血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)是各種惡性腫瘤(包括胃癌)血管生成和血行轉(zhuǎn)移的主要刺激因子。幽門螺(Hp)感染是胃癌發(fā)病的重要觸發(fā)因子,但其分子生物學(xué)機制仍不清楚。最近,德國的一項研究首次證實,Hp感染能刺激胃癌細胞VEGF-A基因的表達,MEK-1/ERK1/2依賴的Hp菌株Sp1和Sp3活化是其細胞內(nèi)途徑。
Schaefer等分析了Hp對胃癌細胞VEGF-A基因的影響以及有關(guān)的信號級聯(lián)放大、調(diào)節(jié)啟動子元件和轉(zhuǎn)錄因子。用VEGF-A缺失的熒光素酶構(gòu)建體轉(zhuǎn)染AGS細胞,然后將AGS細胞和完整的Hp(p12和p27菌株)孵育3小時,再分析報告基因的活性。用異源啟動子系統(tǒng)和定位誘變,通過元件傳遞實驗確定VEGF-A基因的Hp應(yīng)答區(qū)的特性,用標準電泳遷移率轉(zhuǎn)變試驗(EMSA)確定介導(dǎo)Hp作用的核蛋白。采用磷酸特異抗體和顯性失活激酶突變,通過Western雜交分析信號傳導(dǎo)途徑。
結(jié)果顯示,Hp感染顯著刺激VEGF-A分泌(3~4倍)并活化VEGF-A啟動子(4~7倍)。5’-缺失分析和定位誘變顯示,在-68至-38堿基對處組成3個XKLF結(jié)合位點的近端富含GC元件,對于Hp依賴的VEGF-A活化必不可少。此元件的一個拷貝就能將Hp應(yīng)答性傳遞給異源啟動子系統(tǒng)。此外,研究者還發(fā)現(xiàn)Sp1和Sp3結(jié)合,對VEGF-A基因的Hp應(yīng)答性至關(guān)重要。中斷MEK-1/ERK1/2途徑可去除Hp依賴的VEGF-A基因的活化,而抑制JNK和MAPK-p38級聯(lián)對此無影響。
研究者認為,進一步確定Hp依賴的VEGF-A基因調(diào)節(jié)的特性,有助于深入了解Hp依賴的胃癌基因調(diào)節(jié)的分子機制和尋找新的治療方法。
胃的外形與掛著的彎辣椒相似(彎向右側(cè)),上端是胃的入口稱為賁門,下右端為胃的出口稱為幽門,上部稱胃底、中部稱胃體、下部稱胃竇,右側(cè)較短稱為胃小彎,左側(cè)較長稱為胃大彎,向腹壁的一面稱為胃前壁,向后背的一面稱為胃后壁。胃壁從內(nèi)到外(或稱從淺到深)由胃粘膜層(主要為粘膜上皮細胞)、粘膜下層、肌層、漿膜下層和漿膜層組成。胃的主要功能:(1)儲存、研磨、攪拌、并向小腸內(nèi)排入食物;(2)分泌胃酸、各種消化酶等部分消化食物;(3)產(chǎn)生促進紅細胞成熟的內(nèi)因子(缺乏后易出現(xiàn)貧血)。
胃的鄰近結(jié)構(gòu)包括:賁門上的食管、幽門下的十二指腸、胃中下部后下方的胰腺、胃中下部下方的橫結(jié)腸、胃小彎/幽門/賁門右上方的肝、胃后壁后方的后腹壁、胃上中部左后側(cè)的脾臟、胃底上方的膈肌、胃前方的腹壁、胃底體交界大彎側(cè)后方的腎上腺/腎、胃體大彎前下方的小腸。
胃腸解剖圖
疾病概述
