揭示中藥抗心律失常機理

揭示中藥抗心律失常機理

由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)與加拿大卡爾加里大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的博士后周晉，首次運用基因鉗等方法，揭示多種中藥純品有否抗心律失常作用及其機理，其中一些研究結(jié)果推翻既往研究結(jié)論，為指導(dǎo)抗心律失常中藥的科學(xué)應(yīng)用，奠定理論基礎(chǔ)。近年，國內(nèi)先后開發(fā)研制幾種抗心律失常中藥，如蝙蝠葛堿、小檗堿、小檗胺、苦參堿、粉防已堿等。周晉工作于哈醫(yī)大博士后流動站期間，在楊寶峰教授指導(dǎo)下，對包括上述中藥純品在內(nèi)的多種抗心律失常中藥進行藥效學(xué)及全細(xì)胞膜片鉗研究。于1998--1999年在加拿大卡爾加里大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，繼續(xù)進行此課題研究。其運用分子生物學(xué)和基因鉗等技術(shù)，對小檗堿、苦參堿等對表達(dá)于非洲蛙卵母細(xì)胞克隆鉀通道進行觀察，證實苦參堿對存在于心肌細(xì)胞膜上的多種鉀離子通道無抑制作用，對其它離子通道的影響和血藥濃度亦不符，推翻以往研究結(jié)論，解釋該藥抗心律失常作用微弱的原因。

老人心律失常（心力衰竭）吃什么中藥效果好？

心律失常的治療主要包括：1、非藥物治療，比如使用壓迫眼球、按摩頸動脈竇、屏氣等反射性興奮迷走神經(jīng)的方法來緩解心律失常；安裝心臟起搏器、射頻消融、電復(fù)律等方式治療心律失常；使用外科手術(shù)治療。2、藥物治療，主要是抗心律失常的藥物比如胺碘酮、普萘洛爾、利多卡因等藥物的使用。根據(jù)患者的心律失常分類進行治療，除了以上兩方面，積極明確心律失常的原因早期治療原發(fā)疾病，是治療和改善心律失常的最佳辦法。沒有找到病因者除了對癥治療心律失常，還要注意飲食、生活習(xí)慣的改變。

中藥藥理——溫里藥

凡能溫里散寒，治療里寒證的藥物稱為溫里藥。溫里藥具有溫里散寒、止痛等作用，其中部分藥物還有溫陽、回陽作用。里寒證常見以下二個方面的病證：一是寒邪入里，脾胃陽氣受抑；因脾主腐化水谷，脾陽受侵，則水谷不消，見心腹脹滿、脘腹疼痛、嘔吐、泄瀉等，宜溫中散寒。二是心腎陽氣虛弱，寒從內(nèi)生，見腰膝酸痛、四肢浮腫、小便不利等；尤其心腎陽衰，而見汗出不止、四肢厥冷、呼吸微弱、脈微欲絕等的“亡陽證”必須溫腎回陽。根據(jù)溫里藥的近代研究結(jié)果，將其藥理作用歸納如下。

　?。?）對心血管系統(tǒng)的作用：溫里藥具有“回陽救逆”和“溫心陽”的功效，用于“心陽衰微”及“亡陽證”。心陽衰微與心力衰竭及緩慢型心律失常等有關(guān)，亡陽與休克的癥狀相似。“回陽救逆”的代表藥有附子等，代表方有四逆湯、參附湯、芪附湯等。它們用于心臟病及各種休克和低血壓、緩慢型心律失常等均有一定療效。實驗證明附子、烏頭、干姜、肉桂、細(xì)辛等對心血管系統(tǒng)均有明顯作用，現(xiàn)分為強心、抗心律失常和抗休克二方面加以敘述。

