抗結(jié)核藥物的研究進展

抗結(jié)核藥物的研究進展

作者：何國鈞 肖和平

關(guān)鍵詞：結(jié)核??；化學治療；藥物

抗結(jié)核藥物是結(jié)核病化學治療（簡稱化療）的基礎(chǔ)，而結(jié)核病的化學治療是人類控制結(jié)核病的主要手段。結(jié)核病化療的出現(xiàn)使結(jié)核病的控制有了劃時代的改變，全球結(jié)核病疫情由此得以迅速下降。最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物當數(shù)鏈霉素（SM）。它發(fā)現(xiàn)于20世紀40年代，當時單用SM治療肺結(jié)核2～3個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉(zhuǎn)。對氨水楊酸（PAS）被應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)，SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥，而且可以防止結(jié)核分支桿菌產(chǎn)生耐藥性［1］。發(fā)明異煙肼（INH）后，有人單用INH和聯(lián)用INH+PAS或SM進行對比治療試驗，再一次證明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢［2］。于是在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了著名的結(jié)核病“標準”化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個月～2年，并可根據(jù)藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗稱“老三化”［3］。70年代隨著利福平（RFP）在臨床上的應(yīng)用以及對吡嗪酰胺（PZA）的重新認識，在經(jīng)過大量的實驗后，短程化療成為結(jié)核病治療的最大熱點，并取得了令人矚目的成就［4，5］。當人類邁入2000年的今天，抗結(jié)核藥物的研究已經(jīng)獲得了更進一步的發(fā)展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。

一、利福霉素類

在結(jié)核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現(xiàn)，世界各國出現(xiàn)了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產(chǎn)生了數(shù)個具有抗結(jié)核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經(jīng)典的抗結(jié)核藥物。

1.利福布?。╮ifabutin，RFB，RBU）：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（

RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP［7］，可能與其血漿濃度低有關(guān)。有研究結(jié)果表明，RBU口服劑量300mg4h后的峰值濃度僅為0.49μg/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結(jié)合率均低有關(guān)，前者只有12%～20%，后者僅為RFP的25%。

臨床上已將RBU試用于不同類型的結(jié)核病人。香港胸腔協(xié)會的研究結(jié)果表明，在治療同時耐INH、SM和RFP的結(jié)核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等［8］。但已有研究表明，RBU對鳥分支桿菌復合群有明顯的作用。

2.苯并惡嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強16～32倍。小鼠實驗結(jié)核病治療結(jié)果顯示：單劑KRM-16483mg/kg的療效明顯優(yōu)于RFP10mg/kg，與HE聯(lián)用亦比RFP+HE療效佳。KRM-1648和其它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一［9］認為：由于KRM-1648比RFP有更強的殺菌作用，即使結(jié)核分支桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發(fā)揮一定的殺菌作用。

最近芝加哥的一份動物實驗研究結(jié)果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）無效［10］。

3.利福噴丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名環(huán)戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報道，我國緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應(yīng)用于臨床。該藥為RFP的環(huán)戊衍生物，據(jù)Arioli等［11］報告，其試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服后4h即達血濃度高峰。RPT的蛋白結(jié)合率可達98%～99%，因此組織停留時間長，消除半衰期時間亦較RFP延長4～5倍，是一種高效、長效抗結(jié)核藥物。

我國使用該藥替代RFP對初、復治肺結(jié)核進行了對比研究，每周頓服或每周2次服用RPT500～600mg，療程結(jié)束時痰菌陰轉(zhuǎn)率、病變有效率和空洞關(guān)閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴重的藥物毒副反應(yīng)。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠期療效［12］。由于RPT可以每周只給藥1～2次，全療程總藥量減少，便于督導，也易為病家所接受。

二、氟喹諾酮類（FQ）

第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結(jié)核分支桿菌活性，對非結(jié)核分支桿菌（鳥胞分支桿菌復合群除外）亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結(jié)核分支桿菌對氟喹諾酮產(chǎn)生自發(fā)突變率很低，為1/106～107，與其他抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結(jié)核病的主要選用對象。

氟喹諾酮類藥物的主要優(yōu)點是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合于長程給藥。這類化合物抗菌機制獨特，通過抑制結(jié)核分支桿菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復制受阻，導致DNA降解及細菌死亡。氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結(jié)核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對肺結(jié)核的強大治療作用。

1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX對結(jié)核分支桿菌的MIC約0.5～2μg/ml，最低殺菌濃度（MBC）為1～2μg/ml，在下呼吸道的組織濃度遠高于血清濃度。OFLX有在巨噬細胞內(nèi)聚積的趨勢，在巨噬細胞中具有與細胞外十分相近的MIC，與PZA在巨噬細胞中產(chǎn)生協(xié)同作用。OFLX與其他抗結(jié)核藥之間既無協(xié)同作用也無拮抗作用，可能為相加作用［13］。

OFLX的臨床應(yīng)用已有若干報道，盡管人體耐受量僅有中等程度抗結(jié)核作用，但不論對鼠實驗結(jié)核或人結(jié)核病治療均有肯定療效?，F(xiàn)在香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥一起，常規(guī)用于少數(shù)耐多藥的慢性肺結(jié)核病人［8］。

我院采用含有OFLX的化療方案治療耐多藥肺結(jié)核，獲得了痰菌培養(yǎng)2個月陰轉(zhuǎn)率50%、3個月62%以及6個月75%的可觀效果。廠家推薦的用于治療嚴重呼吸道感染的劑量為400mg2次/日。有人對22例單用OFLX300mg/d或800mg/d治療，持續(xù)9個月到1年，所有病人耐受良好，并顯示較大的劑量效果較好［6］。多次用藥后，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利于肺結(jié)核的長程治療。人體對OFLX的最大耐受量為800mg/d，我院選擇的經(jīng)驗劑量為300mg2次/日。

2.環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP對結(jié)核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人認為該藥在試管內(nèi)和RFP一起應(yīng)用有拮抗作用，所以臨床應(yīng)用的報道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只有50％～70％，體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于OFLX?；谏鲜鲆蛩?，OFLX被更多地用于耐藥結(jié)核病。

3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年開發(fā)的LVFX為OFLX的光學活性L型異構(gòu)體，抗菌活性要比D型異構(gòu)體大8～128倍。在7H11培養(yǎng)基中，LVFX抗結(jié)核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78μg/ml。在7H12培養(yǎng)基中對敏感菌及耐藥菌的MIC為0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX強1倍。與OFLX一樣，LVFX亦好聚集于巨噬細胞內(nèi)，其MIC為0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗結(jié)核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產(chǎn)生這樣的差異，可能與它們抗DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性不同有關(guān)［14］。