惡性腫瘤胃癌起源于胃壁最表層的粘膜上皮細胞,可發(fā)生于胃的各個部位(胃竇幽門區(qū)最多、胃底賁門區(qū)次之、胃體部略少),可侵犯胃壁的不同深度和廣度。癌灶局限在粘膜內(nèi)或粘膜下層的稱為早期胃癌,侵犯肌層以深或有轉(zhuǎn)移到胃以外區(qū)域者稱為進展期胃癌。肉眼或胃鏡觀察胃癌有多種形態(tài),如表淺型、腫塊型、潰瘍型、浸潤型、潰瘍癌(為慢性胃潰瘍癌變)。顯微鏡放大觀察癌細胞有多種類型(組織學(xué)分類),如腺癌(占約90%,包括乳頭狀腺癌、管狀腺癌、粘液腺癌、印戒細胞癌)、腺鱗癌、鱗狀細胞癌、未分化癌、類癌。更細微的癌細胞內(nèi)部的分子結(jié)構(gòu)也有很多差異,因此,雖都稱為胃癌,即使肉眼和顯微鏡下所見類型是相同的,但個性仍有很大差異,目前并不知曉究竟有多少個性獨特的胃癌。
發(fā)病情況
全球每年新發(fā)胃癌100余萬,中國占42%,死亡約80萬,中國占35%,是胃癌發(fā)病率和死亡率最高的國家之一,發(fā)病率和死亡率均是世界平均水平兩倍多。資料顯示[1]:2007年,在我國前10位癌癥中,(1)胃癌發(fā)病率為第二位,死亡率為第三位;(2)發(fā)病率和死亡率的男女之比均為2比1;(3)農(nóng)村的發(fā)病率是城市的1.6倍、農(nóng)村的死亡率是城市的1.9倍;(4)死亡/發(fā)病比率(相當于患病后的病死風(fēng)險)為第八位。胃癌的發(fā)病率隨著年齡的增加而顯著升高,發(fā)病的高峰年齡在50歲~80歲,但已逐年呈現(xiàn)年輕化趨勢,胃癌中19~35歲患者的比例40年來已從1.7%升至當前的3.3%。
我國胃癌高發(fā)區(qū)為:與飲食習(xí)慣有關(guān)山東、遼寧、福建、甘肅、青海、寧夏、吉林、江蘇、上海等地;與地質(zhì)水質(zhì)有關(guān)的如祁連山內(nèi)流河系的河西走廊、黃河上游、長江下游、閩江口、木蘭溪下游及太行山南段等地。
目前國人死因1/4是癌癥,癌癥死因的1/4是胃癌,在消化系統(tǒng)惡性腫瘤死亡病例中,約半數(shù)死于胃癌。胃癌療效與病期早晚和診治方法及手段密切相關(guān),早期胃癌經(jīng)足夠的治療后90 %以上患者能生存5年以上或治愈,而很晚期胃癌患者,治療后5年生存率不足5 %。因此,早發(fā)現(xiàn)是改善療效、提高生存率的關(guān)鍵??上覈赴┗颊咴诖_診時為早期者僅占10%以下,日本約60%,差距相當大;主要因為日本堅持定期胃鏡檢查,我國患者多因不適就診,而胃癌患者大多數(shù)到了中晚期才有癥狀。
因此,對胃癌高危人群定期胃鏡等檢查,是發(fā)現(xiàn)早期胃癌的有效手段。所謂高危人群,就是指患胃癌的危險性較高的人群,他們的胃癌發(fā)病率比普通人群高幾倍,甚至近10倍。
高危人群
目前比較肯定屬于胃癌高危人群的是:
1、患有癌前病變:癌前病變是指有癌變傾向的良性疾病,如:(1)慢性萎縮性胃炎,癌變率可達10%;(2)慢性胃潰瘍,癌變率低于3%;(3)胃息肉,直徑>2cm,多發(fā)且基底較寬者癌變率高;(4)胃部分切除者,殘胃癌變率可達0.3%-10%;(5)其他癌前病變,如巨大胃粘膜肥厚癥,疣狀胃炎等;(6)胃鏡活檢病理類型: ①異形增生,也稱不典型增生,由慢性炎癥引起,如發(fā)展到重度不典型增生則可認為是癌前病變甚至被認為是早期癌;②胃間變則癌變機會多;③大腸型腸化生與胃癌發(fā)生關(guān)系密切。
2、飲食習(xí)慣不良:如飲食不規(guī)律、吃飯快速、喜高鹽/熱燙食品,喜食致癌物質(zhì)亞硝酸鹽含量高的腌制、熏制、干海貨、隔夜菜,喜食燒烤的紅肉、常食用霉變食物、少食新鮮蔬菜等。
3、長期酗酒及吸煙:酒精可使粘膜細胞發(fā)生改變而致癌變。吸煙也是胃癌很強的危險因素,青少年時期開始吸煙者危險性最大。