　?、購娦姆纯剐穆墒С?。附子及烏頭煎劑對各種動物的離體心臟和在位心臟均有強心作用。可使收縮力加強，心率加速，冠脈血流量和心肌耗氧量增加。亦能增加培養(yǎng)的心肌細(xì)胞搏動頻率及振幅，提高家兔實驗性竇房結(jié)病的心率，使動物恢復(fù)竇性心律，使大部分動物的ST一T波的改變恢復(fù)正常。并能對抗小鼠實驗性緩慢型心律失常。臨床用于緩慢型心律失常及各型休克均有較好療效，這與附子的“溫陽”功效是一致的。細(xì)辛亦能增加心肌收縮力，明顯改善左室泵功能。姜的酒精提取液對心臟有直接興奮作用。

　?、诳剐菘?。熟附片制劑可引起麻醉貓或犬的血壓下降，同時引起下肢血管擴張，冠脈流量增加。附子及芪附、參附注射液能顯著提高小鼠對缺氧的耐受力，對抗垂體后葉素所致的大鼠急性心肌缺血和心律失常。并能縮小和減輕麻醉犬急性心肌缺血性損傷的范圍和程度。人參四逆湯對失血性低血量休克能延長其存活時間和存活百分率；對純?nèi)毖跣孕菘恕⒀芩ㄈ孕菘思靶脑葱孕菘说饶芴岣咂骄鶆用}壓，加強呼吸運動，穩(wěn)定中心靜脈壓和延緩因缺氧而引起的異常，心電圖波形的出現(xiàn)，延長休克動物的存活時間，并能提高常壓下小鼠耐缺氧的作用。以上說明附子用于“亡陽”及“四肢厥逆”，具有“回陽救逆”的功能密切相關(guān)。

　　姜的揮發(fā)油和辛辣成分（姜酚及姜烯酚）能使血管擴張，血行旺盛，促進循環(huán)。姜的酒精提取液對貓的血管運動中樞和呼吸中樞有興奮作用。這些有利于休克狀態(tài)的機體恢復(fù)。

　　肉桂水煎劑及桂皮油、桂皮醛、桂皮酸有血管擴張作用，促進血液循環(huán)，使身體表面和末稍的毛細(xì)血管血流暢通，對體內(nèi)臟器也能增加血流量，起到溫?zé)岬淖饔?。肉桂能使離休豚鼠心臟的冠脈流量增加。麻醉犬靜脈注射后1～2分鐘，冠脈和腦血流量明顯增加，血管阻力下降，對垂體后葉素所致家兔實驗性急性心肌缺血有一定的保護作用。試管內(nèi)濃度0.2g/ml和靜脈6.0g/kg均能顯著抑制ADP誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集，體外有抗凝作用。以上作用可初步說明肉桂的“通血脈”功效。

　　胡椒、肉桂、干姜等能引起皮膚血管擴張，故服藥后可出現(xiàn)全身溫?zé)岣小擒镙谴继崛∫簩φ＜彝糜猩郎刈饔?。溫里藥的以上作用，可能與“助陽氣”的功效有關(guān)。

　　（2）健胃及驅(qū)風(fēng)作用：溫中散寒的中藥，大多有健胃、驅(qū)風(fēng)作用。干姜、胡椒、吳茱萸等，其味均甚辛辣，故為辛辣性健胃藥。例：姜的芳香和辛辣成分能直接刺激胃粘膜引起局部血液循環(huán)改善，胃液分泌增加，胃蠕動增加，有助于提高食欲和促進消化吸收作用，增強人體唾液淀粉酶的作用；姜煎劑灌注分離小胃的狗，使小胃胃液分泌增加，并刺激游離鹽酸分泌，增強脂肪酶的作用。丁香、高良姜、草豆蔻對胃液分泌亦有影響，當(dāng)犬主胃灌注丁香浸出液后，小胃的胃酸排出量和胃蛋白酶活力均顯著提高；高良姜浸出液能提高胃酸排出量；草豆蔻能明顯提高胃蛋白酶的活力。家兔經(jīng)消化道給予姜油酮可使腸道松弛，蠕動減弱。姜、肉桂、吳茱萸、丁香、胡椒等對胃腸道有緩和刺激作用，能增強胃腸張力和蠕動，有利于胃腸積氣的排出。由于這類藥物有健胃、驅(qū)風(fēng)和興奮消化功能，能排除胃腸積氣，在排氣后有時出現(xiàn)較長時間的腸道松弛。從而可以說明本類藥物治里寒證水谷不化，心腹脹滿及泄瀉脘腹疼痛等的部分機理。

