中藥新藥研究開(kāi)發(fā)的思路與方法

關(guān)鍵詞 中藥新藥 研究開(kāi)發(fā) 現(xiàn)狀 方法

21世紀(jì)將是科學(xué)技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)的時(shí)代，科學(xué)發(fā)展的綜合化，技術(shù)發(fā)展的高新化以及高新科技的產(chǎn)業(yè)化是21世紀(jì)科學(xué)技術(shù)發(fā)展的主要特征，這一趨勢(shì)將在新藥研究開(kāi)發(fā)中得到充分的體現(xiàn)。本文試論世紀(jì)之交中藥新藥研究開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀及思考，以期加快中藥新藥創(chuàng)新的步伐。

一、現(xiàn)狀

美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)治療男性勃起功能障礙的藥物——“偉哥”，一些樂(lè)觀的預(yù)測(cè)甚至認(rèn)為它年銷售額能達(dá)到創(chuàng)紀(jì)錄的110億美元。偉哥自1998年3月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)以來(lái)，風(fēng)靡世界，說(shuō)明新藥可獲取幾乎是無(wú)限的高額利潤(rùn)。即使深知一類創(chuàng)新藥在發(fā)達(dá)國(guó)家耗時(shí)10～12年，耗資2億美元以上，且高風(fēng)險(xiǎn)，世界各大跨國(guó)公司仍然投入其年?duì)I業(yè)額的15%～20%研究開(kāi)發(fā)新藥［1，2］。

中藥研究開(kāi)發(fā)是國(guó)際熱門(mén)課題：國(guó)際市場(chǎng)每年藥用植物及制品(包括保健品等)的交易額超過(guò)300億美元。日本是較重視中藥研究開(kāi)發(fā)的國(guó)家，年銷售額達(dá)1500億日元。美國(guó)國(guó)會(huì)1994年批準(zhǔn)了把草藥列為《飲食補(bǔ)充劑》的法案之后，1997年又制定了“植物藥在美批準(zhǔn)法”(草案)，不再要求草藥產(chǎn)品是已知結(jié)構(gòu)的單體純品，而可以是成分固定、療效穩(wěn)定、安全可靠的復(fù)方混合制劑。德國(guó)在歐洲是傳統(tǒng)藥年銷售額最大國(guó)家，達(dá)22億美元［2］。德國(guó)Dr Schwabe生產(chǎn)的銀杏葉提取物制劑Tebonine(促進(jìn)腦血管循環(huán))年銷售額超過(guò)1億美元，銀杏葉及其制劑僅在歐洲市場(chǎng)年銷售額就達(dá)幾億美元；德國(guó)寶靈家大藥廠則是新型植化產(chǎn)品的主要開(kāi)發(fā)者，開(kāi)發(fā)喜樹(shù)堿系列、莨菪胺類和育享賓等產(chǎn)品；其它德國(guó)公司還在開(kāi)發(fā)山梗菜堿(可幫助戒煙)以及一種可用于合成抗抑郁藥和抗老年癡呆癥新藥的中間體“檳榔堿”。在東亞國(guó)家中印度植物中開(kāi)發(fā)出若干種有藥用價(jià)值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素”，用于治療漫性乙肝，以及來(lái)自巴戟天根的一種新型成分“bacoside”，作為增智藥品，用于提高人的記憶力［3］。

我國(guó)的中藥新藥研究開(kāi)發(fā)已走上科學(xué)化、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和法制化的軌道。至今已有1141種中藥新藥通過(guò)注冊(cè)，其中一類新藥占11.5%，二類占6.5%，三、四類各占40%，五類占2%。反映新藥研制水平的一二類新藥的數(shù)量明顯偏少；對(duì)于三類新藥的研制也多相重復(fù)，忽視了發(fā)展創(chuàng)新、基礎(chǔ)研究及科研水平的提高；研制的整體水平不高，低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重［4］。盡管如此，新藥仍取得了很高的經(jīng)濟(jì)效益，占整個(gè)藥品銷售額10%以上，利潤(rùn)大約在20%以上，1997年年銷售額超過(guò)1億元的中藥新藥50個(gè)品種以上。從野生植物黃花蒿分離抗瘧有效成分青蒿素對(duì)急性腦瘧療效較好，是新型結(jié)構(gòu)的抗瘧藥；為提高抗瘧效價(jià)，進(jìn)行了大量結(jié)構(gòu)改造工作，成功地研制出蒿甲醚、雙氫青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此藥被國(guó)際認(rèn)可，引起了廣泛注意。抗早孕藥天花粉和男用避孕藥棉酚也受到國(guó)內(nèi)外重視。

