài)制品等）：菌毒種、細(xì)胞株、生物組織等起始材料的系統(tǒng)鑒定、保存條件、遺傳穩(wěn)定性、實(shí)驗(yàn)室安全和效力試驗(yàn)及免疫學(xué)研究等；
其它獸藥（化學(xué)藥品、抗生素、消毒劑、生化藥品、放射性藥品、外用殺蟲劑）：生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)及純度，劑型選擇、處方篩選，檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)，穩(wěn)定性，藥理學(xué)、毒理學(xué)等；
中藥制劑（中藥材、中成藥）：除具備其它獸藥的研究項(xiàng)目外，還應(yīng)當(dāng)包括原藥材的來源、加工及炮制等。第五條　研制新獸藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行安全性評價(jià)。新獸藥的安全性評價(jià)系指在臨床前研究階段，通過毒理學(xué)研究等對一類新化學(xué)藥品和抗生素對靶動物和人的健康影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的過程，包括急性毒性、亞慢性毒性、致突變、生殖毒性（含致畸）、慢性毒性（含致癌）試驗(yàn)以及用于食用動物時(shí)日允許攝入量（ADI）和最高殘留限量（MRL）的確定。
承擔(dān)新獸藥安全性評價(jià)的單位應(yīng)當(dāng)具有農(nóng)業(yè)部認(rèn)定的資格，執(zhí)行《獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，并參照農(nóng)業(yè)部發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行試驗(yàn)。采用指導(dǎo)原則以外的其他方法和技術(shù)進(jìn)行試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)提交能證明其科學(xué)性的資料。第六條　研制新獸藥需要使用一類病原微生物的，應(yīng)當(dāng)按照《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例》和《高致病性動物病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理審批辦法》等有關(guān)規(guī)定，在實(shí)驗(yàn)室階段前取得實(shí)驗(yàn)活動批準(zhǔn)文件，并在取得《高致病性動物病原微生物實(shí)驗(yàn)室資格證書》的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)。
申請使用一類病原微生物時(shí)，除提交《高致病性動物病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理審批辦法》要求的申請資料外，還應(yīng)當(dāng)提交研制單位基本情況、研究目的和方案、生物安全防范措施等書面資料。必要時(shí)，農(nóng)業(yè)部指定參考試驗(yàn)室對病原微生物菌（毒）種進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和適用性評價(jià)。第七條　臨床前藥理學(xué)與毒理學(xué)研究所用化學(xué)藥品、抗生素，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過結(jié)構(gòu)確證確認(rèn)為所需要的化合物，并經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)符合擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第三章　臨床試驗(yàn)審批第八條　申請人進(jìn)行臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)在試驗(yàn)前提出申請，并提交下列資料：
（一）《新獸藥臨床試驗(yàn)申請表》一份；
（二）申請報(bào)告一份，內(nèi)容包括研制單位基本情況；新獸藥名稱、來源和特性；
（三）臨床試驗(yàn)方案原件一份；
（四）委托試驗(yàn)合同書正本一份；
（五）試驗(yàn)承擔(dān)單位資質(zhì)證明復(fù)印件一份；
（六）本辦法第四條規(guī)定的有關(guān)資料一份；
（七）試制產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）、試制研究總結(jié)報(bào)告及檢驗(yàn)報(bào)告；
（八）試制單位《獸藥GMP證書》和《獸藥生產(chǎn)許可證》復(fù)印件；
（九）使用一類病原微生物的，還應(yīng)當(dāng)提交農(nóng)業(yè)部的批準(zhǔn)文件復(fù)印件。
屬于生物制品的新獸藥臨床試驗(yàn)，還應(yīng)當(dāng)提供生物安全防范基本條件、菌（毒、蟲）種名稱、來源和特性方面的資料。
屬于其他新獸藥臨床試驗(yàn)，還應(yīng)當(dāng)提供農(nóng)業(yè)部認(rèn)定的獸藥安全評價(jià)實(shí)驗(yàn)室出具的安全性評價(jià)試驗(yàn)報(bào)告原件一份，或者提供國內(nèi)外相關(guān)藥理學(xué)和毒理學(xué)文獻(xiàn)資料。第九條　屬于生物制品的新獸藥臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)向農(nóng)業(yè)部提出申請；其他新獸藥臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)向所在地省級人民政府獸醫(yī)行政管理部門提出申請。
農(nóng)業(yè)部或者省級人民政府獸醫(yī)行政管理部門收到新獸藥臨床試驗(yàn)申請后，應(yīng)當(dāng)對臨床前研究結(jié)果的真實(shí)性和完整性，以及臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行審查。必要時(shí)，可以派至少2人對申請人臨床前研究階段的原始記錄、試驗(yàn)條件、生產(chǎn)工藝以及試制情況進(jìn)行現(xiàn)場核查，并形成書面核查報(bào)告。