4、有胃癌或食管癌家族史:患者家屬中胃癌發(fā)病率比正常人群高2~3倍。
5、長期心理狀態(tài)不佳:如壓抑、憂愁、思念、孤獨、抑郁、憎恨、厭惡、自卑、自責(zé)、罪惡感、人際關(guān)系緊張、精神崩潰、生悶氣等,胃癌危險性明顯升高。
6、某些特殊職業(yè):長期暴露于硫酸塵霧、鉛、石棉、除草劑者及金屬行業(yè)工人,胃癌風(fēng)險明顯升高。
7、地質(zhì)、水質(zhì)含有害物質(zhì):地質(zhì)為火山巖、高泥炭、有深大斷層的地區(qū),水中Ca/SO4比值小,而鎳、硒和鈷含量高?;鹕綆r中含有較高含量的3,4苯并芘,泥炭中有機氮等亞硝胺前體含量較高,易損傷胃粘膜。硒和鈷也可引起胃損害,鎳可促進3,4苯并芘的致癌作用。
8、幽門螺旋桿菌(Hp)感染:有研究稱約半數(shù)胃癌與幽門螺桿菌感染有關(guān)。國人約60%感染該菌,但僅0.03%的人群患胃癌。
發(fā)病機制
正常胃粘膜上皮細胞是由原始新生細胞(干細胞)不斷分裂生長分化而來,何時生長何時死亡都是受機體控制的,不會瘋狂失控生長。干細胞都有各種原癌基因和抑癌基因,絕大多數(shù)情況下原癌基因的特性不表達出來,不會形成致癌物質(zhì),因此也就不能發(fā)育成胃癌細胞。
有胃癌家族史者原癌基因可能更容易表達出來,這就是遺傳的因素。除了遺傳等內(nèi)在因素外,還有很多外在的致癌因素,如上述高危人群面臨的各種非遺傳因素,也可直接誘發(fā)或長期破壞胃粘膜屏障使促癌物質(zhì)更易誘發(fā)干細胞癌基因表達或基因突變而產(chǎn)生致癌物,使新生不成熟的原始細胞不能分化成具有正常功能的胃粘膜上皮細胞,而是變成各種分化程度不良且生長失控的非正常細胞。
若機體的免疫監(jiān)測功能正常,往往可以清除少量的異常細胞,但當長期心里狀態(tài)不佳引起內(nèi)分泌系統(tǒng)異常及免疫功能長期低下、或異常細胞由于某種未知原因逃逸了機體的免疫監(jiān)測,則異常細胞最終發(fā)展成機體無法控制其生長的胃癌細胞,完成癌變過程。
癌變過程很漫長,可達數(shù)十年,常為慢性淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生(不典型增生) →胃癌這樣一個緩慢過程。一旦癌細胞形成且能對抗機體免疫監(jiān)測后則會爆發(fā)性生長成肉眼可見的胃癌病灶,根據(jù)患者不同的年齡及生長代謝速度,這個過程可能需要半年到數(shù)年。
局部癌灶不斷生長,就占據(jù)正常胃細胞的空間導(dǎo)致胃正常功能減弱,甚至直接侵潤性生長到鄰近組織和器官上繼續(xù)生長。不斷流經(jīng)癌灶內(nèi)部的淋巴液和血液會將癌細胞帶到機體各個部位的淋巴結(jié)(最終再匯入血液)或全身各組織器官導(dǎo)致癌細胞廣泛轉(zhuǎn)移。局部癌灶瘋狂生長突破胃漿膜后散落到腹腔內(nèi),種植在腹腔各部位。隨著體內(nèi)各處癌細胞瘋狂無控制地生長、不斷搶奪了正常細胞的營養(yǎng)物質(zhì),最終使正常組織器官因營養(yǎng)極度不良而功能衰竭,導(dǎo)致胃癌患者死亡。
臨床表現(xiàn)
1.早期胃癌:
70%以上毫無癥狀,有癥狀者一般不典型,上腹輕度不適是最常見的初發(fā)癥狀,與消化不良或胃炎相似。
2.進展期胃癌:
既往無胃病史,但近期出現(xiàn)原因不明的上腹不適或疼痛;或既往有胃潰瘍病史,近期上腹痛頻率加快、程度加重。