LVFX口服吸收迅速，服藥后1h血藥濃度達3.27μg/ml，達峰時間（1.05±0.17） h。服用LVFX4h后痰中藥物濃度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液藥物濃度1.89μg/ml，證明本品在體內(nèi)吸收后滲透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優(yōu)良的藥物動力學和較高的安全性以及與其他抗結(jié)核藥間的協(xié)同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的主要治療藥物。

4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)與洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是現(xiàn)行氟喹諾酮類中抗結(jié)核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，較OFLX和CIP強2～4倍，亦優(yōu)于LVFX。采用SPFX50mg/kg(僅相當于OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結(jié)核病，臨床上為達到最佳治療結(jié)核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX對腦脊液的滲透有限，單次口服200mg后腦脊液中的藥物濃度分別低于0.1或0.4mg/L。

LMLX對結(jié)核分支桿菌亦具有活性，但弱于對其它革蘭陰性菌和陽性菌的活性。用于抗結(jié)核的劑量為400mg2次/日，如治療超過一個月的患者可改為400mg1次/日。Primak等對43例初治肺結(jié)核用本藥或RFP聯(lián)用其它抗結(jié)核藥進行療效對比，3個月的痰菌陰轉(zhuǎn)率不遜于RFP組。

SPFX與LMLX和氟羅沙星（fleroxacin）一樣，因光毒性，使其在臨床上的應(yīng)用受到一定限制。

5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基側(cè)鏈可增加抗菌活性，屬第三代喹諾酮藥物。對結(jié)核分支桿菌的MIC為0.25mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相當；體內(nèi)如在鼠實驗結(jié)核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高［16］。MXFX對治療結(jié)核具有一定的開發(fā)潛力。

盡管上述氟喹諾酮類藥物具有較好的抗結(jié)核作用，但無論如何也不能和RFP相提并論［17］。由于氟喹諾酮類藥物影響年幼動物的軟骨發(fā)育，對兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這二類人群。

三、吡嗪酰胺

PZA是一種傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物，后來對它的殺菌作用又有了新的認識。根據(jù)Mitchison［18］的新推論，雖治療開始時病灶內(nèi)大多數(shù)細菌存在于細胞外，但當其中某些菌引起炎癥反應(yīng)使pH下降，部分細菌生長受抑制，此時PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個月中加用PZA是必需的，可以達到很高、幾乎無復發(fā)的治愈率。目前國外正在研制新的吡嗪酸類衍化物［20］。

四、氨基糖苷類

1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不適合于長期抗結(jié)核治療，已逐漸被AMK所替代。AMK在試管中對結(jié)核分支桿菌是一種高效殺菌藥，對大多數(shù)結(jié)核分支桿菌的MIC約為4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相當于0.375g/50kg），1h后平均血的峰濃度（Cmax）為21μg/ml。美國胸科學會（ATS）介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為15mg/kg［6］，并將AMK列入治療MDR-TB的主要藥物中。

盡管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在條件許可的情況下，應(yīng)監(jiān)測該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。具體做法可考慮每月測定一次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度（靜脈注射30min后，肌肉注射60min后）為35～45μg/ml，可據(jù)此進行劑量調(diào)節(jié)。如果患者年齡在60歲或以上時，需慎用，因為AMK對年老患者的腎臟和第八對聽神經(jīng)的毒性較大。

2.巴龍霉素（paromomycin）：巴龍霉素是從鏈霉菌（streptomyces rimosus）的培養(yǎng)液中獲得的一種氨基糖苷類藥物，有研究認為它具有抗結(jié)核作用［19］。Bates［20］則將其作為一種新的抗結(jié)核藥物，并用于MDR-TB。

五、多肽類，結(jié)核放線菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）

結(jié)核放線菌素-N的抗結(jié)核作用相當于卡那霉素的1/2，它的優(yōu)點是對腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于此藥對耐SM或KM菌株有效，可用于復治方案。常用劑量為1g/d，肌肉注射，療程不超過3個月。上海市肺科醫(yī)院臨床應(yīng)用的結(jié)果表明，密切觀察下肌肉注射結(jié)核放線菌素-N1g/d14個月，未觀察到明顯的藥物副反應(yīng)。

六、氨硫脲衍生物

較引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC為0.6μg/ml，優(yōu)于TB1。國內(nèi)單菊生等報告的15種氨硫脲衍生物有4種具體外抗結(jié)核分支桿菌作用，MIC范圍在0.78～12.5μg/ml之間，其中以乙烯基甲基甲酮縮TB1對小鼠實驗性結(jié)核病的療效為著。

七、吩嗪類

這是一類用于麻風病的藥物，近年來也開始試用于耐藥結(jié)核病，其中對氯法齊明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抑制分支桿菌生長的效果，對結(jié)核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.1～0.33μg/ml。一般起始劑量為200～300mg/d，當組織飽和（皮膚染色）時減為100mg/d。它的另外一個重要作用是與β干擾素合用，可以恢復由結(jié)核分支桿菌25片段引起的細胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細胞的激發(fā)劑，屬于免疫治療的一部分，已經(jīng)超出了單純化療的范疇［22］。CFM可引起嚴重威脅生命的腹痛和器官損害，應(yīng)予以高度重視［23］。

有人報道，在11個吩嗪類似物中有5個體外抗結(jié)核分支桿菌活性等于或優(yōu)于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最強（MIC90為0.12μg/ml），但仍在進一步研究之中［21］。

八、β內(nèi)酰胺酶抗生素和β內(nèi)酰胺酶抑制劑

結(jié)核分支桿菌也產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶，但β內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時并不能抑制結(jié)核分支桿菌的生長，而是通過抑制β內(nèi)酰胺，使β內(nèi)酰胺酶類抗生素免遭破壞［24］。當β內(nèi)酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯(lián)合使用時，能大大增強這類青霉素的抗結(jié)核分支桿菌作用。其中的最佳聯(lián)用當數(shù)氨芐西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復合劑［25］。一項27株結(jié)核分支桿菌的試管實驗結(jié)果顯示，阿莫西林單用時的MIC>32mg/L，而與克拉維酸聯(lián)用時MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復合劑有阿莫西林-克拉維酸（奧格孟汀，augmentin），氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨芐西林加丙磺舒遠遠高于氨芐西林與克拉維酸聯(lián)用時對結(jié)核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5g后的血清峰值為18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。

