多囊卵巢綜合征患者的胰島素抵抗

作者：吳效科 周珊英，蘇延華

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見的生殖功能障礙性疾病，主要表現(xiàn)為卵巢的雄激素過多及無排卵，其發(fā)生率占生育年齡婦女的5%～10％［1］。此外，PCOS患者也存在糖代謝異常，主要表 現(xiàn)為胰島素抵抗(IR)及代償性高胰島素血癥，其糖耐量低減的發(fā)生率也占生育年齡婦女的10%［1］?，F(xiàn)就關(guān)于PCOS的IR基礎(chǔ)及臨床方面研究進(jìn)展作一綜述。

一、胰島素作用及IR

（一）胰島素作用的細(xì)胞機(jī)理

胰島素是人體最重要的代謝激素，也是唯一降糖激素。胰島素的生物學(xué)作用主要是調(diào)節(jié)糖代謝和脂代謝，還通過調(diào)控基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成等進(jìn)一步影響相應(yīng)器官的功能，這與其受體所分布的器官有關(guān)。胰島素受體結(jié)構(gòu)上含有的2個α及β亞單位，通過二硫鏈橋相連。α亞單位位于細(xì)胞外，β亞單位含有細(xì)胞外部分、跨膜部分及細(xì)胞內(nèi)部分。其中，β亞單位細(xì)胞內(nèi)部分包括近膜區(qū)、調(diào)控區(qū)及C末端區(qū)。

α亞單位與胰島素分子結(jié)合后，通過自身的變構(gòu)作用，使β亞單位氨基酸殘基自身磷酸化，并進(jìn)一步磷酸化細(xì)胞內(nèi)各種酶反應(yīng)底物，如胰島素受體底物等。胰島素與受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)信號的跨膜傳遞。胰島素受體自身磷酸化作用之一，是激活胰島素受體底物-2及磷酯酰肌醇-3(PI-3)激酶，通過一系列作用使輸送葡萄糖的葡萄糖載體蛋白-4，由細(xì)胞內(nèi)的貯存池移位并融合到細(xì)胞膜上，大大加速葡萄糖由細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi)的跨膜運(yùn)輸過程，為完成該細(xì)胞的生物學(xué)功能提供能源，此為PI-3途徑；胰島素受體自身磷酸化作用之二，是使胰島素受體底物-1及有絲分裂激活蛋白(MAP)激酶磷酸化，影響基因調(diào)控及蛋白合成的各種酶，實(shí)現(xiàn)胰島素調(diào)節(jié)該細(xì)胞所具備的特殊功能，此為MAP途徑。這兩種信號傳遞途徑，與受體內(nèi)酪氨酸殘基的自身磷酸化作用有關(guān)。

(二)IR血糖調(diào)節(jié)的代償及失代償

IR是指機(jī)體內(nèi)生理水平的胰島素促進(jìn)器官、組織和細(xì)胞吸收、利用葡萄糖效能下降的一種代謝狀態(tài)。正常血糖的維持是機(jī)體糖代謝調(diào)節(jié)處于平衡狀態(tài)的標(biāo)志。機(jī)體從IR發(fā)展到高血糖的基本過程是：IR狀態(tài)下，主要是肌肉等外周組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取效能下降，為避免由此出現(xiàn)的高血糖，胰腺B細(xì)胞代償性形成高胰島素血癥，使血糖長期維持正常；當(dāng)IR繼續(xù)加劇，胰腺B細(xì)胞分泌胰島素出現(xiàn)消耗性下降，到一定程度時(shí)，脂肪組織也因IR導(dǎo)致游離脂肪酸釋放入血顯著增加，游離脂肪酸不僅進(jìn)一步加劇胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取障礙，而更加重要的是，游離脂肪酸流入肝臟增加，刺激肝內(nèi)游離脂肪酸氧化及糖異生，導(dǎo)致肝葡萄糖合成(HGP)及釋放增加，外周血糖水平不再因代償性高胰島素血癥而維持正常，血糖從此驟然升高。機(jī)體在IR狀態(tài)下維持血糖正常的代償過程較為漫長，而游離脂肪酸使IR血糖升高的失代償過程較為迅速。IR狀態(tài)下高血糖一旦出現(xiàn)，一方面使吸收利用葡萄糖有障礙的外周組織的葡萄糖流入量絕對值增加，另一方面失去了相對正常的血糖濃度，導(dǎo)致顯性糖尿病發(fā)生。高胰島素血癥是IR狀態(tài)下胰島素調(diào)節(jié)糖代謝尚處于代償階段的標(biāo)志。