上腹部飽脹感常為老年人進展期胃癌最早癥狀,有時伴有噯氣、返酸、嘔吐。若癌灶位于賁門,可感到進食不通暢;若癌灶位于幽門,出現(xiàn)梗阻時,病人可嘔吐出腐敗的隔夜食物。
食欲減退,消瘦乏力:據(jù)統(tǒng)計約50%的老年患者有明顯食欲減退、日益消瘦、乏力,有40%-60%的患者因消瘦而就醫(yī)。
消化道出血:嘔血(10%)、黑便(35%)及持續(xù)大便潛血(60-80%)(量少,肉眼看無血但化驗可發(fā)現(xiàn))陽性。
3. 終末期胃癌死亡前癥狀
(1)常明顯消瘦、貧血、乏力、食欲不振、精神萎糜等惡液質(zhì)癥狀。
(2)多有明顯上腹持續(xù)疼痛:癌灶潰瘍、侵犯神經(jīng)或骨膜引起疼痛。
(3)可能大量嘔血、黑便等、胃穿孔、胃梗阻致惡心嘔吐或吞咽困難或上腹飽脹加劇。
(4)腹部包塊或左鎖骨上可觸及較多較大的質(zhì)硬不活動的融合成團的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。
(5)有癌細胞轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)增大融合壓迫大血管致肢體水腫、心包積液;胸腹腔轉(zhuǎn)移致胸腹水,難以消除的過多腹水致腹彭隆脹滿。
(6)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或肝入口處轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)腫大融合成團或該處脈管內(nèi)有癌栓堵塞引起黃疸、肝腫大。
(7)常因免疫力差及腸道通透性增高引起腸道微生物移位入血致頻繁發(fā)熱、或胸水壓迫肺部引起引流不暢導(dǎo)致肺部感染、或嚴重時致感染性休克。
(8)因廣泛轉(zhuǎn)移累及多臟器正常組織受壓喪生功能、大量癌細胞生長搶奪營養(yǎng)資源使正常組織器官面臨難以逆轉(zhuǎn)的惡性營養(yǎng)不良最終至多臟器功能衰竭而死亡。
現(xiàn)代 社會 生活節(jié)奏快,工作壓力增大,精神易緊張,生活、飲食不規(guī)律,都會導(dǎo)致胃部疾病的發(fā)病率增加;另一方面,隨著感冒藥、非甾體類的止痛藥等對胃黏膜有損傷藥物的廣泛使用甚至是濫用,也導(dǎo)致很多胃部疾病的發(fā)生,比如服藥阿司匹林后的胃潰瘍、胃出血等等;再次,幽門螺桿菌的廣泛傳播(人群中幽門螺桿菌的感染率約50%~60%)也會導(dǎo)致多種胃部疾病的發(fā)生;因此多種因素都能導(dǎo)致胃部疾病的發(fā)生,導(dǎo)致現(xiàn)代人胃部疾病的發(fā)生率非常高,臨床上胃部疾病是嚴重危害人們身體 健康 的疾病之一,比如胃炎、胃潰瘍、慢性功能性消化不良、胃癌等等。胃部疾病早期癥狀并不明顯,很容易被忽視,往往在疾病發(fā)展到癥狀明顯時,病情就已經(jīng)很嚴重了,給進一步的治療帶來了困難。常見胃部疾病都容易出現(xiàn)腹脹、胃燒灼、噯氣、反酸,嘔吐等癥狀,也經(jīng)常出現(xiàn)上腹部疼痛,若腹痛經(jīng)常發(fā)作,或間隔時間越來越短,或越來越嚴重那么就應(yīng)引起高度的警惕。胃部疾病的診斷非常重要,關(guān)于胃部疾病的診斷和治療工作日益受到越來越多的關(guān)注。