由于β內(nèi)酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動物的細胞膜而進入細胞內(nèi)，有可能限制這類藥物抗結(jié)核治療的效果［27］。目前，這類藥物的抗結(jié)核研究還限于實驗階段。

九、新大環(huán)內(nèi)酯類

本類抗結(jié)核分支桿菌作用最強的是羅紅霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），與INH或RFP合用時有協(xié)同作用。其它還有甲紅霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齊霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非結(jié)核分支桿菌病的治療［28］。

十、硝基咪唑類

近年來的研究認為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結(jié)核藥物具有相當好的開發(fā)前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結(jié)核分支桿菌活性優(yōu)于SM，可與INH和RFP相比擬，對結(jié)核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3μg/ml。實驗動物中該藥對感染結(jié)核分支桿菌小鼠的半數(shù)有效量(ED50)為7.7mg/kg，而INH和RFP的半數(shù)有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其療效與劑量顯著相關(guān)，20、40、80mg/kg的生存時間分別為（30.9±1.9） d、（43.5±4.24） d和（61.3±3.9） d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結(jié)核研究尚未應(yīng)用于臨床。

十一、吩噻嗪類

吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻中報告能改善臨床結(jié)核病，其濃度為0.23～3.6μg/ml時能抑制巨噬細胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌，并增強SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有與之相類似的效果。

十二、復合制劑

抗結(jié)核藥物復合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復合，也有三藥復合的情況。部分復合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應(yīng)，目的是提高病人的依從性；另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進藥物療效的作用。

在眾多復合劑中，力排肺疾（Dipasic）是最為成功的一個品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學結(jié)合。動物實驗結(jié)果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發(fā)生率低。近年來，國內(nèi)已開始自行生產(chǎn)這類制劑，如結(jié)核清、百生肼、力康結(jié)核片和力克肺疾等。

力排肺疾的臨床應(yīng)用有兩大趨勢，一是用于耐藥結(jié)核病，二是用于輕型兒童結(jié)核病。用于耐藥結(jié)核病的理論依據(jù)是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結(jié)核分支桿菌對PAS有較好的敏感性；再就是二藥分子化學結(jié)合而產(chǎn)生的增效結(jié)果。力排肺疾服用方便，毒副反應(yīng)少，更適合于兒童結(jié)核病患者。

其它復合劑型還有衛(wèi)肺特（Rifater，HRZ）和衛(wèi)肺寧（Rifinah，HR），這些復合劑只是物理性混合藥物，本質(zhì)上和組合藥型類似。

已有的研究結(jié)果表明：使用復合劑的頭8周痰菌陰轉(zhuǎn)率為87％，高于單劑聯(lián)合的78％；副作用前者為10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者為高的報道；使用上復合劑較單劑聯(lián)合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。

以上雖羅列了數(shù)大類藥物在抗結(jié)核研究方面的進展，但應(yīng)該認識到這些只不過是抗結(jié)核藥物研究重新開始的序幕。因開發(fā)一種新的抗結(jié)核藥物既需要財力和時間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時間看，由于發(fā)達國家的結(jié)核病疫情已經(jīng)下降，而且認為已經(jīng)有了有效的抗結(jié)核藥物，而發(fā)展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結(jié)核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結(jié)核病發(fā)病率增加和耐多藥結(jié)核分支桿菌的出現(xiàn)，以及預料今后耐RFP菌株的發(fā)生率將會增高，所以導致急需迅速開發(fā)新的抗結(jié)核藥物?？菇Y(jié)核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實驗室，已經(jīng)從過去10年基本靜止狀態(tài)發(fā)展到一個活力相當大的時期。雖然Hansen疾病研究實驗室篩選了可能用于抗結(jié)核的近5000種化合物，但還沒有發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量的化合物，而且該項目的因素評估工作還需要數(shù)年之久。何況即使在實驗室初步證實有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠?？菇Y(jié)核藥物研究除直接開發(fā)新藥外，還要認識到隨著靶向釋藥系統(tǒng)的發(fā)展，利用脂質(zhì)體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細胞內(nèi)的濃度，以改進療效。文獻早已報道了脂質(zhì)體包埋的INH和RFP對鼠實驗結(jié)核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂質(zhì)體治療實驗鼠結(jié)核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數(shù)下降的效果比游離RFP至少強2000倍，其療效非同一般。目前脂質(zhì)體雖尚無制劑上市供臨床應(yīng)用，但為今后提高難治性結(jié)核病的療效、降低副反應(yīng)，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結(jié)核病化療的研究重點將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑，進而減少服藥數(shù)量和服藥次數(shù)、縮短化療療程、提高病人的依從性。