二、PCOS患者的IR

（一）IR的臨床特點(diǎn)

IR及高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特征，其中肥胖患者高胰島素血癥發(fā)生率約75%，而非肥胖患者也達(dá)30%以上。PCOS的肥胖患者占50%～75%，使PCOS患者的糖耐量低減總發(fā)生率達(dá)20%～40%［1］。PCOS患者IR的臨床特點(diǎn)［2］：

(1)肥胖及不肥胖患者與其年齡及體重匹配的對照組比較均有IR及高胰島素血癥，但肥胖因素明顯加劇IR。

(2)不同種族患者的臨床表現(xiàn)存在差異，但I(xiàn)R卻是共同特點(diǎn)。

(3)患者生殖功能障礙的程度不同，IR程度不同。月經(jīng)稀發(fā)及無排卵患者IR嚴(yán)重于部分月經(jīng)正常及有排卵患者；肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障礙也重于非肥胖患者。

(4)青春期患者常先表現(xiàn)為IR及高胰島素血癥，后表現(xiàn)有雄激素過多及無排卵等生殖功能障礙，即IR與生殖功能障礙在時(shí)間上存在先后次序。近20年來，大量研究證實(shí)PCOS的IR為中等程度IR，胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取的效能下降35%～40%［3］。

(二)IR的發(fā)生機(jī)理

PCOS患者IR機(jī)理十分復(fù)雜，可能涉及胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖合成、運(yùn)輸、利用、貯存及降解等代謝過程的多個器官，如胰腺、肝臟、肌肉及脂肪等。

(1)胰島素B功能失調(diào)。主要表現(xiàn)在空腹胰島素濃度及葡萄糖耐量后胰島素反應(yīng)濃度均明顯高于相應(yīng)的對照組［4］。胰腺B細(xì)胞分泌胰島素功能亢進(jìn)與體內(nèi)神經(jīng)肽類物質(zhì)失調(diào)有一定關(guān)系［5］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)靜脈葡萄糖負(fù)荷后，胰島素反應(yīng)濃度相對于外周組織的胰島素敏感性下降而言明顯低于相應(yīng)正常婦女，即PCOS患者糖耐量后的高胰島素血癥水平并未達(dá)到外周胰島素抵抗引起代償性增加的應(yīng)有高度，其B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素反應(yīng)也遲鈍［3］。PCOS患者胰腺B細(xì)胞功能失調(diào)的這種特殊性與是否肥胖及糖耐量低減無關(guān)。

(2)肝臟IR。表現(xiàn)為HGP合成增加和胰島素代謝清除下降，這與PCOS患者是否肥胖有關(guān)，不肥胖患者無此異常［4］。HGP增加可加快機(jī)體IR狀態(tài)下對血糖調(diào)節(jié)的失代償，導(dǎo)致高血糖發(fā)生及2型糖尿?。?］。肝臟對胰島素代謝清除下降是肥胖加重PCOS的IR和高胰島素血癥機(jī)理之一［4］。

(3)外周組織IR。這主要與肌肉、脂肪等組織內(nèi)胰島素受體后的磷酸化異常，使胰島素信號傳遞途徑缺陷有關(guān)。磷酰胺酸分析發(fā)現(xiàn)，約50%PCOS患者皮膚的脂肪細(xì)胞上胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用增加，而胰島素介導(dǎo)的受體進(jìn)一步磷酸化作用減弱。前者與受體上絲氨酸殘基的已磷酸化數(shù)量增多有關(guān)，而后者與受體上胰島素介導(dǎo)的酪氨酸殘基的可磷酸化數(shù)量減少有關(guān)［3］。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胰島素受體絲氨酸磷酸化數(shù)量增加是細(xì)胞內(nèi)胰島素信號傳遞的終止信息。約30%PCOS的IR患者胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用及胰島素介導(dǎo)受體的進(jìn)一步磷酸化作用均正常，這些患者的IR可能與隨后的信號傳遞缺陷有關(guān)［1］。此外，PCOS患者脂肪細(xì)胞膜上葡萄糖載體蛋白-4數(shù)量下降，這是一種原發(fā)因素，還是繼發(fā)于受體后信號傳遞障礙尚不清楚［6］。由此可見，島素受體絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是PCOS外周組織IR的主要特征。

