尿毒癥病患甲型免疫球蛋白低下的研究

尿毒癥病患甲型免疫球蛋白低下的研究

【論文類(lèi)別】畢業(yè)論文

【中文摘要】

感染是尿毒癥病患主要的致死原因的一，而免疫系統(tǒng)的缺失是造成病患增加感染的主因。

本科曾發(fā)現(xiàn)兩位長(zhǎng)期血液透析病人患有反復(fù)性皮膚及呼吸道感染，在探求其反復(fù)感染的原

因時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)兩位病患均并有甲型免疫球蛋白（IgA）低下的現(xiàn)象。因此本研究的目的即

在篩檢尿毒癥患者發(fā)生血清IgA低下情形，及探討產(chǎn)生IgA缺乏可能的機(jī)轉(zhuǎn)。

首先選取250位正常人、56位慢性腎衰竭但尚未進(jìn)行透析的病患、246位長(zhǎng)期血液透析、及

40位腹膜透析病患，測(cè)定上述四群人血清IgG、IgA、IgM以了解尿毒癥病患與正常人的差異

。結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期血液透析或腹膜透析病患其血清IgA濃度相較于正常人、慢性腎衰竭病患皆

有明顯的下降（225 ±100 mg/dl、217 ±97 mg/dl vs. 270 ±96mg/dl、296 ±137 mg/

dl，p < 0.0001, ANOVA）。4位血液透析病患（1.63%）及1位腹膜透析病患（2.5%）呈現(xiàn)

完全性甲型免疫球蛋白缺乏，但正常人與慢性腎衰竭病患則無(wú)此發(fā)現(xiàn)。另有10位血液透析

病患、2位腹膜透析病患、及2位正常人為部分性甲型免疫球蛋白缺乏。

為排除尿毒癥病患血清IgA濃度較低是否因?yàn)檠写嬗心撤N物質(zhì)干擾IgA測(cè)定所致，將正常

人血清與尿毒癥病患血清作不同比例混合重新測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并無(wú)此干擾現(xiàn)象，顯示尿毒

癥病患血清IgA濃度較低確實(shí)存在。因有報(bào)導(dǎo)指出C型肝炎與IgA缺乏有關(guān)，而尿毒癥病患C

型肝炎的比例又比一般人高，因此我們亦有比較B型肝炎及C型肝炎與IgA缺乏的相關(guān)性。結(jié)

果顯示，尿毒癥病患罹患B型肝炎、C型肝炎與IgA缺乏無(wú)關(guān)。而且病患進(jìn)入透析時(shí)間的長(zhǎng)短

及肌酐酸濃度亦與IgA濃度無(wú)關(guān)。臨床上亦發(fā)現(xiàn)尿毒癥病患罹患IgA低下者其感染率比IgA

正常者為高。

為了解尿毒癥病患IgA低下的原因，我們以免疫擴(kuò)散法（double immunodiffusion method

）及酵素結(jié)合免疫吸附試驗(yàn)（ELISA, enzyme link immunoabsorband assay）探討這些病

患是否存在某些自體抗體；結(jié)果顯示，有3位病患存在有IgG型的自體免疫抗體。另以流體

細(xì)胞測(cè)量?jī)x（Flow cytometry）研究IgA缺乏是否因B淋巴球或制造IgA的B淋巴球低下所導(dǎo)