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張致平的抗菌藥物研究

碳青霉烯類抗生素
①比阿培南(biapenem）。②厄他培南(ertapenem）。③多利培南(doripenem）。
頭孢菌素類抗生素
頭孢菌素類抗生素已由第一代發(fā)展到第四代，近年來無新品種問市，上世紀完成臨床評價的頭孢麗定（cefclidin）與頭孢露南（ceflurenam）至今未見上市報道。當前致力于研究開發(fā)抗MRSA活性與對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）穩(wěn)定性有所增強的頭孢菌素。進入臨床試驗的有：①頭孢比普（ceftabiprole，BAL9141）具有較強的抗MRSA、PRSP活性，其水溶性前藥頭孢比普酯（ceftabiprole medocaril，BAL 5788，Ro 639141）在體內(nèi)迅速分解出頭孢比普而發(fā)揮作用。②BMS-247243對MRSA的MIC90為4 μg/mL，且對ESBLs穩(wěn)定。③CAB-175(CB 181963)[8]與S-3578[11]抗MRSA活性與萬古霉素相似，NB-2001與TAK-599(PPI-0903，T-91825）活性比萬古霉素強。④試驗中的還有RWJ-54428(MC-02479）與RWJ-442831等。
β-內(nèi)酰胺酶抑制劑
上世紀臨床應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦與他唑巴坦3種。此間曾發(fā)現(xiàn)多種新抑制劑，但大都未見進一步研究報道。當前進入Ⅰ期臨床試驗的有氧青霉烯類化合物AM-112，為一廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對C組β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用比已有的品種強，抑制A、C與D組β-內(nèi)酰胺酶的IC50分別為0.16、2與2 μg/mL
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已由第一代發(fā)展到第三代。①近年上市的泰利霉素(telithromycin）為第一個臨床應(yīng)用的酮內(nèi)酯（ketolide），屬第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。②開發(fā)中的賽霉素(cethromycin，ABT-773）性能與泰利霉素相似。③酮內(nèi)酯A-217213抗肺炎鏈球菌包括耐大環(huán)內(nèi)酯的菌株活性比泰利霉素強，對金黃色葡萄球菌亦有較強活性。④6,11-雙環(huán)酮內(nèi)酯EDP-420 (EP-13420，S-13420）對大環(huán)內(nèi)酯耐藥的鏈球菌、葡萄球菌作用強，對其他呼吸道病原菌、消化鏈球菌等厭氧菌、鳥型分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌亦有較好作用，藥物動力學性質(zhì)優(yōu)于泰利霉素，肺組織濃度高，正在進行Ⅱ期臨床試驗。⑤研究中的酮內(nèi)酯還有HMR-3647，TE-810與TEA-0769等。⑥將泰利霉素的雜環(huán)取代基側(cè)鏈引入十六元大環(huán)內(nèi)酯泰樂霉素（tylocin）的4'-位，得到的衍生物對耐紅霉素的肺炎鏈球菌有較強活性（MIC 0.5 μg/mL）。⑦放線菌Dactylosporangium aurantiacum產(chǎn)生的十八元大環(huán)內(nèi)酯OPT-80(PAR 101，tiacumicin B）抗菌譜窄，主要抗革蘭陽性菌，特別對艱難梭菌有很強作用，目前作為專治艱難梭菌腹瀉的藥物正在進行Ⅱ期臨床試驗。
四環(huán)素類抗生素
該類抗生素耐藥性發(fā)展嚴重，30余年來研究幾無進展，邁入本世紀后在結(jié)構(gòu)修飾中有兩大發(fā)現(xiàn)：
⑴甘氨環(huán)素（glycylcycline）類化合物 對起源于核糖體保護與外排機制的耐藥菌都有作用，其中替吉環(huán)素（tigecycline，叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素，GRA-936）對臨床分離的重要致病菌（包括耐四環(huán)素、糖肽與氟喹諾酮類的革蘭陽性菌）有廣泛活性，對MRSA、PRSP與耐萬古霉素腸球菌（VRE）的MIC90分別為0.5、0.03與0.12 μg/mL，優(yōu)于萬古霉素、合殺菌素（synercid）與利奈唑酮（linezolid）。在低濃度（≥0.12 μg/mL）下，即可抑制四環(huán)素的高度耐藥菌（MIC≤128 μg/mL）?？诜?00 mg，Cmax 2.8 μg/mL，AUC 17.9 μg·h-1·mL-1，t1/2長達36 h。靜注治療腹腔與皮膚軟組織等感染的有效率與細菌清除率均在90%左右，不良反應(yīng)發(fā)生率約3%，主要為頭痛、發(fā)熱與消化道反應(yīng)。
⑵氨甲環(huán)素（aminomethylcycline）類化合物 是在四環(huán)素的9位上連有氨甲基的
四環(huán)素，BAY 73-6944(PTK 0796）抗菌譜廣。
喹諾酮類抗菌藥
喹諾酮類抗菌藥已由第一代發(fā)展到第四代，抗菌譜陸續(xù)擴展，抗菌活性不斷加強。在新舊世紀之交，此類藥物研究出現(xiàn)兩大值得關(guān)注的動向。
⑴ 繼續(xù)研發(fā)第四代氟喹諾酮；⑵ 注意研究結(jié)構(gòu)變幅更大的喹諾酮
主要抗MRSA等革蘭陽性耐藥菌的藥物
⑴ 糖肽類抗生素；⑵ 酯肽類抗生素；⑶ 鏈陽霉素類抗生素；⑷ 寡糖類抗生素；⑸ 惡唑酮類抗菌藥；⑹ 其他合成抗菌藥
抗結(jié)核藥物
⑴ 抗結(jié)核抗生素：報道新抗結(jié)核抗生素10種：阿齊斯霉素A，B (azicemicin A，B），卡普拉霉素A，B (caprazamycin A，B），美菌素（eulicin），扁枝衣霉素（everninomicin），薔薇菲林（roseoferin），硫內(nèi)酯霉素（thiolactomycin），結(jié)核內(nèi)酯霉素（tubelactomicin）與抗生素GE2270A。
⑵ 合成抗結(jié)核藥：①硝基咪唑并吡喃類化合物。②二芳基喹啉類化合物。③二胺類化合物。④被納入新結(jié)核藥物管線（New TB drug pipeline）研究開發(fā)的品種。
具有新作用機制的抗生素探索
微生物對作用機制相同的或化學結(jié)構(gòu)相似的抗生素都有交叉耐藥性，探索開發(fā)具有全新作用機制或全新結(jié)構(gòu)的化合物是克服現(xiàn)有抗生素耐藥性的重要的途徑之一。汲取新理論，采用新技術(shù)，建立新模型，進行高通量篩選，可獲得具有新作用機制的天然物，但往往因活性、毒性、溶解性、生物利用度等問題，需適當進行結(jié)構(gòu)修飾，以期優(yōu)化成新藥。