(4)雄激素作用。雄激素對IR影響主要表現(xiàn)在肝臟對胰島素清除及外周組織降解有抑制作用，還表現(xiàn)在人為使用雄激素使胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取下降1/3，藥物及手術(shù)治療PCOS的雄激素過多，可改善高胰島素血癥及IR［7，8］。有關(guān)PCOS的IR與雄激素過多之間的關(guān)系尚未闡明，但兩者之間很可能是互為因果關(guān)系。不過，雄激素誘導(dǎo)的IR較為輕微［1，7］。

三、IR對PCOS患者生殖功能障礙的影響

(一)高胰島素血癥引起雄激素過多

1.直接作用：指高胰島素血癥通過胰島素受體，直接作用于卵巢的卵泡膜細(xì)胞，引起功能性雄激素過多。這可能是卵泡膜內(nèi)多糖肌醇介導(dǎo)的細(xì)胞色素P450C17酶活性增加，加速細(xì)胞內(nèi)孕酮轉(zhuǎn)化為17α羥孕酮及17α羥孕酮進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雄烯二酮及睪酮的過程［9］，細(xì)胞色素P450C17活性增加與該酶上絲氨酸殘基磷酸化作用有關(guān)［10］。高胰島素血癥對正常卵巢雄激素合成并無上述類似作用，這表明PCOS卵巢內(nèi)細(xì)胞色素P450C17酶失調(diào)是PCOS患者固有缺陷。

2.間接作用：指高胰島素血癥加重垂體促性腺激素的不協(xié)調(diào)分泌，間接參與卵巢雄激素過多的形成。PCOS患者垂體功能失調(diào)的重要特征，是黃體生成素(LH)脈沖水平升高。而對于脈沖頻率的變化尚無一致認(rèn)識。臨床上促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)垂體LH釋放后，高胰島素血癥仍然存在，但可治療卵巢的雄激素過多，這表明LH對于PCOS患者胰島素介導(dǎo)卵巢雄激素過多仍起決定性作用。

3.生物利用度升高：高胰島素血癥抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，導(dǎo)致游離性激素水平升高，使機(jī)體對性激素的生物利用度升高。目前認(rèn)為，外周血中SHBG的水平高低是反映人體高胰島素血癥及IR程度的生化標(biāo)志［11］。

4.腎上腺因素：約50%PCOS患者的硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)濃度升高，提示腎上腺也與PCOS的雄激素過多有關(guān)。PCOS患者DHEA-S升高機(jī)理是：

(1)腎上腺皮質(zhì)內(nèi)調(diào)節(jié)其雄激素合成細(xì)胞色素P450C17活性，如同該酶在卵巢組織內(nèi)，在高胰島素血癥作用下升高［10］；

(2)GnRH-a治療PCOS的卵巢雄激素過多，DHEA-S也下降；由女變男的換性手術(shù)患者接受雄激素治療后，DHEA-S水平升高；反之，由男變女的換性手術(shù)患者接受雌激素治療后，DHEA-S水平下降。這提示，卵巢雄激素過多可誘導(dǎo)腎上腺雄激素過多，即卵巢-腎上腺相互作用［12］?？傊?，PCOS的雄激素過多主要是胰島素協(xié)同LH作用于卵巢內(nèi)卵泡膜細(xì)胞的結(jié)果。

(二)高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系

卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙及無排卵是PCOS患者生殖功能障礙的另一特征。正常人卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育經(jīng)歷募集、選擇、優(yōu)勢化及排卵等一系列生理過程。PCOS患者卵泡發(fā)育障礙基本表現(xiàn)是卵泡募集數(shù)量較多、卵泡選擇及優(yōu)勢化受阻、卵泡發(fā)育停滯及無排卵發(fā)生。目前證據(jù)提示，卵泡發(fā)育障礙與高胰島素血癥對卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞功能的影響有關(guān)。Frank研究小組參照Lucker等有關(guān)哺乳動物排卵發(fā)生的模型，并根據(jù)人類卵泡發(fā)育的調(diào)控規(guī)律，模擬PCOS卵泡發(fā)育障礙數(shù)理模型，得出如下結(jié)論：

(1)PCOS患者無排卵的機(jī)理不在于垂體或卵巢本身，而主要與卵巢內(nèi)相應(yīng)單個卵泡對促性腺激素的敏感性過高有關(guān)。

(2)異常發(fā)育的卵泡命運(yùn)似在其竇前的非促性腺激素敏感階段即已注定。

(3)促性腺激素敏感性過高的卵泡，可能使顆粒細(xì)胞合成過多雌二醇(E2)［13］。因卵泡期垂體促卵泡激素（FSH）分泌處于E2嚴(yán)格的負(fù)反饋調(diào)節(jié)之中，而LH則不如此［3］。過多的E2使FSH水平下降，不足以誘導(dǎo)其他正常卵泡發(fā)育，即異常卵泡也干擾正常卵泡發(fā)育，優(yōu)勢卵泡選擇受阻。PCOS患者體外培養(yǎng)卵巢組織的研究表明：