中藥的發(fā)展前景十分廣闊，已受到世界的矚目。中國(guó)已向美國(guó)FDA進(jìn)行了首次的復(fù)方中藥注冊(cè)申請(qǐng)，并分別于1997年12月和1998年3月通過(guò)了“復(fù)方丹參滴丸”和“銀杏靈”新藥臨床研究(IND)預(yù)審，實(shí)現(xiàn)了中藥的歷史性突破［5］，隨之而來(lái)將會(huì)有更多成熟的中藥品種進(jìn)入世界。

二、面向21世紀(jì)中藥新藥研究、開(kāi)發(fā)的思考

1.加強(qiáng)天然產(chǎn)物活性成分研究，從中尋找一類新藥

1805年從阿片中分離出嗎啡標(biāo)志著單體化合物作為新藥來(lái)源時(shí)期開(kāi)始。近年來(lái)，從天然產(chǎn)物中研究開(kāi)發(fā)新藥，最引人矚目的成果當(dāng)算紫杉醇，1992年批準(zhǔn)上市，作為治療卵巢癌的首選藥物。近70年來(lái)，我國(guó)先后研制出70余種高特新藥廣泛應(yīng)用于臨床，其中，兩個(gè)舉世公認(rèn)的具有劃時(shí)代意義的麻黃素和青蒿素，都是從我國(guó)常用中藥發(fā)掘出來(lái)的。對(duì)天然藥物進(jìn)行深入的化學(xué)與生理活性的研究，從而發(fā)現(xiàn)臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機(jī)遇，發(fā)現(xiàn)具有開(kāi)發(fā)前景的新類型結(jié)構(gòu)化合物作為先導(dǎo)化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾和改造，尋找療效更高、結(jié)構(gòu)更為簡(jiǎn)單，并且便于大生產(chǎn)的、安全有效的候選化合物，再經(jīng)臨床驗(yàn)證判斷這個(gè)化合物是否能成為新藥而上市。據(jù)報(bào)道，現(xiàn)在臨床用藥一半來(lái)自天然產(chǎn)物及其衍生物。如嗎啡研究發(fā)展了異喹啉類生物堿的研究，導(dǎo)致了鎮(zhèn)痛藥杜冷丁的發(fā)現(xiàn)。我國(guó)學(xué)者從實(shí)踐中總結(jié)了寶貴經(jīng)驗(yàn)，歸納上升到理論(1)生物同型基取代說(shuō)，(2)活性成分相結(jié)合，(3)受體假說(shuō)，(4)藥物潛伏化，(5)中草藥有效化學(xué)成分配位化學(xué)學(xué)說(shuō)，并獲得一些成果?？傊?，從以上多種途徑拓展了由中草藥有效成分創(chuàng)新的廣闊領(lǐng)域，成功率高。它是當(dāng)今擺脫我國(guó)西藥研究以仿制為主的被動(dòng)局面的出路所在。此外，有關(guān)近代生物轉(zhuǎn)化和生物合成理論和技術(shù)，也應(yīng)認(rèn)真汲取，以開(kāi)闊新藥研制思路［6］。

2.進(jìn)行新藥的二次開(kāi)發(fā)

對(duì)過(guò)去研究方面得出的一些不太成熟的成果進(jìn)行系統(tǒng)的學(xué)習(xí)和總結(jié)，選擇有潛力的苗頭進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)。從分離出混合組分作為藥物的可以進(jìn)一步把各個(gè)單體分開(kāi)，分別檢驗(yàn)其療效，然后或者單用，或者用化學(xué)單體組方。如抗感染的雙黃連和抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的白芍總甙［1］。又如最近報(bào)道的常用中藥黃芪通過(guò)系統(tǒng)成分分析，從黃芪總皂甙分離出21種成分，其中黃芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治療心力衰竭有效，以黃芪皂甙Ⅳ療效最佳，可能成為新型的非洋地黃類強(qiáng)心藥物。又據(jù)最近信息，美、韓從高麗參發(fā)現(xiàn)一種全新成分人參甙Rf，可能作為新型非成癮性高效止痛劑［6］。