透皮給藥制劑研究進展

藥物透皮給藥系統(tǒng)（transdermal therapeutic system，TTS或transdermal delivery system，TDS）是指在皮膚表面給藥，藥物以恒定速度（或接近恒定速度）通過皮膚各層，進入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治療作用的新制劑。自從1981年第一透皮吸收制劑Transderm Scop上市以來，已有多種藥物透皮給藥制劑上市。根據(jù)一系列有關(guān)報道，透皮給藥制劑的銷售額增長率要快于其他劑型的藥物產(chǎn)品，預計世界市場上TTS藥物的銷售額將由1993年的16億美元增長到2003年的9l億美元[1]。
　　近二十年來，國內(nèi)外學者對TTS進行了大量研究，幾乎涉及到有關(guān)TTS的各個領(lǐng)域。
　　一、促透技術(shù)的研究進展來源：考試大
　　皮膚是人體的天然屏障，阻礙藥物進入體內(nèi)，數(shù)藥物，即使是劑量低、療效高的一些藥物，透皮速率也難以滿足治療需要，成為研究開發(fā)TTS的障礙，如何保證足夠量的藥物透過皮膚進入體內(nèi)達到治療劑量，是TTS研究的重點，高新技術(shù)及方法的應(yīng)用是解決問題的重要途徑。
　　影響藥物透皮吸收的因素很多，主要有：藥物的性質(zhì)、制劑處方的組成、皮膚的條件。
　　藥物的理化性質(zhì)直接影響藥物的透皮吸收的快慢。許景峰[2]等人測定了31種理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和藥理作用有很大差別的藥物的透皮吸收速率，透過體外透皮實驗得出了一系列結(jié)論，用來預測藥物透皮吸收的難易。藥物的分子量與藥物的透皮速率之間呈一“Z”形圖，可三段：分子量100－250，255－300，300－400，在每一段內(nèi)總趨勢是分子量增大，透皮速率增加；但分子量再繼續(xù)增大，則透皮速率顯著下降。對固體藥物而言，藥物的熔點與藥物的透皮速率呈負相關(guān)。藥物的油／水分配系數(shù)是影響藥物透皮吸收的重要因素。皮膚的角質(zhì)層是脂溶性組織，而活性表皮是水溶性組織。脂溶性大的藥物易通過前者，而難進入后者；水溶性大的藥物恰恰相反，因此藥物的油／水分配系數(shù)要適中，才有利于藥物的透皮吸收。有人認為油／水分配系數(shù)接近于1，有人認為正辛醇／水分配系數(shù)約為1000時有透皮吸收速率，要具體藥物具體分析。
　　針對藥物的理化性質(zhì)而采取的促透技術(shù)，主要是制備前體藥物來改變藥物的性質(zhì)，以達到有利于透皮的目的。
　　制劑處方的組成是可以采取促透技術(shù)最多的環(huán)節(jié)。通過在處方中加入促透劑、表面活性劑、賦形劑等以及調(diào)節(jié)基質(zhì)的pH等，這些措施或者改變皮膚的性質(zhì)，引起皮膚角質(zhì)層發(fā)生可逆的改變：或者促進藥物的釋放、改變藥物的存在狀態(tài)等，目的都是為了提高藥物的透皮吸收速率。
　　皮膚的條件也是影響藥物透皮吸收的因素。如果皮膚因創(chuàng)傷或病變導致角質(zhì)層屏障破壞，則全部藥物均可自由進入真皮，吸收速度和程度將大大增加，往往引起中毒，這種吸收已不是透皮吸收的問題了。超聲促透技術(shù)和激光促透技術(shù)就是針對皮膚條件的兩種比較新的促透技術(shù)。
　　目前用的促透技術(shù)可分為化學法和物理法。
　　化學促透技術(shù)是指通過促透劑來增加藥物吸收，是目前促進藥物透皮吸收的主要手段。其促透機理為：溶解皮膚脂質(zhì)或使皮膚蛋白變性，增加類脂質(zhì)骨架的無序性，從而促進藥物在角質(zhì)層擴散，增加藥物在皮膚中的溶解度，使藥物透皮吸收增加。
　　目前的促透劑主要有以下幾類：
　　1、月桂氮卓酮及其類似物。月桂氮卓酮（Azone）是1976年由Nelson研究開發(fā)公司開發(fā)的產(chǎn)品，應(yīng)用最廣泛，可以說是促透劑的一個典型代表[3]。Azone對不同性質(zhì)的藥物促透效果差別很大。Azone對親水性藥物的促透作用大于對親脂性藥物的促透作用。Azone產(chǎn)生促透作用的濃度在2%－6%之間，也有文獻報道在2%－3%之間，因藥而異。Azone的促透作用起效慢，一般2－10小時，但維持時間長，有的一次使用可維持5天之久。Azone對甾體類[4,5]、抗生素類[6,7,8,9,10]、抗腫瘤藥、解熱鎮(zhèn)痛藥[11,12,13,14,15]、驅(qū)蟲藥、降壓藥、抗血栓藥、治療冠心病心絞痛藥、抗真菌藥、抗結(jié)核藥、解毒藥、非甾體類透作用。Azone已應(yīng)用到十幾大類不同性質(zhì)、不同療效的藥品的透皮吸收制劑中，顯示了極強的適應(yīng)性[16]。
　　2、有機酸及其酯類化合物[17]。Aunust BJ中在人體皮膚上研究了不同脂肪酸對納洛酮的促透作用差異，發(fā)現(xiàn)所有不飽和脂肪酸都比相應(yīng)的飽和脂肪酸促透作用強，C16－C18不飽和脂肪酸的順式和反式促透作用無明顯差異。Schmook等研究了不同脂肪酸對環(huán)孢霉素A的透皮吸收速率的影響，發(fā)現(xiàn)其透皮吸收速率隨脂肪酸雙鍵數(shù)目的增加而減小，隨著脂肪酸鏈的延長而增加。油酸是脂肪酸中應(yīng)用最廣泛的促透劑。
　　另外，一些酯類經(jīng)研究也有很強的促透作用。N,N-二甲氨基乙酸十二烷酯（DDAA）中對消炎痛的促透作用與Azone相似，但用量少、起效更快。DDAA的衍生物N,N-二甲氨基異丙酸十二烷酯（DDAIP）對消炎痛的促透作用比Azone更好。辛酸單甘油酯、辛基-6-氨基己酸、N-乙酰脯氨酸戊醇酯、一些膽堿酯類、一些內(nèi)酰胺酯類都有較強的促透作用。
　　3、吡咯烷酮類衍生物[17]。該類具有較廣泛的促透作用，對極性、半極性和非極性藥物均有一定的促透作用。常用的有：1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮、1-己基-2-吡咯烷酮中、1-月桂酰-2-吡咯烷酮中、N-甲基-2-吡咯烷酮中等。該類促透劑與Azone類似，具有用量低、毒性小、促進作用強等特點。
　　4、溶劑類[17]。主要有二甲基亞砜、丙二醇、乙醇等，常與其他類促透劑聯(lián)合應(yīng)用，起到協(xié)同作用。常用的組合有丙二醇／Azone、丙二醇／油酸。陳國神等研究表明，丙二醇／Azone聯(lián)合應(yīng)用可使雌二醇透皮吸收速率提高29.3倍，而單獨應(yīng)用時分別提高1.8倍、2.5倍；丙二醇／油酸聯(lián)合應(yīng)用也起到協(xié)同作用。Fukui等的研究表明，可促進酮基布洛酚的透皮吸收速率，并能縮短達到穩(wěn)態(tài)的時間。二甲基亞砜雖然促透作用強，但因其可引起紅腫、有惡臭，目前美國已禁用。