(1)單個顆粒細(xì)胞的E2合成量大于正常相應(yīng)細(xì)胞，其中無排卵患者FSH誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞E2合成量是正常細(xì)胞的6～10倍；

(2)顆粒細(xì)胞經(jīng)胰島素培養(yǎng)后，其LH誘導(dǎo)其性激素合成的反應(yīng)性大大增強(qiáng)；

(3)體外培養(yǎng)卵泡經(jīng)胰島素處理后顆粒細(xì)胞獲得LH反應(yīng)性的時(shí)相明顯提前，即相對于正常相應(yīng)階段卵泡，PCOS的卵泡已是“老齡卵泡”［14］。因此，PCOS卵泡募集過多與高胰島素使竇前卵泡對FSH敏感性升高有關(guān)；顆粒細(xì)胞合成過多E2及FSH經(jīng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)下降，使正常卵泡選擇及優(yōu)勢化發(fā)生障礙；卵泡過早獲得LH敏感性加之高LH水平啟動卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞增殖停止、性激素合成量增加，卵泡生長即停滯及發(fā)生無排卵［11，13］。

此外，如下臨床現(xiàn)象提示高胰島素血癥與卵巢多囊性改變的形成［15］：

(1)青春期婦女IR及高胰島素血癥形成后，卵巢呈多囊性改變是一種常見超聲征象；

(2)胰島素可協(xié)同人絨毛膜促性腺激素致大鼠無排卵及多囊性卵巢動物模型；

(3)卵巢呈多濾泡性改變的婦女也有高胰島素血癥，并與卵巢體積增大呈正相關(guān)。卵巢多囊性改變不過是高胰島素引起PCOS卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙的一種形態(tài)學(xué)表現(xiàn)?？傊?，PCOS的卵泡發(fā)育障礙主要是胰島素協(xié)同F(xiàn)SH作用于顆粒細(xì)胞的結(jié)果。從功能角度，高胰島素血癥對PCOS的生殖功能障礙起促性腺激素樣作用［3］。

四、IR對PCOS患者代謝異常的影響

PCOS患者的代謝異常主要有如下幾個方面：

(1)高胰島素血癥及糖耐量低減［5］?；颊叩哪吞橇康蜏p發(fā)生率為一般生育期婦女的4倍，肥胖加劇了患者的糖代謝異常。PCOS患者高胰島素血癥是IR狀態(tài)下機(jī)體對血糖調(diào)節(jié)的代償階段，而肥胖使該階段縮短，使PCOS患者的糖尿病發(fā)生率升高達(dá)正常人群的7倍，其發(fā)病時(shí)間也提前近30年［1］。

(2)血脂異常［16］。主要表現(xiàn)為外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平上升，高密度脂蛋白水平下降。此外，載脂蛋白A-1及脂蛋白(a)也有異常。肥胖使血脂異常更加明顯。

(3)心血管系統(tǒng)異常［3］。有如下幾點(diǎn)：①收縮壓升高，主要見于肥胖患者，與高胰島素血癥水平呈正相關(guān)；②動脈管壁的粥樣斑塊形成，與高胰島素血癥直接有關(guān)；③血纖溶酶原激活抑制因子-1濃度升高，此為冠心病(CHD)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子；

(4)主動脈瓣區(qū)血流速度下降。PCOS患者以上心血管系統(tǒng)改變與正常絕經(jīng)后婦女的心血管系統(tǒng)改變類似。從循環(huán)角度而言，生育年齡的PCOS患者已提前衰老。正常絕經(jīng)后婦女的心血管系統(tǒng)改變與雌激素缺乏有關(guān)。長期的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的糖尿病及高血壓病發(fā)生率有升高，但CHD發(fā)生率未上升，這與PCOS患者過多雌激素的保護(hù)作用有關(guān)［17］。Reaven［18］把與IR有關(guān)的這些近期代謝異常稱為代謝綜合征，而糖尿病、高血壓及CHD等IR的遠(yuǎn)期并發(fā)癥稱為代謝并發(fā)癥。IR狀態(tài)下，PCOS患者表現(xiàn)的上述代謝異常，實(shí)際反映了胰島素調(diào)節(jié)機(jī)體血糖、蛋白質(zhì)及脂肪功能由代償逐漸變成失代償?shù)倪^程。