　?。?）鎮(zhèn)吐作用：姜有止吐降逆作用，其浸膏能抑制狗由于硫酸銅引起的嘔吐。丁香亦有鎮(zhèn)吐作用。

　?。?）鎮(zhèn)痛作用：附子、姜、肉桂、吳茱萸、細(xì)辛等均有不同程度的鎮(zhèn)痛作用。烏頭堿類生物堿及烏頭煎劑均具有鎮(zhèn)痛作用，能提高小鼠熱板法及電刺激法的痛閾。姜酚及姜烯酚口服或靜脈注射。在RandaIISelittO法（大鼠）及醋酸扭體法（小鼠）均有鎮(zhèn)痛作甩。肉桂中的桂皮醛對小鼠的壓尾刺激或醋酸扭體法試驗，表現(xiàn)有明顯鎮(zhèn)痛作用，還有鎮(zhèn)靜、解熱作用。吳茱萸、吳茱萸堿、異吳茱萸堿及細(xì)辛揮發(fā)油經(jīng)兔齒髓電刺激法證明有鎮(zhèn)痛作用。

執(zhí)業(yè)藥師中藥藥理綜合輔導(dǎo)：抗心絞痛藥

☆ 考點1：心絞痛

　　1.臨床表現(xiàn)

　　心絞痛是冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧綜合征，是缺血性心臟病的主要癥狀。其臨床表現(xiàn)為急性發(fā)作時病人突然感到胸骨后部及 心前區(qū)陣發(fā)性壓迫性絞痛，常放射到左肩并沿左臂的屈肌而下傳。引起心絞痛的直接因素可能與心肌在缺血缺氧情況積聚過多的代謝產(chǎn)物，如乳酸、丙酮酸，以及類 似激肽樣多肽物質(zhì)，刺激心肌植物神經(jīng)傳入纖維末梢有關(guān)。

　　2.主要病因

　　心絞痛的主要原因是心臟的氧供需之間的失衡，可能由于耗氧量（主要決定因素為室壁張力、心率和心室收縮狀態(tài)）增加，或供氧量（主要決定因素為冠狀動脈流量，偶爾也受血液攜氧能力改變的影響）降低，或二者都存在。

　　3.分類

　?。?）勞累性心絞痛（穩(wěn)定型心絞痛）。由于冠狀動脈粥樣硬化造成冠狀動脈狹窄，當(dāng)運動、精神緊張等情況氧耗量增加，而冠狀動脈流量不能成比例地增加所形成；

　?。?）變異型心絞痛。由于局部或擴散性發(fā)生冠狀動脈痙攣，降低氧供引起；

　?。?）不穩(wěn)定型心絞痛。當(dāng)發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度增加，甚至在休息時也發(fā)生，則變?yōu)椴环€(wěn)定型心絞痛。此種病人大多數(shù)由于動脈粥樣斑塊破裂，使血小板黏附和聚集，降低冠狀動脈流量。

　　4.治療心絞痛藥物作用的發(fā)揮

　?。?）舒張冠狀血管，解除冠狀血管痙攣，或促進側(cè)支循環(huán)的形成而增加冠狀動脈的供血。

　?。?）舒張靜脈，減少回心血量，降低心臟前負(fù)荷，或（和）舒張外周小動脈，降低動脈血壓，減輕心臟后負(fù)荷，以降低室壁肌張力，減慢心率，抑制心肌收縮力，從而降低心肌對氧的需求。