《關(guān)于發(fā)布動物源食品中獸藥殘留檢驗(yàn)方法的通知》（農(nóng)牧發(fā)〔2001〕38號文）

下列文件中的條款通過本標(biāo)準(zhǔn)的引用而成為本標(biāo)準(zhǔn)的條款。凡是注日期的引用文件，其隨后所有的修改單（不包括勘誤的內(nèi)容）或修訂版均不適用于本標(biāo)準(zhǔn)，然而，鼓勵根據(jù)本標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成協(xié)議的各方研究是否可使用這些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本適用于本標(biāo)準(zhǔn)。
GB 191包裝儲運(yùn)圖示標(biāo)志
GB 4789.2食品衛(wèi)生微生物學(xué)檢驗(yàn)菌落總數(shù)測定
GB 4789.3食品衛(wèi)生微生物學(xué)檢驗(yàn)大腸菌群測定
GB 4789.4食品衛(wèi)生微生物學(xué)檢驗(yàn)沙門氏菌檢驗(yàn)
GB 4789.5食品衛(wèi)生微生物學(xué)檢驗(yàn)志賀氏菌檢驗(yàn)
GB 4789.10食品衛(wèi)生微生物學(xué)檢驗(yàn)金黃色葡萄球菌檢驗(yàn)
GB 4789.11食品衛(wèi)生微生物學(xué)檢驗(yàn)溶血性鏈球菌檢驗(yàn)
GB/T 5009.11食品中總砷的測定方法
GB/T 5009.12食品中鉛的測定方法
GB/T 5009.15食品中鎘的測定方法
GB/T 5009.17食品中總汞的測定方法
GB/T 5009.19食品中六六六、滴滴涕殘留量的測定方法
GB/T 5009.44肉與肉制品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的分析方法
GB/T 6388運(yùn)輸包裝收發(fā)貨標(biāo)志
GB 7718食品標(biāo)簽通用標(biāo)準(zhǔn)
GB 9687食品包裝用聚乙烯成型品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)
GB 11680食品包裝用原紙衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)
GB/T 14931.1畜禽肉中土霉素、四環(huán)素、金霉素殘留量測定方法（高效液相色譜法）
GB/T 14931.2畜禽肉中己烯雌酚的測定方法
GB/T 14962食品中鉻的測定方法
NY/Y 330肉用仔雞加工技術(shù)規(guī)程
NY 5035無公害食品肉雞飼養(yǎng)獸藥使用準(zhǔn)則
NY 5036無公害食品肉雞飼養(yǎng)獸醫(yī)防疫準(zhǔn)則
NY 5037無公害食品肉雞飼養(yǎng)飼料使用準(zhǔn)則
NY 5038無公害食品肉雞飼養(yǎng)管理準(zhǔn)則
SN 0341出口肉及肉制品中氯霉素殘留量檢驗(yàn)方法
關(guān)于發(fā)布動物源食品中獸藥殘留檢測方法的通知（農(nóng)牧發(fā)〔2001〕38號）
3術(shù)語和定義
下列術(shù)語和定義適用于本標(biāo)準(zhǔn)。
3.1雞雜碎offals
包括雞頭、雞頸、雞內(nèi)臟、雞爪、雞翅尖、雞骨架、雞碎皮、雞碎肉。
3.2硬桿毛feather
長度超過12 mm的羽毛，或羽毛根直徑超過2mm的羽毛。
3.3肉眼可見異物visible abnormal materials
有礙食用的屠宰加工廢棄物、污染物，如羽毛、黃皮、糞便、膽汁污染物及塑料、金屬、飼料等其他非可食性異物。
4技術(shù)要求
4.1原料
4.1.1屠宰前的活雞應(yīng)來自非疫區(qū)，其飼養(yǎng)規(guī)程符合NY 5035、NY 5036、NY 5037、NY 5038標(biāo)準(zhǔn)的要求，活雞屠宰加工符合NY 330的要求并經(jīng)獸醫(yī)衛(wèi)生檢驗(yàn)檢疫合格。
4.1.2進(jìn)口產(chǎn)品應(yīng)有中華人民共和國進(jìn)出境動植物檢疫檢驗(yàn)機(jī)關(guān)出具的檢疫合格證明，未通過檢疫的產(chǎn)品不得進(jìn)口。
4.1.3產(chǎn)品應(yīng)整齊一致，單位包裝內(nèi)產(chǎn)品種類單一，不得將不同產(chǎn)品（例如雞爪、雞頭、雞翅等）混裝。
4.2感官指標(biāo)
感官指標(biāo)應(yīng)符合表1規(guī)定。
不知道下面適不適合你
無公害雞雜碎感官指標(biāo)
項(xiàng) 目指標(biāo)
色澤表面有光澤，具有產(chǎn)品固有的色澤