目前臨床上診斷胃部疾病最常使用的檢查方法是:1、胃鏡:胃鏡+活檢是診斷胃部疾病的金標準;2、胃功能四項檢查: 胃功能四項,檢測方法簡單、方便、快速、結(jié)果穩(wěn)定、診斷性好,是對胃部疾病一種簡單有效的無創(chuàng)性篩查方法;
今天我們就來學(xué)習(xí)胃功能四項檢查的臨床意義;
一、“胃功能四項檢測”
胃功能四項檢測 是指通過檢測血清胃蛋白酶原Ⅰ(PG Ⅰ)、胃蛋白酶原 Ⅱ(PG Ⅱ)、胃蛋白酶原Ⅰ與胃蛋白酶原 Ⅱ的比值(PG Ⅰ /PG Ⅱ,PGR)、胃泌素-17(G-17)、幽門螺桿菌抗體(HP)四項指標來評估胃黏膜病變和消化功能。胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶的無活性前體,人體的胃蛋白酶原可分為PGⅠ和PGⅡ兩種亞型。血清胃蛋白酶原水平可反映胃酸水平、胃黏膜炎癥的狀況
1、PGI: P GⅠ是由胃底腺的主細胞和頸黏液細胞分泌,PGⅠ主要反映胃底和胃體的黏膜功能狀態(tài), 是檢測胃的泌酸腺細胞功能的指標,胃酸分泌增多PGI升高,分泌減少或胃粘膜腺體萎縮PGI降低;P GⅠ是否異常提示胃黏膜腺體是否萎縮 ; PGⅠ的含量與 最大胃酸分泌量和 消化性潰瘍呈正相關(guān),而與 胃體萎縮和炎癥即 萎縮性胃炎呈負相關(guān) ; 相關(guān)研究顯示,慢性萎縮性胃炎的患者血清PGⅠ水平比慢性非萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃癌的PGⅠ水平低。PGⅠ可作為慢性萎縮性胃炎、胃癌的標志物。由于我國胃癌主要好發(fā)于胃竇部,早期腫瘤破壞腺體范圍較小,PGⅠ水平下降不明顯,胃癌患者PGⅠ水平往往高于慢性萎縮性胃炎患者。胃潰瘍患者PGⅠ水平明顯升高,主要是消化性潰瘍患者主細胞、壁細胞數(shù)量增加,大量PGⅠ進入血液循環(huán),導(dǎo)致消化性潰瘍患者血清PGⅠ明顯升高;血清高PGⅠ水平是篩查消化性潰瘍的可靠指標。
PGII : PGⅡ分泌部位分布廣泛,PGⅡ除了由胃底腺分泌外,胃竇幽門腺和十二指腸布氏(Brunner)腺也能分泌,PGⅡ與胃底黏膜病變相關(guān)性高于胃竇部,PGⅡ的含量與胃潰瘍、十二腸潰瘍呈正相關(guān);PGⅡ升高主要與胃底腺管萎縮、胃上皮化生、假幽門腺化生、異型增生有關(guān)。有資料顯示,胃癌組PGⅡ水平明顯升高,PGR值明顯降低。有學(xué)者認為PGⅡ是預(yù)測胃癌發(fā)生風(fēng)險的獨立因素,PGⅡ升高為主要因素的低PGR在癌前病變進展中具有重要意義,高PGⅡ與低PGR被認為是篩查胃癌的可靠血清學(xué)指標。
聯(lián)合檢測血清PGⅠ和PGⅡ水平能評估胃黏膜損傷程度和胃功能變化,可起到胃黏膜“血清學(xué)活檢”作用。有研究證實胃潰瘍患者血清PGⅠ、PGⅡ水平均較 健康 對照者顯著升高,處于胃潰瘍活動期的患者血清PGⅠ、PGⅡ表達水平高于處于瘢痕期患者;
3、PGR是PGⅠ與PGⅡ的比值 : PGR 呈進行性降低時,多與胃體、胃底黏膜萎縮有關(guān);而PGR 呈較低值時,多與消化性潰瘍以及胃竇部疾病有關(guān); 因此,PGR 可對胃黏膜不同部位的分泌功能進行間接反映,聯(lián)合測定PGI和PGII,計算二者的比值(PGR)可起到胃底腺粘膜“血清學(xué)活檢”的作用。
4、 HP:幽門螺桿菌