　　（3）抗血小板、抗血栓形成。對變異型心絞痛，治療的目的是防止冠狀動脈痙攣。不穩(wěn)定型心絞痛最重要的是糾正冠狀動脈內(nèi)栓塞傾向。
　　☆ ☆☆☆☆考點2：硝酸甘油

　　【藥代學(xué)】 從黏膜、肺、皮膚都可吸收。舌下給藥2～5min就可生效，3～10min作用達(dá)高峰，持續(xù)20～30min，吸收后迅速離開血液 并在各組織中分解。口服時在胃腸道易吸收，但肝臟首關(guān)消除明顯，生物利用度僅8%，故不宜口服給藥。還可通過皮膚吸收，藥物緩慢釋放，使之在肝失活前達(dá)靶 器官。30～60min起效，2%軟膏持續(xù)8～12小時。靜注時1～2min起效，維持3～5min.吸收后藥物在肝中可被谷胱甘肽和有機硝酸酯還原酶系 統(tǒng)代謝，代謝物二硝酸甘油擴張血管作用僅為硝酸甘油的1/10，t1/2約40min，硝酸甘油t1/2約3min.

　　【硝酸酯類舒張血管的作用機制】 硝酸酯類舒張血管平滑肌，目前認(rèn)為它們可產(chǎn)生一氧化氮（NO），NO與鳥苷酸環(huán)化酶反應(yīng)并激活，使細(xì)胞內(nèi) cGMP升高，進而激活依賴cGMP的蛋白激酶，降低胞漿中Ca2+濃度，使肌球蛋白輕鏈去磷酸化（肌球蛋白在收縮過程中以磷酸化形式起作用），產(chǎn)生舒張 血管平滑肌的作用。含硝基的血管擴張劑及有關(guān)藥物都可產(chǎn)生NO，并以此途徑發(fā)揮作用。

　　【藥理作用】 硝酸甘油的主要藥理作用是對血管平滑肌的直接松弛作用和改變心肌血液的分布。

　　1.擴張外周血管，改變血流動力學(xué)。硝酸甘油主要擴張全身的小靜脈和小動脈，使回心血量減少，降低心室容積及左心室舒張末期壓力，因而室壁張力降 低，耗氧量降低。另一方面有較小的擴張小動脈的作用，使外周阻力降低，平均血壓下降，減少左心室做功，也使耗氧量降低。

　　2.改變心肌血液的分布，有利于缺血區(qū)血液供應(yīng)。此作用主要通過以下途徑實現(xiàn)：（1）硝酸甘油能擴張較大的冠狀動脈及供應(yīng)缺血區(qū)的側(cè)支血管，使總 的冠狀動脈流量較多分配到缺血區(qū)，改善局部缺血。（2）明顯舒張較大的心外膜血管和狹窄的冠狀動脈以及側(cè)支血管，此作用在冠狀血管痙攣時更為明顯，而對阻 力血管作用較弱。用藥后使血液從輸送血管經(jīng)側(cè)支血管流向缺血區(qū)，從而改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)。（3）使冠狀動脈血流重新分配。由于硝酸甘油降低左心室舒張末 期壓，舒張心外膜血管及側(cè)支血管，使血液易從心外膜區(qū)域流向心內(nèi)膜下缺血區(qū)，從而增加缺血區(qū)的血流量。（4）硝酸甘油還能抑制血小板聚集，有利于冠心病的 治療。

　　對由于冠狀動脈痙攣引起的變異型心絞痛，硝酸甘油可舒張冠狀動脈，解除冠狀動脈痙攣，而呈現(xiàn)有益作用。

　　硝酸甘油除對血管平滑肌有舒張作用外，幾乎對所有平滑肌均有舒張作用，如支氣管、膽管、輸尿管和胃腸道。當(dāng)這些平滑肌處于痙攣狀態(tài)時，其解痙作用尤為明顯，但作用時間短暫，實用意義不大。