3.從古方、驗(yàn)方研究開(kāi)發(fā)中藥新藥

古方、驗(yàn)方通常是千百年來(lái)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，許多方劑療效確切，這是我國(guó)的優(yōu)勢(shì)，是新藥研究的前提。從臨床、藥理證明青黛是治療慢性粒細(xì)胞白血病“當(dāng)歸蘆薈丸”的有效單味藥，從中分得有效成分靛玉紅，再經(jīng)結(jié)構(gòu)改造合成了“異靛甲”，其療效更高，毒性更小。陳竺教授等對(duì)民間用于治療淋巴結(jié)核、皮膚癌等有效的驗(yàn)方(含砒霜、輕粉、蟾酥)逐一篩選，從復(fù)方到單味中藥砒霜，又到化學(xué)純?nèi)趸?，終于研制成功“以毒攻毒”的“癌靈一號(hào)”注射液，創(chuàng)造了白血病臨床治療的“人間奇跡”。

4.加強(qiáng)中藥有效部位研究，提高中藥新藥研制水平

中藥有效部位研究，可為相關(guān)學(xué)科的融合滲透提供新的增長(zhǎng)點(diǎn)和新領(lǐng)域，創(chuàng)造有中國(guó)特色的新醫(yī)藥學(xué)。

中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復(fù)方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運(yùn)用，體現(xiàn)了中醫(yī)治療重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)和多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達(dá)到的。根據(jù)中醫(yī)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)發(fā)中藥復(fù)方的有效部位能較好地顯示這種優(yōu)勢(shì)和特色［4］。

喬延江等從化學(xué)的角度對(duì)有效中藥復(fù)方研究進(jìn)行了全面的探討［7］。因?yàn)閺?fù)方藥效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與輔助成分也有關(guān)。因此，越來(lái)越多的人開(kāi)始進(jìn)行所謂的多模式、多指標(biāo)控制體系的研究工作?；瘜W(xué)模式識(shí)別被認(rèn)為是較理想的方法之一，用化學(xué)計(jì)量學(xué)的方法關(guān)聯(lián)化學(xué)數(shù)據(jù)陣與藥效數(shù)據(jù)陣，確定可用于復(fù)方質(zhì)量控制的模式，并對(duì)未知樣本進(jìn)行識(shí)別。直接試驗(yàn)方法應(yīng)用于中藥復(fù)方全方篩選、優(yōu)化研究取得了可喜的結(jié)果；直接試驗(yàn)設(shè)計(jì)運(yùn)用蒙托卡洛方法，在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)域內(nèi)隨機(jī)模擬取點(diǎn)，結(jié)合藥效實(shí)驗(yàn)，經(jīng)分析、整和、比較、評(píng)價(jià)等操作，最終確定“最優(yōu)”復(fù)方。

確定復(fù)方有效部位，探討有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立復(fù)方量效關(guān)系，對(duì)有效部位中主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或者主要藥效物質(zhì)群的研究是中藥復(fù)方化學(xué)研究的重點(diǎn)，也是探明中藥復(fù)方配伍規(guī)律、藥效作用機(jī)制的基礎(chǔ)。只有這樣才能不斷推出組方合理、工藝先進(jìn)、高效安全、體現(xiàn)中醫(yī)藥特色的中藥新藥，推動(dòng)中藥走向世界。

5.將生物技術(shù)應(yīng)用于中藥新藥的研究

應(yīng)用生物技術(shù)特別是基因工程，對(duì)于開(kāi)發(fā)新藥有重要的指導(dǎo)意義。中藥化學(xué)成分代謝關(guān)鍵酶的基因調(diào)控、發(fā)酵培養(yǎng)條件的調(diào)控，可以大大增加有效成分的含量，在研制開(kāi)發(fā)中藥新藥的過(guò)程中，對(duì)活性成分的分離純化，構(gòu)效關(guān)系的研究，定向誘導(dǎo)有效活性成分的生成，新劑型、新工藝的研制等都可應(yīng)用生物技術(shù)［8］。