　　5、其他[17]。磷脂可以增加皮膚的通透性，有利于藥物透皮吸收。Kato研究表明，卵磷脂可使鹽酸布那唑嗪的透皮吸收速率提高55倍。
　　6、天然產(chǎn)物中的促透劑[17]。從中藥中尋找新的透皮吸收促進劑正越來越引起研究者的重視。該類促透劑具有起效快、毒副作用小等優(yōu)點，而且有的本身就具有較強的藥理活性。研究較多的有桉油、薄荷醇、冰片、松節(jié)油等。平其能等以Azone為參照，研究了桉葉油、薄荷油和松節(jié)油3種精油對5-氟尿嘧啶的透皮吸收促進作用，這三種精油的促透作用與Azone相近。薄荷醇的促透作用也比較廣泛，對水楊酸中、一些抗生素中、5-氟尿嘧啶中、雙氯滅痛中、曲安縮松中等都有顯著的促透作用。冰片對雙氯滅痛也有促透作用[18]。另外一些生物堿、內(nèi)酯類、萜類天然產(chǎn)物以及一些中藥材中的總提取物都有明顯的促透作用。從中藥黃連中提取的3種生物堿（小檗堿、黃連堿、巴馬亭）以及黃連的甲醇提取物都能有效的促進5-氟尿嘧啶的透皮吸收。川芎中的一些內(nèi)酯類成分及川芎的乙醚、甲醇提取物都能顯著地促進苯甲酸的透皮吸收。a-甜沒藥萜醇是一單環(huán)倍半萜，與丙二醇合用能顯著增強5-氟尿嘧啶和丙酮縮去炎松的透皮吸收。倍半萜類的低毒性、低刺激性，使其有望成為臨床可接受的促透劑。
　　物理促透技術(shù)。主要是通過電磁場、超聲波、激光等物理手段來促進藥物的透皮吸收，物理促透技術(shù)最適宜于蛋白質(zhì)、肽類和某些大分子藥物的透皮吸收。由于需要特殊設(shè)備，限制了這類方法的應(yīng)用。主要有以下幾種：
　　1、離子電滲促透方法[19,20,21,22,23]該方法是促進大分子藥物透皮最常用的方法，是使用生理學上可接受的電流驅(qū)動藥物透過皮膚進入機體。該方法可以克服蛋白質(zhì)、肽類藥物透皮吸收的局限性，特別適合這類藥物。研究表明該方法可使胰島素的透皮速率提高20倍。
　　2、超聲波促透方法[24]該方法是使用一定頻率的超聲波來改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，促進藥物透皮吸收。大多數(shù)研究人員使用1-5MHz的高頻波促進抗生素、蛋白質(zhì)類、甾體類藥物的透皮吸收。
　　3、電致孔促透方法[25,26,27,28]該方法是采用瞬時電脈沖引起脂質(zhì)雙分子層水性孔道的暫時性生成技術(shù)，這種孔道的形成是可逆的。Bommannan等用電壓1000V，持續(xù)時間5ms的電脈沖在藥物離子導入前單次使用，可使醋酸促黃體生成素釋放激素（LHRH）的透皮速率5倍于單純的離子導入，比被動擴散高30倍。
　　4、激光促透方法[29]。研究表明，將皮膚反復露于激光中100次以上，皮膚的透過性將增加100倍以上。激光促進藥物透皮吸收是很有潛力的促透方法。
　　5、另外加熱也能促進藥物的透皮吸收。
　　無論是化學方法，還是物理方法，其目的都是為了提高藥物的透皮吸收速率，因此許多學者將化學方法與物理方法結(jié)合或者兩種物理方法結(jié)合，取長補短。
　　另外，將理化性質(zhì)不利于透皮吸收的藥物制備成理化性質(zhì)有利與透皮吸收的前體藥物，也是改善藥物透皮吸收特性的一條有效途徑。Ahmed等研究了普萘洛爾制成前體藥物的透皮吸收，發(fā)現(xiàn)它的兩種前體藥物的透皮吸收速率是普萘洛爾的近30倍。Weber研究了萘普生的幾種酯類前體藥物，其透皮速率也有顯著增加。
　　二、中藥透皮吸收研究進展考試大論壇
　　中藥透皮制劑研究主要在兩個領(lǐng)域：一是在中藥中尋找新型促透劑，這類促透劑來于自然，毒副作用小，而且有的還有一定的藥理活性，治病和促透兩種作用合二為一，符合目前回歸自然的趨勢，而且中藥寶庫中資源豐富，大有潛力可挖。二是用現(xiàn)代比較成熟的西藥透皮制劑的理論來研究開發(fā)傳統(tǒng)中藥的透皮制劑，并結(jié)合中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學理論來選擇用藥部位，中西醫(yī)結(jié)合，以適應(yīng)中藥現(xiàn)代化的要求。中醫(yī)認為，藥物透皮吸收的機理是經(jīng)絡(luò)傳導和皮膚透入[30]。中藥透皮吸收制劑的研制對中藥的內(nèi)病外治發(fā)展具有很大的促進作用。
　　對中藥外用制劑的第二次再開發(fā)。在中藥外用制劑的基礎(chǔ)上，應(yīng)用現(xiàn)代西藥TTS的成熟技術(shù)，進一步開發(fā)，以利于中藥外用制劑的現(xiàn)代化。從中藥或中藥復方中提取有效單體成分，制成TTS制劑，也是一條重要途徑。
　　趙洪武[31]等對如意金黃散黑膏藥進行了系列研究，制成了給藥精密的現(xiàn)代TTS制劑，是傳統(tǒng)與現(xiàn)代結(jié)合的范例。用高分子材料制成基質(zhì)代替?zhèn)鹘y(tǒng)黑膏藥的基質(zhì)，使黑膏藥向現(xiàn)代化制劑邁出了重要一步。
　　貝自強等將丹參、紅花、川芎等多味中藥制成TTS，外敷一定的穴位，治療心絞痛療效顯著。冠心止痛膏、定喘膏等都是復方中藥TTS制劑，結(jié)合穴位用藥療效都非常好。雷公藤巴布劑是以雷公藤提取物的主要成分，用水溶性高分子材料做基質(zhì)制成的TTS制劑，效果優(yōu)于傳統(tǒng)雷公藤橡皮膏。川芎貼膏[32]、三七巴布劑等都是中藥有效部位的TTS制劑。中藥精制成有效部位后制成TTS制劑，更能精確控制給藥劑量，有利于質(zhì)量控制，是中藥走向世界的發(fā)展趨勢。
　　中藥TTS制劑結(jié)合中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學理論，繼承和發(fā)揚了中醫(yī)藥學的傳統(tǒng)。研究表明[33,34]，經(jīng)絡(luò)穴位對藥物的理化刺激更有敏感性，對藥物的作用具有放大作用，對藥物具有貯藏作用，可產(chǎn)生整體作用?？梢娧芯恐兴幫钙の罩委熂膊〉臋C理是十分必要的。完善中藥透皮吸收理論，結(jié)合經(jīng)絡(luò)理論，可能會給中藥TTS制劑帶來一個飛躍。
　　無論是中藥還是西藥，TTS研究都是一個系統(tǒng)工程，隨著TTS的理論、輔料基質(zhì)、質(zhì)量控制、體內(nèi)藥代動力學研究等的深入，TTS制劑必將有更高的發(fā)展前景。