五、PCOS患者IR的治療

近20年來，胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥已逐漸分別被認(rèn)為是PCOS患者糖代謝異常及生殖功能障礙的病理基礎(chǔ)，這不僅為PCOS患者IR的治療提供理論依據(jù)，也為PCOS的治療開辟了新的領(lǐng)域。PCOS的近期治療目的是治療代謝綜合征、改善生殖功能；遠(yuǎn)期目的是防治代謝并發(fā)癥，治療手段是改善IR、降低代償性高胰島素血癥。2型糖尿病的治療目的是控制血糖水平、延緩并發(fā)癥發(fā)生，治療手段有各種降糖藥及補(bǔ)充胰島素。兩者治療措施有相似之處，但目的不同。因此，糖尿病的治療方案并不適于PCOS患者IR的治療。

1.節(jié)食、運(yùn)動及減肥。這是治療PCOS患者IR的基本措施?；颊唧w重下降7%～15%，即可改善IR并使糖耐量低減好轉(zhuǎn)，部分患者可恢復(fù)自發(fā)月經(jīng)，甚至排卵受孕。部分節(jié)食困難的患者可考慮食欲抑制劑。

2.抑制胰腺的胰島素分泌。二氮嗪(diazoxide)及生長抑素類似物——octreotide分別通過對胰腺B細(xì)胞發(fā)揮類α-腎上腺素及生長抑素作用，直接抑制胰島素釋放。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)此可降低PCOS患者的高胰島素血癥，并降低雄激素水平。由于兩藥能直接加重糖耐量低減，誘發(fā)顯性糖尿病發(fā)生，故均不適用于患者IR的日常治療［11］。

3.胰島素效能增強(qiáng)劑。包括二甲雙呱(metformin)及曲格列酮(trogli-tazone)，分別是雙胍類(biguanides)及噻唑烷二酮類(thiazolidinedione)降糖藥。二甲雙呱的作用機(jī)理：①抑制小腸吸收葡萄糖；②降低HGP合成；③增加肌肉等外周組織對胰島素敏感性；④對胰腺B細(xì)胞分泌胰島素?zé)o直接影響［19］。曲格列酮作用機(jī)理：①直接增加肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感性，降低代償性高胰島素血癥；②增加肝臟對胰島素敏感性，使HGP合成下降［20］。兩者為完全不同的兩類制劑，前者以降低HGP合成為主，后者以提高外周組織胰島素敏感性為主。故從發(fā)病機(jī)理上，曲格列酮比二甲雙呱似更適合PCOS患者IR的治療。兩種胰島素效能增強(qiáng)劑治療PCOS患者有如下作用［19，20］：①降低空腹胰島素濃度及糖耐量后的胰島反應(yīng)濃度； ②SHBG血濃度升高0.4～2倍，游離睪酮下降；③垂體LH基礎(chǔ)濃度及GnRH-a刺激后的反應(yīng)濃度均下降；④卵巢17α羥孕酮基礎(chǔ)濃度及GnRH-a刺激后反應(yīng)濃度也下降；⑤約40%～50%患者恢復(fù)月經(jīng)規(guī)則來潮，少數(shù)自發(fā)排卵并受孕；⑥對糖耐量低減及血脂異常也有逆轉(zhuǎn)作用。其中，二甲雙呱每日劑量為1500～1700mg，2～6個月；曲格列酮每日劑量200～400mg，3個月。

4.其他降糖藥。阿卡波糖(acar-bose)為α-葡萄糖苷酶抑制劑，通過抑制小腸內(nèi)單鏈淀粉分解為葡萄糖，有效延緩葡萄糖在小腸內(nèi)的吸收。PCOS患者可試用，每日150～300mg［17］?；请孱惤堤撬幰虼碳ひ葝u素分泌、加重高胰島素血癥，為PCOS患者禁用［11］。2型糖尿病、高脂血癥及高血壓病是IR的代謝并發(fā)癥，這些疾病的治療不同于相應(yīng)原發(fā)病的治療，在于避免使用誘導(dǎo)或加重IR及糖耐量低減的藥物，如β受體阻滯劑、大劑量利尿劑及煙酸類調(diào)脂藥［11］。IR一旦發(fā)展為糖尿病并發(fā)癥，其處理與單純2型糖尿病相同。

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