　　【臨床應(yīng)用】 硝酸甘油主要用于治療和預(yù)防各種類型心絞痛。舌下給藥能迅速緩解急性發(fā)作，是目前抗心絞痛藥中最有效的藥物。可用其油膏敷于胸部 和背部，在給藥后1～3h能改善運動耐量，作用持續(xù)3～6h，可預(yù)防心絞痛發(fā)作。此外，也用于充血性心力衰竭及急性心肌梗死的治療，減輕心臟的前后負(fù)荷， 降低心肌耗氧量，及改善缺血區(qū)血流供應(yīng)，縮小心肌梗死的范圍。
　【不良反應(yīng)】 由于硝酸甘油對血管的擴張作用，常見頭痛，是由于腦膜血管擴張所引起。易引起頭、面、頸皮膚發(fā)紅，直立性低血壓也較常見。劑量過 大時，可使血壓過度降低，以致交感神經(jīng)興奮，心率加快和心收縮力加強，增加心肌耗氧量，加劇心絞痛。因此要注意控制劑量。劑量過大還可引起高鐵血紅蛋白血 癥，可靜脈注射亞甲藍(lán)對抗。低血壓、青光眼及顱內(nèi)壓增高的患者禁用。

　　連續(xù)使用硝酸甘油易產(chǎn)生耐受性，并與其他硝酸酯類產(chǎn)生交叉耐受性。一般用藥2～3周可達(dá)高峰，但停藥1～2周又可迅速消失，重新建立起原來的敏感 性。硝酸甘油耐受性產(chǎn)生的機制尚未闡明，可能與鳥苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)活性的改變，引起血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)巰基耗竭有關(guān)。采取調(diào)整給藥劑量，減少給藥頻率，以及間 歇給藥，可減少耐受性的產(chǎn)生。補充含巰基的藥物如加用卡托普利或加硫氨酸等，也可阻止耐受性的產(chǎn)生。

　　☆ ☆☆☆☆考點3：普萘洛爾（心得安）

　　普萘洛爾的抗心絞痛作用主要通過β受體阻斷作用，使心率減慢，心肌收縮力減弱，心排出量減少及動脈壓降低，從而減輕心臟負(fù)擔(dān)，明顯降低心肌耗氧量 而緩解心絞痛。另一方面，普萘洛爾也可使心室容積增大，心室射血時間延長，有增加心肌耗氧量的傾向。但普萘洛爾總的效應(yīng)是使心肌耗氧量降低。

　　普萘洛爾可改善缺血區(qū)的血液供應(yīng)，這是由于β受體阻斷作用：

　　1.使心率減慢，舒張期延長，有利于血液從心外膜區(qū)流向缺血的心內(nèi)膜區(qū)；

　　2.可使冠狀動脈阻力增加，但由于缺血區(qū)冠狀血管受代謝產(chǎn)物如腺苷等刺激，使血管處于擴張狀態(tài)。

　　普萘洛爾主要使正常部位冠狀血管收縮，有利于血液從非缺血區(qū)向缺血區(qū)重新分配，產(chǎn)生有利的作用。普萘洛爾預(yù)防穩(wěn)定型心絞痛，降低發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重性，但不能消除急性發(fā)作。對并發(fā)高血壓及某些心律失常者尤宜。對冠狀動脈痙攣引起的變異型心絞痛不宜用普萘洛爾。

　　普萘洛爾與硝酸酯類合用，對降低心肌耗氧量產(chǎn)生協(xié)同作用，同時對循環(huán)系統(tǒng)又有一些彼此相反的效應(yīng)，可互相取長補短，提高療效，減少不良反應(yīng)。