肺結(jié)核的治療

　　肺結(jié)核西醫(yī)治療方法
　　一、抗結(jié)核化學藥物治療(簡稱化療)

　　(一)化療原則

　　化療的主要作用在于縮短傳染期、降低死亡率、感染率及患病率。對于每個具體患者，則為達到臨床及生物學治愈的主要措施，合理化療是指對活動性結(jié)核病堅持早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律和全程使用敏感藥物的原則。所謂早期主要指早期治療患者，一旦發(fā)現(xiàn)和確診后立即給藥治療;聯(lián)合是指根據(jù)病情及抗結(jié)核藥的作用特點，聯(lián)合兩種以上藥物，以增強與確保療效;適量是指根據(jù)不同病情及不同個體規(guī)定不同給藥劑量;規(guī)律即使患者必須嚴格按照化療方案規(guī)定的用藥方法，有規(guī)律地堅持治療，不可隨意更改方案或無故隨意停藥，亦不可隨意間斷用藥;全程乃指患者必須按照方案所定的療程堅持治滿療程，短程化療通常為6～9個月。一般而言，初治患者按照上述原則規(guī)范治療，療效高達98%，復發(fā)率低于2%。

　　活動性肺結(jié)核是化療的適應(yīng)證。對硬結(jié)已久的病灶則不需化療。至于部分硬結(jié)、痰菌陰性者，可觀察一階段，若X線病灶無活動表現(xiàn)、痰菌仍陰性、又無明顯結(jié)核毒性癥狀，亦不必化療。

　　1、早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律和全程用藥　活動性病灶處于滲出階段，或有干酪樣壞死，甚至形成空洞，病灶內(nèi)結(jié)核菌以A群菌為主，生長代謝旺盛，抗結(jié)核藥物常可發(fā)揮最大的殺菌或抑菌作用。病灶局部血運豐富、藥物濃度亦當，有助于促使炎癥成分吸收、空洞縮小或閉合、痰菌轉(zhuǎn)陰。故對活動性病灶早期合理化療，效果滿意。

　　實驗證明肺內(nèi)每1g干酪灶或空洞組織中約有結(jié)核菌106～1010個。從未接觸過抗結(jié)核藥物的結(jié)核菌，對藥物的敏感性并不完全相同。大約每105～106個結(jié)核菌中可有1個菌因為基因突變而對異煙肼或鏈霉素耐藥。同時對該兩種藥物均耐藥者約在1011個結(jié)核菌中僅1個，同時耐3種藥物的菌則更少?？梢娙鐔斡靡环N藥物治療，雖可消滅在部分敏感菌，但有可能留下少數(shù)耐藥菌繼續(xù)繁殖，最終耐藥菌優(yōu)勢生長。如聯(lián)用兩種或兩種以上藥物，耐藥菌減少，效果較單藥為佳。

　　用藥劑量要適當，藥量不足，組織內(nèi)藥物信以達到有效濃度，且細菌易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥。藥量過大則易產(chǎn)生不良反應(yīng)。結(jié)核菌生長緩慢，有時僅偶爾繁殖(B、C菌群)，因此應(yīng)使藥物在體內(nèi)長期保持有效濃度。規(guī)律地全程用藥，不過早停藥，是化療成功的關(guān)鍵。

　　2、藥物與結(jié)核菌　血液中(包括巨噬細胞內(nèi))藥物濃度在常規(guī)劑量下，達到試管內(nèi)最低抑菌濃度(MIC)的10倍以上時才能起殺菌作用，否則僅有抑菌作用。常規(guī)用量的異煙肼及利福平在細胞內(nèi)外均能達到該水平，稱全殺菌劑。鏈霉素及吡嗪酰胺亦是殺菌劑，但鏈霉素在偏堿的環(huán)境中才能發(fā)揮最大作用，且很少滲入吞噬細胞，對細胞內(nèi)結(jié)核菌無效。吡嗪酰胺雖可滲入吞噬細胞，但僅在偏酸性環(huán)境中才有殺菌作用，故兩者都只能作為半殺菌劑。乙胺丁醇、對氨基水楊酸鈉等均為抑菌劑，常規(guī)劑量時藥物濃度均不能達到MIC的10倍以上，加大劑量則容易發(fā)生不良反應(yīng)。

　　早期病灶內(nèi)的結(jié)核菌大部分在細胞外，此時異煙肼的殺菌作用是最強，鏈霉素次之。炎癥使組織局部pH下降，細菌代謝減慢(C菌群)，連同一些被吞噬在細胞內(nèi)的結(jié)核菌(B菌群)，均地利福平及吡嗪酰胺敏感。殺滅此類殘留菌(B菌群)，有助于減少日后復發(fā)。

　　(二)化療方法

　　1、“標準”化療與短程化療　過去常規(guī)采用12～18個月療法，稱“標準”化療，但因療程過長，許多患者不能完成，療效受到限制。自利福平問世后，與其他藥物聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)6～9個月療法(短程化療)與標準化療效果相同，故目前廣泛采用短程化療，但該方案中要求必須包括兩種殺菌藥物，異煙肼及利福平，具有較強殺菌(對A菌群)及滅菌(對B、C菌群)效果。