氣味 具有產(chǎn)品固有的氣味，無異味
淤血面積/cm2不得檢出
硬桿毛（帶皮產(chǎn)品）/（根/10 kg） ≤1
外源性水分/（%）≤5
肉眼可見異物不得檢出
注：凍雞雜碎應(yīng)解凍后觀察。
4.3理化指標(biāo)
理化指標(biāo)應(yīng)符合表2規(guī)定。
表2無公害雞雜碎理化指標(biāo)
項(xiàng) 目 指 標(biāo)
揮發(fā)性鹽基氮/（mg/100g）≤15
汞（以Hg計(jì)）/（mg/kg）≤0.05
鉛（以Pb計(jì)）/（mg/kg）≤0.10
砷（以As計(jì)）/（mg/kg）≤0.50
鉻（以Cr計(jì)）/（mg/kg）≤1.0
鎘（以Cd計(jì)）/（mg/kg）≤0.10
六六六/（mg/kg） ≤0.20
滴滴涕/（mg/kg） ≤0.20
金霉素/（mg/kg） ≤0.10
土霉素/（mg/kg） ≤0.10
四環(huán)素/（mg/kg） ≤0.10
磺胺類（以磺胺類總量計(jì)）/（mg/kg）≤0.10
呋喃唑酮/（mg/kg）不得檢出
氯羥吡啶/（mg/kg） ≤0.01
己烯雌酚/（mg/kg）不得檢出
氯霉素/（mg/kg）不得檢出
4.4微生物指標(biāo)
微生物指標(biāo)應(yīng)符合表3規(guī)定。
表3無公害雞雜碎微生物指標(biāo)
項(xiàng)目指標(biāo)
菌落總數(shù)/（cfu/g） ≤5×105
大腸菌群/（NPN/100 g） ≤1×103
沙門氏菌不得檢出
志賀氏菌不得檢出
致病菌 金黃色葡萄球菌 不得檢出
溶血性鏈球菌不得檢出
5檢驗(yàn)方法
5.1感官檢驗(yàn)
按GB/T 5009.44規(guī)定方法檢驗(yàn)。
5.2理化檢驗(yàn)
5.2.1按發(fā)性鹽基氮：按GB/TT 5009.44規(guī)定方法測定。
5.2.2汞：按GB/T 5009.17規(guī)定方法測定。
5.2.3鉛：按GB/T 5009.12規(guī)定方法測定。
5.2.4砷：按GB/T 5009.11規(guī)定方法測定。
5.2.5鉻：按GB/T 14962規(guī)定方法測定。
5.2.6鎘：按GB/T 5009.15規(guī)定方法測定。
5.2.7六六六、滴滴涕：按GB/T 5009.19規(guī)定方法測定。
5.2.8金霉素、土霉素、四環(huán)素：按GB/T 14931.1規(guī)定方法測定。
5.2.9己烯雌酚：按GB/T 14931.2規(guī)定方法測定。
5.2.10磺胺類：按《關(guān)于發(fā)布動物源食品中獸藥殘留檢驗(yàn)方法的通知》（農(nóng)牧發(fā)〔2001〕38號文）規(guī)定方法測定。
5.2.11氯霉素：按SN 0341規(guī)定方法測定。
5.2.12呋喃唑酮：按《關(guān)于發(fā)布動物源食品中獸藥殘留檢驗(yàn)方法的通知》（農(nóng)牧發(fā)〔2001〕38號文）規(guī)定方法測定。
5.2.13氯羥吡啶：按《關(guān)于發(fā)布動物源食品中獸藥殘留檢驗(yàn)方法的通知》（農(nóng)牧發(fā)〔2001〕38號文）規(guī)定方法測定。
5.3微生物學(xué)檢驗(yàn)
5.3.1菌落總數(shù)：按GB 4789.2規(guī)定方法檢驗(yàn)。
5.3.2大腸菌群：按GB 4789.3規(guī)定方法檢驗(yàn)。
5.3.3沙門氏菌：按GB 4789.4規(guī)定方法檢驗(yàn)。
5.3.4志賀氏菌：按GB 4789.5規(guī)定方法檢驗(yàn)。
5.3.5金黃色葡萄球菌：按GB 4789.10規(guī)定方法檢驗(yàn)。
5.3.6溶血性鏈球菌：按GB 4789.11規(guī)定方法檢驗(yàn)。
6標(biāo)志、包裝、貯存、運(yùn)輸
6.1標(biāo)志
產(chǎn)品標(biāo)志應(yīng)符合GB 7718的規(guī)定，箱外標(biāo)志應(yīng)符合GB 191和GB/T 6388的規(guī)定。
6.2包裝
6.2.1包裝材料應(yīng)符合GB 11680和GB 9687的規(guī)定。
6.2.2包裝印刷油墨無毒，不應(yīng)向內(nèi)容物滲漏。
6.2.3包裝物不得重復(fù)使用，生產(chǎn)方和使用方另有約定的除外。
6.3運(yùn)輸、貯存
6.3.1運(yùn)輸
產(chǎn)品運(yùn)輸時(shí)應(yīng)使用符合食品衛(wèi)生要求的冷藏車（船）或保溫車，不得與有毒、有害、有氣味的物品混放。
6.3.2貯存
產(chǎn)品不得與有毒、有害、有異味、易揮發(fā)、易腐蝕的物品同處貯存。凍雞雜碎在–18℃以下貯存。

獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

第一章總則一、總則
1、本附錄為《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對無菌獸藥、非無菌獸藥、原料藥、獸用生物制品、預(yù)混劑、中藥制劑等生產(chǎn)和質(zhì)量管理特殊要求的補(bǔ)充規(guī)定。
2、獸藥生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個級別：

潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)換氣次數(shù)
(靜態(tài))（靜態(tài)）
≥0.5μm≥5μm 浮游菌/立方米沉降菌/Ф90皿0.5h
100級 3500050.5附注2
10000級 3500002000 50 1.5≥20次/時(shí)
100000級3500000 200001503≥15次/時(shí)
300000級10500000600002005≥10次/時(shí)

注：（1）塵埃粒子數(shù)／立方米，要求對≥0.5μm和≥5μm的塵粒均測定，浮游菌／立方米和沉降菌／皿，可任測一種。
（2）100級潔凈室（區(qū)）0.8米高的工作區(qū)的截面最低風(fēng)速：垂直單向流0.25米／秒；水平單向流0.35米／秒。
（3）潔凈室的測定參照J(rèn)GJ71-90《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》執(zhí)行。
3.潔凈室（區(qū)）的管理需符合下列要求：
（1）潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制，對進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的臨時(shí)外來人員應(yīng)進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。
（2）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設(shè)置緩沖設(shè)施，人、物流走向合理。
（3）100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，手部應(yīng)及時(shí)消毒。
（4）傳輸設(shè)備不應(yīng)在10000級的強(qiáng)毒、活毒生物潔凈室（區(qū)）以及強(qiáng)致敏性潔凈室（區(qū)）與低級別的潔凈室（區(qū)）之間穿越，傳輸設(shè)備的洞口應(yīng)保證氣流從相對正壓側(cè)流向相對負(fù)壓側(cè)。
（5）100000級及其以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌。
（6）潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)備保溫層表面應(yīng)平整、光潔，不得有顆粒性物質(zhì)脫落。
（7）潔凈室（區(qū)）鑒定或驗(yàn)收檢測，要求兩種粒徑的塵埃粒子數(shù)以及浮游菌數(shù)或沉降菌中任一種結(jié)果均必須符合靜態(tài)條件下的規(guī)定數(shù)值，此外還應(yīng)定期監(jiān)測動態(tài)條件下的潔凈狀況。
（8）潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。
（9）潔凈室（區(qū)）的噪聲不應(yīng)高于60分貝（A），其中局部100級的房間宜不高于63分貝（A），局部百級區(qū)和全室100級的房間應(yīng)不高于65分貝（A）。
（10）潔凈室的換氣次數(shù)和工作區(qū)截面風(fēng)速，一般應(yīng)不超過其級別規(guī)定的換氣次數(shù)和截面風(fēng)速的130％，特殊情況下應(yīng)按設(shè)計(jì)結(jié)果選用。
（11）空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。
4、獸藥生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括：
（1）空氣凈化系統(tǒng)
（2）工藝用水系統(tǒng)
（3）工藝用氣系統(tǒng)
（4）生產(chǎn)工藝及其變更
（5）設(shè)備清洗
（6）主要原輔材料變更
無菌獸藥生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加：
（1）滅菌設(shè)備
（2）藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)
5.水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
6.印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的獸藥包裝物，應(yīng)按標(biāo)簽管理。