幽門螺桿菌(HP) 是一種革蘭陰性微需氧桿菌,是胃部疾病的主要致病因素之一。有研究表明,HP感染一直被普遍認為是慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍的一大病因,同時也與胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤、胃癌的發(fā)生均有密切關(guān)系。通過對患者血清HP抗體的檢測可判斷機體胃部HP感染情況;相關(guān)研究顯示:胃癌組、萎縮性胃炎組、胃潰瘍組患者的HP抗體的陽性率比非萎縮性胃炎和 健康 人群都高。對HP進行根除性治療,胃黏膜的炎癥活動可得到明顯的改善,并可延緩甚至阻止胃黏膜向萎縮、腸化生方向的發(fā)生及發(fā)展;
5、胃泌素-17(G-17) :胃泌素-17是由胃竇幽門腺的G細胞和近端十二指腸黏膜細胞產(chǎn)生的肽類激素,其中80% 90%是G-17,具有促進壁細胞分泌胃酸、促進胃黏膜細胞增殖與分化的作用。胃泌素分泌主要受胃竇G細胞數(shù)量、胃腔內(nèi)pH值、進食等因素影響。此外,胃黏膜萎縮發(fā)生部位是影響血清胃泌素水平的重要因素。當胃黏膜萎縮局限于胃竇時,血清PGⅠ和PGR正常,血清G-17水平降低;胃體黏膜萎縮者的血清PGⅠ或PGR降低,血清G-17水平顯著升高。高胃泌素與胃癌發(fā)生關(guān)系密切,其參與胃癌細胞增殖、浸潤、侵襲、血管生成等過程。胃泌素能調(diào)節(jié)bcl-2基因家族蛋白的水平與比例,抑制腫瘤細胞凋亡。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),在胃黏膜萎縮、異型增生、胃癌的進展過程中,G-17水平逐漸升高。高胃泌素血癥目前被認為是胃癌發(fā)生的危險因素,在胃部疾病篩查與診斷中具有一定意義,但多與胃蛋白酶原聯(lián)合檢測,提示疾病的發(fā)生部位和范圍;
二、胃功能四項可用于胃部多種疾病的診斷
在明確了上述結(jié)論的基礎(chǔ)上,就能有效通過胃功能四項檢查的結(jié)果對自身的胃部疾病予以預(yù)防與控制。胃功能四項是排查無明顯自覺癥狀的胃部疾病患者的重要指標。對于確診的腫瘤疾病患者胃功能四項可以作為區(qū)分良惡性的輔助診斷指標;一些臨床實踐已證實胃功能四項檢查可以為胃部疾病的篩查、診斷、治療提供依據(jù)。胃功能四項可作為萎縮性胃炎、消化性潰瘍、Hp 感染、早期胃部疾病、胃部疾病高危人群的篩查工具,在胃部疾病早期,胃功能四項指標會最先出現(xiàn)異常,定期體檢可及時發(fā)現(xiàn),早期胃部病變,實現(xiàn)胃部疾病的早發(fā)現(xiàn)早治療以及胃部疾病患者的動態(tài)隨訪;胃功能四項檢查,偶爾在正常人也會出現(xiàn)異常情況,但是相關(guān)指標的水平與胃部疾病患者具有明顯差異;因此在 健康 體檢及臨床檢查中,可以應(yīng)用胃功能四項對人群進行初步篩查,可以通過胃功能四項的檢查了解患者的胃部病變情況;再對高風(fēng)險人群進行胃鏡和胃黏膜活檢,進行病理診斷,能夠提高胃癌的檢出率,能節(jié)約醫(yī)療資源,提高胃鏡檢查效率。胃功能四項可以幫助醫(yī)生快速了解患者病情,為進一步的評估和治療提供依據(jù)。胃功能四項檢測過程無創(chuàng)無痛,并有效避免了潛在的醫(yī)源性感染,可廣泛應(yīng)用于 健康 人群胃部早期疾病的篩查,或作為不適合做胃鏡人群的胃部疾病輔助診斷。
三、胃功能四項檢查結(jié)果建議
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