6.測(cè)試分析方法的現(xiàn)代化是提高中藥新藥研制水平的保證

長(zhǎng)期以來(lái)檢測(cè)中藥及其制劑是以TLC、HPLC等為主，這些手段所提供的參數(shù)，如Rf值、tR值等都不是絕對(duì)的，而是儀器設(shè)備依存的；作為標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，尚存在一定困難。從分析儀器發(fā)展的趨勢(shì)來(lái)看，聯(lián)用技術(shù)將會(huì)逐漸替代獨(dú)立的分離和分析儀器。氣質(zhì)聯(lián)用(GC/MC)或氣相色譜傅里葉變換紅外光譜聯(lián)用(GC/FTIR)或氣相色譜傅里葉變換紅外光譜質(zhì)譜聯(lián)用(GC/FTIR/MS)用于中藥揮發(fā)性樣品分析。電噴霧(ESI)或離子噴霧技術(shù)以及近期發(fā)展起來(lái)的大氣壓離子化技術(shù)能夠把極性強(qiáng)、不揮發(fā)和熱不穩(wěn)定的化學(xué)成分的離子從溶液中蒸發(fā)出來(lái)，進(jìn)行質(zhì)譜分析，從指紋鑒定的角度來(lái)看它是遠(yuǎn)較色譜優(yōu)越，如質(zhì)荷比，是一個(gè)物理參數(shù)，不會(huì)受儀器和實(shí)驗(yàn)條件不同變化，容易建立標(biāo)準(zhǔn)譜圖庫(kù)；質(zhì)譜儀提供的分子量是指示成分化學(xué)屬性的重要參數(shù)；對(duì)于一些非極性成分可以應(yīng)用大氣壓化學(xué)電離(APCI)。除上述優(yōu)點(diǎn)外，還提供液相色譜質(zhì)譜(LC/MS)以及液相色譜質(zhì)譜質(zhì)譜(LC/MS/MS)聯(lián)用等技術(shù)，亦可與新興的分離技術(shù)如毛細(xì)管電泳(CE)相結(jié)合，使成分分離的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中藥復(fù)雜體系，尤其是復(fù)方的有力工具。此外超臨界色譜(SFC)和高速逆流色譜(HSCCC)在中藥分析中頗為有用。

上述的高新科技儀器無(wú)疑會(huì)在中藥研究和質(zhì)量析方面產(chǎn)生突破性的沖擊，這些高效率和高信息量的分析方法將不可避免地成為質(zhì)量分析方法的主流［9］。

7.制劑工藝現(xiàn)代新技術(shù)新方法的應(yīng)用

如微波萃取、超臨界萃取、液滴逆流萃取、超聲波萃取等和分離技術(shù)中的層離技術(shù)、大孔吸附技術(shù)、凝膠分子篩選技術(shù)、模分離技術(shù)、超速離心技術(shù)等，以及干燥技術(shù)的噴霧干燥、冷凍干燥等。此外，尚有新輔料、固體分散技術(shù)和β環(huán)糊精包合等技術(shù)的應(yīng)用［4，10］。

8.其它

重視中藥新藥新釋藥系統(tǒng)(drug delivery system,DDS)的研究和海洋藥物［6］及中藥非處方藥的研究開(kāi)發(fā)。

開(kāi)發(fā)惡性腫瘤，艾滋病，心腦血管疾病，肝病，感染性疾病，風(fēng)濕及類風(fēng)濕病，老年性常見(jiàn)病如前列腺肥大、骨質(zhì)疏松、更年期綜合癥、糖尿病、老年性癡呆等，抗衰老及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的補(bǔ)益類等具有高效、低毒、速效、長(zhǎng)效的中藥新藥，將有很好的前景［11］。

三、結(jié)語(yǔ)

總之，中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)必須堅(jiān)持以中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的方法，開(kāi)展中西醫(yī)藥學(xué)相結(jié)合的研究方向，多學(xué)科的滲透與協(xié)作，推行國(guó)際規(guī)范，走真正創(chuàng)新之路，中藥新藥在21世紀(jì)必將創(chuàng)造輝煌!

參考文獻(xiàn)

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5本刊編輯部，國(guó)外醫(yī)藥·植物藥分冊(cè)，1998；13(6)：243～245

6蔡定國(guó)，中藥新藥與臨床藥理，1998；9(3)：137～140

7喬延江等，北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1998；21(5)：17～19

8果德安，國(guó)外醫(yī)藥·植物藥分冊(cè)，1998；13(6)：257～262

9梁曦云等，國(guó)外醫(yī)藥·植物藥分冊(cè)，1998；13(6)：250～254

10楊義芳，江西省藥學(xué)會(huì)1996年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集，南昌，1996：1～5

11肖培根，中國(guó)藥學(xué)雜志，1997；32(11)：671～674

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