7、獸藥零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應(yīng)標(biāo)明全部批號，并建立合箱記錄。
8.獸藥放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對有關(guān)記錄進(jìn)行審核，審核內(nèi)容應(yīng)包括：配料、稱重過程中的復(fù)核情況；各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；偏差處理；成品檢驗(yàn)結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行。二、無菌獸藥
無菌獸藥是指法定獸藥標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑。
1、無菌獸藥生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求：
（1）最終滅菌獸藥
10000級背景下的局部100級：大容量靜脈注射劑（≥50毫升）的灌封；
10000級：注射劑的稀配、濾過；
大容量非靜脈注射劑和小容量注射劑的灌封；
直接接觸獸藥的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境；
100000級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配；
直接接觸獸藥的包裝材料的最后一次精洗。
（2）非最終滅菌獸藥
10000級背景下局部100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配制；
注射劑的灌封、分裝和壓塞；
直接接觸獸藥的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。
10000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。
100000級：軋蓋，直接接觸獸藥的包裝材料精洗的最低要求。
（3）其它無菌獸藥
2、無菌灌裝設(shè)備應(yīng)定期用微生物學(xué)方法檢查，并定期驗(yàn)證，結(jié)果納入記錄。
3.滅菌設(shè)備宜選用雙扉式滅菌柜，并具有自動監(jiān)測、記錄裝置功能，其他滅菌器內(nèi)部工作狀態(tài)應(yīng)用儀表檢測，其選型、安裝、使用應(yīng)與生產(chǎn)要求相適應(yīng)，并定期驗(yàn)證。
4.與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應(yīng)盡量減少連（焊）接。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物。
禁止使用含有石棉的過濾器材。
5、直接接觸獸藥的包裝材料不得回收使用。
6、批次劃分原則：
（1）大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
（2）粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
（3）凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
7、直接接觸獸藥的包裝材料最后一次精洗用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
8、應(yīng)采取措施以避免物料、容器和設(shè)備最終清洗后的二次污染。
9、直接接觸獸藥的包裝材料、設(shè)備和其它物品的清洗、平燥、滅菌到使用時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。
10、藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。
11、物料、容器、設(shè)備或其它物品需進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)時(shí)應(yīng)經(jīng)過消毒或滅菌處理。
12、成品的無菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗(yàn)。
13、原料、輔料應(yīng)按品種、規(guī)格、批號分別存放，并按批取樣檢驗(yàn)。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)——中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則2

三、專屬性

專屬性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正確測定出被測成分的特性。鑒別、限量檢查、含量測定等方法，均應(yīng)考察其專屬性。

1.鑒別

應(yīng)能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分。不含被測成分的供試品，以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均不得干擾測定，顯微鑒別、色譜光譜鑒別等應(yīng)附相應(yīng)的代表性圖象或圖譜。