致；結(jié)果顯示，IgA缺乏的尿毒癥病患其B淋巴球及制造IgA的B淋巴球數(shù)目確有下降的情形

因此本研究有下列結(jié)論：1）長(zhǎng)期透析的尿毒癥病患血中IgA較正常人為低；2）尿毒癥病

患IgA缺乏的盛行率較一般人及未進(jìn)入透析的慢性腎衰竭病患者高；3）尿毒癥病患患有IgA

缺乏者，其感染率較一般人高，故具有臨床意義；4）尿毒癥病患IgA低下與進(jìn)入透析時(shí)間

，肌酸酐濃度，及B型、C型肝炎無(wú)關(guān)；5）尿毒癥病患產(chǎn)生抗IgA自體免疫抗體（IgG 型）

、或B淋巴球及制造IgA的B淋巴球數(shù)目偏低，皆為造成IgA 缺乏的機(jī)轉(zhuǎn)，顯示其機(jī)轉(zhuǎn)并非單

一性

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【英文摘要】

Infection is one of the major causes of mortality and morbidity in uremic

patients. Impaired host defense is the important predisposing factor. We

experienced two hemodialysis (HD) patients with recurrent skin and

respiratory

tract infections in 1992 and 1995. Unexpectedly, we found both of them

were

IgA deficiency (IgAD). Therefore, we conducted the following studies to

survey

the prevalence and the mechanisms of IgAD in uremic patients. Serum

Immunoglobulin (Ig) G/A/M concentrations of 246 HD, 40 continuous

ambulatory

peritoneal dialysis (CAPD), 56 chronic renal failure (CRF) patients, and

250

normal controls were examined by Nephelometry. Lower serum IgA

concentrations

were found in HD and CAPD patients in comparison to normal controls and

CRF

patients ( 225 ±100 mg/dl, 217 ±97 mg/dl vs. 270 ±96 mg/dl, 296 ±137 mg/

dl; p

2.

5%) were found to be completely IgA deficient (IgA < 6.65 mg/dl). However,

there was no such finding in CRF and normal groups. Partial IgAD were

found in

10 HD patients, 2 CAPD patients and 2 of controls.

The possibility of uremic toxin interfering with the measurement of IgA by

nephelometry was excluded by serial dilution of patient's serum mixing

with

serum of normal control. The decrease of serum IgA concentrations did not

correlated with serum creatinine concentrations, nor with the HD duration.

There was no association between IgA deficiency and hepatitis B or C. To

explore the mechanisms of IgAD, the presence of anti-IgA antibody in

patient's

serum was detected by double immunodiffusion and enzyme-linked

immunoabsorbant

assay (ELISA).　And the numbers the B cell and IgA secreting B cell were

studied by Flow cytometry to know whether the IgAD was caused by

impairment of

IgA production. ELISA revealed positive result in 3 cases of IgAD, which

indicated the presence of IgG type anti-IgA autoantibody. By Flow

cytometry,

decreased numbers of B cell and IgA secreting B cell were detected.

In conclusion, the results showed 1) Serum IgA concentrations were lower

in

both HD and CAPD patients. 2) A higher prevalence of selective IgA

deficiency

in dialysis patients. 3) The clinical symptoms were more obvious in uremic

patients with IgAD, so the deficiency of serum IgA in uremic patients has

the

clinical significance. 4) Decreased serum IgA concentration in uremic

patients

was not related to the dialysis duration, serum creatinine level, and the

existence of hepatitis B or C. 5) Some of the uremic patients with IgAD

were

caused by the existence of circulating anti-IgA autoantibody, but some

were

caused by decrease of the numbers of B cell and IgA secreting B cell,

which

indicate that the mechanisms of IgA deficiency in uremic patients are

diversified.