　　☆ ☆☆☆考點4：鈣通道阻滯藥

　　抗心絞痛常用的鈣通道阻滯藥有硝苯地平、地爾硫 、芐普地爾等。

　　鈣通道阻滯藥通過阻滯血管平滑肌與心肌細(xì)胞的電壓依賴性鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，因而舒張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量和促進側(cè)支循環(huán)的形成， 從而改善缺血區(qū)供血供氧；擴張外周血管，減輕心臟后負(fù)荷；抑制心肌收縮性，減慢心率，從而降低心肌耗氧量。此外，鈣通道阻滯藥還可防止缺血心肌細(xì)胞內(nèi) Ca2+超負(fù)荷，保護線粒體，避免心肌壞死。鈣通道阻滯藥對冠狀動脈痙攣所致的變異型心絞痛最有效，也可用于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛。本類藥對支氣管平滑 肌有一定程度的擴張作用，對伴有哮喘和阻塞性肺病患者更為適用。
1.硝苯地平

　　抑制血管平滑肌和心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，對小動脈平滑肌較小靜脈更敏感。使外周血管阻力降低，血壓下降，心肌耗氧量降低；同時能擴張冠狀動脈，緩 解冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈血流量和心肌供氧量。使心收縮力減弱，耗氧量降低。但是硝苯地平也可反射性地加快心率，致使心肌耗氧量增加。硝苯地平對竇房 結(jié)和房室結(jié)幾無作用，故沒有抗心律失常作用。硝苯地平擴張冠狀血管作用強，可解除冠狀動脈痙攣，對變異型心絞痛的效果好；因其降壓作用反射性會加快心率， 增加心肌耗氧量，故其對穩(wěn)定型心絞痛的療效不及普萘洛爾，兩者合用能提高療效，不良反應(yīng)也相應(yīng)減少；硝苯地平本身對房室傳導(dǎo)無影響，因而對伴有房室傳導(dǎo)阻 滯的患者較安全；同時，硝苯地平對心肌的抑制作用較弱，而擴張血管作用較強，血壓降低可反射性地引起心肌收縮力加強，因此，硝苯地平一般不易誘發(fā)心衰。

　　2.維拉帕米

　　可用于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛。維拉帕米擴張冠狀血管作用也較強，但對外周血管的擴張作用較硝苯地平弱，較少引起低血壓，抗心律失常作用明顯，因 此，特別適用于伴有心律失常的心絞痛患者。與β受體阻斷藥合用可明顯抑制心肌收縮力和傳導(dǎo)速度，應(yīng)慎用。維拉帕米可提高地高辛的血藥濃度，洋地黃化患者同 時服用維拉帕米易中毒，應(yīng)慎用維拉帕米。

　　3.地爾硫

　　作用強度介于硝苯地平與維拉帕米之間，能選擇性擴張冠狀動脈，對外周血管作用較弱；同時具有減慢心率和抑制傳導(dǎo)作用及非特異性抗交感作用。由于減 慢心率與血壓的乘積，故可明顯減少心絞痛發(fā)作。主要用于冠狀動脈痙攣引起的變異型心絞痛的治療，不良反應(yīng)少。對不穩(wěn)定型心絞痛療效也較好。地爾硫 較少引 起低血壓，并可降低心肌梗死后心絞痛的發(fā)病率。

　　4.戈洛帕米（甲氧戊脈胺）

　　藥理作用及臨床應(yīng)用類似維拉帕米，但作用較維拉帕米強?？诜占s90%，0.5～1h起效，維持4～7h.在體內(nèi)被廣泛代謝，主要經(jīng)尿排泄。不良反應(yīng)類似維拉帕米，便秘的不良反應(yīng)較輕。臨床用于心絞痛、心律失常的治療。

　　5.利多氟嗪（利多氟拉嗪，利多福心）

　　具有鈣通道阻滯作用，可擴張冠狀動脈和外周血管，并可降低房室傳導(dǎo)，用于心絞痛的長期治療。口服后2～4h血藥濃度達(dá)峰值，作用可維持 12～24h.主要不良反應(yīng)為胃腸道紊亂、眩暈、耳鳴和頭痛，也可加重竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯及室性心律失常。心律失?；颊呒霸袐D禁用。

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