2.含量測定和限量檢查

色譜法和其他分析方法，應(yīng)附代表性圖譜，以不含被測成分的供試品（除去含待測成分藥材或不含待測成分的模擬復(fù)方）試驗(yàn)說明方法的專屬性。并標(biāo)明相關(guān)成分在圖中的位置，色譜法中的分離度應(yīng)符合要求。必要時(shí)可采用二極管陣列檢測或質(zhì)譜檢測進(jìn)行驗(yàn)證。

四、檢測限

檢測限系指供試品中被測物能被檢測出的最低量。確定檢測限常用的方法如下。

1.直觀法

可用于非儀器分析方法，也可用于儀器分析方法。

用一系列已知濃度的供試品進(jìn)行分析，試驗(yàn)出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。

2.信噪比法

僅適用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度供試品測出的信號與空白樣品測出的信號進(jìn)行比較，算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。一般以信噪比為3∶1或2∶1時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測限。

3.數(shù)據(jù)要求

應(yīng)附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結(jié)果。

五、定量限

定量限系指供試品中被測成分能被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應(yīng)具一定準(zhǔn)確度和精密度。用于定量測定的分析方法均應(yīng)確定定量限。

常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10∶1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行確定。

六、線性

線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與供試品中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。

應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測定線性關(guān)系?？捎靡毁A備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列供試樣品的方法進(jìn)行測定，至少制備5個濃度的樣品。以測得的響應(yīng)信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。必要時(shí)，響應(yīng)信號可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行線性回歸計(jì)算。

數(shù)據(jù)要求：應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性圖。

七、范圍

范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。

范圍應(yīng)根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用和線性、準(zhǔn)確度、精密度結(jié)果及要求確定。中藥由于含量差異大，對于有毒的、特殊功效或藥理作用的成分，其范圍應(yīng)大于被限定含量的區(qū)間。溶出度或釋放度中的溶出量測定，范圍應(yīng)為限度的±20%.

八、耐用性

耐用性系指在測定條件有小的變動時(shí)，測定結(jié)果不受影響的承受程度，為把方法用于常規(guī)檢驗(yàn)提供依據(jù)。開始研究分析方法時(shí)，就應(yīng)考慮其耐用性。如果測試條件要求苛刻，則應(yīng)在方法中寫明。典型的變動因素有：被測溶液的穩(wěn)定性，樣品提取次數(shù)、時(shí)間等。液相色譜法中典型的變動因素有：流動相的組成和pH值，不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱，柱溫，流速等。氣相色譜法變動因素有：不同廠牌或批號的色譜柱、固定相，不同類型的擔(dān)體、柱溫，進(jìn)樣口和檢測器溫度等。薄層色譜的變動因素有：不同廠牌的薄層板，點(diǎn)樣方式及薄層展開時(shí)溫度及相對濕度的變化等。

經(jīng)試驗(yàn)，應(yīng)說明小的變動能否通過設(shè)計(jì)的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，以確保方法有效。

附表檢驗(yàn)項(xiàng)目和驗(yàn)證內(nèi)容

項(xiàng) 目內(nèi) 容 鑒 別 限量檢查 含量測定及溶出量測定
定量 限度
準(zhǔn)確度
重復(fù)性
中間精密度
重現(xiàn)性②
專屬性③
檢測限
定量限
線性
范圍
耐用性 -
-
-
+
+
-
-
-
-
+ +
+
+①
+
+
-
+
+
+
+ -
-
-
+
+
+
-
-
-
+ +
+
+
+
+
-
-
+
+
+

①已有重現(xiàn)性驗(yàn)證，不需驗(yàn)證中間精密度。

②重現(xiàn)性只有在該分析方法將被法定標(biāo)準(zhǔn)采用時(shí)做。

③如一種方法不夠?qū)?，可用其他分析方法予以補(bǔ)充。

上表中列舉了在不同類型的分析方法驗(yàn)證中被認(rèn)為是最重要的項(xiàng)目，“-”表示通常不需要驗(yàn)證的項(xiàng)目，“+”表示通常需要驗(yàn)證的項(xiàng)目，如遇特殊情況，仍應(yīng)根據(jù)具體分析對象和情況而定。

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