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【目錄】

中文摘要------------------------------------------------------ 3

英文摘要-------------------------------------------------------5

第一章

前言------------------------------------------------7

第二章 尿毒癥病患血清免疫球蛋白的濃度，及甲型免疫球蛋白缺乏的盛行率------------

----------------------------------------------9

一、方法及材料------------------------------------------10

二、結(jié)果------------------------------------------------12

第三章 尿毒癥病患假型免疫球蛋白低下的臨床意義----------------14

一、尿毒癥病患甲型免疫球蛋白低下與感染相關(guān)性------------15

二、唾液的甲型免疫球蛋白的探討--------------------------17

第四章 尿毒癥病患甲型免疫球蛋白低下原因的探討----------------18

一、干擾因子的測(cè)定--------------------------------------19

二、自體免疫抗體的偵測(cè)----------------------------------20

三、IgA制造功能的探討-----------------------------------25

第五章 綜合討論與結(jié)論---------------------------------------- 31

參考文獻(xiàn)------------------------------------------------------36

表------------------------------------------------------------41

尿毒癥？急急急急。。。。

首先，尿血不應(yīng)定是腎病，尿路感染也會(huì)有血，婦科病也可能。
其次，即使是腎病也不一定是尿毒癥，腎病有很多（一般五個(gè)）階段，急性腎小球腎炎，或慢性腎小球腎炎急性發(fā)作也會(huì)有大量血尿的。尿毒癥一般血壓高，頭暈，惡心等
建議，及時(shí)到公立大型醫(yī)院就醫(yī)，不要耽誤，也不要相信一些網(wǎng)上的廣告。

降低膜性腎病尿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的新藥，貝利尤單抗了解一下

膜性腎病，是引起成人腎病綜合征最常見(jiàn)的一種病理類(lèi)型。 膜性腎病不治療的情況下，其自然病程被認(rèn)為遵循“三分之一原則”：

也就是約三分之一的人自發(fā)緩解（自己好了），三分之一有持續(xù)性蛋白尿，三分之一發(fā)展為尿毒癥。

面對(duì)自發(fā)緩解希望小而尿毒癥風(fēng)險(xiǎn)大的膜性腎病腎友，醫(yī)生通常需要用到免疫抑制劑的方案來(lái)遏制病情發(fā)展，比如激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等。

就像大家常說(shuō)的“以毒攻毒”，這些免疫抑制劑效力強(qiáng)，但患者要承受的副作用通常也比較大，而且治好了之后，還是有部分患者會(huì)面臨多次復(fù)發(fā)。

因此，對(duì)于我們中高危尿毒癥風(fēng)險(xiǎn)的膜性腎病患者，亟需效果好但副作用沒(méi)那么大的藥。

今天，就有請(qǐng)葛樹(shù)旺教授給我們介紹一款新藥---貝利尤單抗！

1.

貝利尤單抗有何作用？

我今天跟大家聊的貝利尤單抗，它和膜性腎病治療領(lǐng)域的后起之秀---利妥昔單抗相同，均屬于單克隆抗體，它們通過(guò)“消滅”（耗竭）患者的B細(xì)胞，來(lái)達(dá)到治療目的。

為什么消滅B細(xì)胞可以治療膜性腎病呢？

這就要從膜性腎病的發(fā)病機(jī)制說(shuō)起，原發(fā)性膜性腎病是一類(lèi)自身免疫性疾病。 自身免疫性疾病的意思就是，患者體內(nèi)有一種或者多種自身抗體攻擊自己的組織器官。

如果大家平時(shí)聽(tīng)說(shuō)過(guò)“ 抗體 ”這個(gè)詞，應(yīng)該知道，抗體一般是好的，它們的存在，能給我們抵抗外來(lái)病毒和細(xì)菌的傷害。比如說(shuō)，如果身體里產(chǎn)生了針對(duì)乙肝病毒的抗體，那么當(dāng)我們接觸到乙肝病毒的時(shí)候，特異性抗體就會(huì)消滅乙肝病毒避免機(jī)體被乙肝病毒感染。

但原發(fā)性膜性腎病患者得病，卻是因?yàn)樯眢w產(chǎn)生了一類(lèi)“壞”抗體（主要為抗PLA2R抗體），壞抗體很傻欺負(fù)自己人，專(zhuān)找腎臟的茬，無(wú)辜的腎臟被這些抗體攻擊得遍體鱗傷。

那么，我們醫(yī)生的任務(wù)就是幫膜性腎病患者把壞抗體消滅，這樣就不會(huì)攻擊腎了。

壞抗體是誰(shuí)在源源不斷產(chǎn)生的呢？

B細(xì)胞！

冤有頭債有主，我們滅掉了B細(xì)胞，理論上來(lái)說(shuō)，也就滅掉了產(chǎn)生抗體的源頭，腎病也就可以緩解了。

利妥昔單抗是通過(guò)識(shí)別B細(xì)胞表面的CD20分子，打掉B細(xì)胞，而貝利尤單抗，是通過(guò)結(jié)合血液中的B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS），減少了B細(xì)胞生存需要的刺激因子，抑制B細(xì)胞增殖以及B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化，從而減少血清中B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體，達(dá)到治療膜性腎病的目的。一般這些靶向藥的副作用，比長(zhǎng)期用免疫抑制劑小一些。

這就是貝利尤單抗能起效的理論基礎(chǔ)！理論歸理論，實(shí)際效果到底如何，我們還得對(duì)患者進(jìn)行臨床觀察！

2.

實(shí)際效果如何？

這是發(fā)表在著名腎臟病醫(yī)學(xué)期刊NDT，一項(xiàng)關(guān)于貝利尤單抗治療膜性腎病的研究。

研究招募了14例確診為特發(fā)性膜性腎病的患者，他們經(jīng)過(guò)至少3個(gè)月RAS阻斷劑治療后（如“XX普利類(lèi)”和“XX沙坦類(lèi)”藥物），仍有腎病范圍蛋白尿（腎病范圍蛋白尿指的是蛋白尿大于3.5g/天），給予貝利尤單抗單藥治療10mg/kg，每2-4周給藥一次，共2年時(shí)間。

分析治療期間和治療后患者蛋白尿（尿蛋白使用uPCR即尿蛋白/肌酐比評(píng)估）、抗PLA2R抗體、白蛋白、膽固醇、B細(xì)胞亞群。

14人中，有11個(gè)人最終完成了主要終點(diǎn)研究，另外3人因?yàn)樗幬镞^(guò)敏、蛋白尿沒(méi)有緩解、腎功能惡化退出。

最終在研究結(jié)束時(shí)，11人中共有9名患者達(dá)到完全或部分緩解，其中1例完全緩解。

患者抗PLA2R抗體水平在12周開(kāi)始有明顯下降，到在28周時(shí)，抗PLA2R抗體下降了73%，尿蛋白在36周時(shí)開(kāi)始有明顯下降?？贵w下降50%的時(shí)間先于尿蛋白下降50%至少16周。在104周時(shí)，貝利尤單抗停藥，然后繼續(xù)停藥觀察，觀察到128周，抗體和蛋白尿都沒(méi)有反彈。

副作用方面，和利妥昔單抗類(lèi)似，主要是 感染和過(guò)敏 ，呼吸道感染最常見(jiàn)，只有一例感染比較嚴(yán)重（蜂窩織炎），29%出現(xiàn)了藥物過(guò)敏（不過(guò)只有1例因?yàn)樗幬镞^(guò)敏不能耐受退出）。

因此，這項(xiàng)研究證實(shí)了貝利尤單抗的效果，通過(guò)減少B細(xì)胞和PLA2R抗體，確實(shí)可以使膜性腎病緩解。

這項(xiàng)研究為貝利尤單抗治療原發(fā)性膜性腎病奠定了基礎(chǔ)，相信后續(xù)還會(huì)出現(xiàn)更多的臨床研究評(píng)價(jià)貝利尤單抗單用或聯(lián)合其他藥物治療原發(fā)性膜性腎病的有效性和安全性！

在我國(guó)，貝利尤單抗目前已經(jīng)批準(zhǔn)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（系統(tǒng)性紅斑狼瘡也是一類(lèi)與自身抗體有關(guān)的自身免疫性疾?。?。未來(lái)，如果有更多臨床研究能夠證實(shí)貝利尤單抗治療膜性腎病的療效，那么貝利尤單抗將會(huì)成為治療膜性腎病的一個(gè)有效武器！

參考文獻(xiàn)：Barrett, Christine et al. “Effect of belimumab on proteinuria and anti-phospholipase A2 receptor autoantibody in primary membranous nephropathy.” Nephrology, dialysis, transplantation 2020

本文地址:http://www.mcys1996.com/zhongyizatan/62312.html.

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