　　2、.間歇用藥、兩階段用藥　實驗表明，結(jié)核菌與藥物接觸數(shù)小時后，常延緩數(shù)天生長。因此，有規(guī)律地每周用藥3次(間歇用藥)，能達到與每天用藥同樣的效果。在開始化療的1～3個月內(nèi)，每天用藥(強化階段)，以后每周3次間歇用藥(鞏固階段)，其效果與每日用藥基本相同，有利于監(jiān)督用藥，保證完成全程化療。使用每周3次用藥的間歇療法時，仍應(yīng)聯(lián)合用藥，每次異煙肼、利福平、乙胺丁醇等劑量可適當加大;但鏈霉素、對氨基水楊酸鈉、乙硫異煙胺等不良反應(yīng)較多，每次用藥劑量不宜增加(表一)。

　　表一　常用抗結(jié)核藥物成人劑量和主要不良反應(yīng)

　　藥名縮寫每日劑量(g)間歇療法一日一(g)制菌作用機制主要不良反應(yīng)

　　異煙肼H，INH0.30.6～0.8DNA合成周圍神經(jīng)炎、偶有肝功能損害

　　利福平R，RFP0.45～0.6*0.6～0.9mRNA合成肝功能損害、過敏反應(yīng)

　　鏈霉素S，SM0.75～1.0△0.75～1.0蛋白合成聽力障礙、眩暈、腎功能損害

　　吡嗪酰胺Z，PZA1.5～2.02～3吡嗪酸抑菌胃腸道不適、肝功能損害、高尿酸血癥、關(guān)節(jié)痛

　　乙胺丁醇E，EMB0.75～1.0**1.5～2.0RNA合成視神經(jīng)炎

　　對氨基水楊酸鈉P，PAS8～12***10～12中間代謝胃腸道不適，過敏反應(yīng)、肝功能損害

　　丙硫異煙胺1321Th0.5～0.750.5～1.0蛋白合成胃腸道不適、肝功能損害

　　卡那霉素K，KM0.75～1.0△0.75～1.0蛋白合成聽力障礙、眩暈、腎功能損害

　　卷曲霉素Cp，CPM0.75～1.0△0.75～1.0蛋白合成聽力障礙、眩暈、腎功能損害

　　注：*　體重<50kg用0.45，≥50kg用0.6;S、Z、Th用量亦按體重調(diào)節(jié);*　*前2個月25mg/kg，其后減至15mg/kg;* * *每日分2次服用(其它藥均為每日一次);△老年人每次0.75g。

　　3、督導用藥　抗結(jié)核用藥至少半年，偶需長達一年半，患者常難以堅持。醫(yī)護人員按時督促用藥，加強訪視，取得患者合作尤為必要。強化階段每日一次用藥，即可形成高峰血藥濃度，較每日分次用藥療效尤佳，且方便患者，提高患者堅持用藥率及完成全程。

　　(三)抗結(jié)核藥物

　　理想的抗結(jié)核藥物具有殺菌、滅菌或較強的抑菌作用，毒性低，不良反應(yīng)減少，價廉、使用方便，藥源充足;經(jīng)口服或注射后藥物能在血液中達到有效濃度，并能滲入吞噬細胞、腹膜腔或腦脊液內(nèi)，療效迅速而持久。

　　1、異煙肼(isoniazid,H)　具有殺菌力強、可以口服、不良反應(yīng)少、價廉等優(yōu)點。其作用主要是抑制結(jié)核菌脫氧核糖核酸(DNA)的合成，并阻礙細菌細胞壁的合成?？诜?，吸收快，滲入組織，通過血腦屏障，殺滅細胞內(nèi)外的代謝活躍或靜止的結(jié)核菌。胸水、干酪樣病灶及腦脊液中的藥物濃度亦相當高。常用劑量為成人每日300mg(或每日4～8mg/kg)，一次口服;小兒每日5-10mg/kg(每日不超過300mg)。結(jié)核性腦膜炎及急性粟型結(jié)核時劑量可適當增加(加大劑量時有可能并發(fā)周圍神經(jīng)炎，可用維生素B6每日300mg預防;但大劑量維生素B6亦可影響異煙肼的療效，故使用一般劑量異煙肼時，無必要加用維生素B6)，待急性毒性癥狀緩解后可恢復常規(guī)劑量。異煙肼在體內(nèi)通過乙?；瘻缁?，乙酰化的速度常有個體差異，快速乙?；哐帩舛容^低，有認為間歇用藥時須增加劑量。

　　本藥常規(guī)劑量很少發(fā)生不良反應(yīng)，偶見周圍神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒(興奮或抑制)、肝臟損害(血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高)等。單用異煙肼3個月，痰菌耐藥率可達70%。

　　2、利福平(rifampin,R)　為利福霉素的半合成衍生物，是廣譜抗生素。其殺滅結(jié)核菌的機制在于抑制菌體的RNA聚合酶，阻礙其mRNA合成。利福平對細胞內(nèi)、外代謝旺盛及偶爾繁殖的結(jié)核菌(A、B、C菌群)均有作用，常與異煙肼聯(lián)合應(yīng)用。成人每日1次，空腹口服450～600mg。本藥不良反應(yīng)輕微，除消化道不適、流感癥候群外，偶有短暫性肝功能損害。長效利福霉素類衍生物如利福噴丁(rifapentine,DL473)在人體內(nèi)半衰期長，每周口服一次，療效與每日服用利福平相仿。螺旋哌啶利福霉素(ansamycin,LM427，利福布丁)對某些已對其它抗結(jié)核藥物失效的菌株(如鳥復合分枝桿菌)的作用較利福平強。

　　3、鏈霉素(streptomycin,S)　為廣譜氨基糖苷類抗生素，對結(jié)核菌有殺菌作用，能干擾結(jié)核菌的酶活性，阻礙蛋白合成。對細胞內(nèi)的結(jié)核菌作用較少。劑量：成人每日肌肉注射1g(50歲以上或腎功能減退者可用0.5～0.75g)。間歇療法為每周2次，每次肌注射1g。妊娠婦女慎用。

　　鏈霉素的主要不良反應(yīng)為第8對顱神經(jīng)損害，表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、耳聾、嚴重者應(yīng)及時停藥，腎功能嚴重減損者不宜使用。其他過敏反應(yīng)有皮疹、剝脫性皮炎、藥物熱等，過敏性休克較少見。單獨用藥易產(chǎn)生耐藥性。其他氨基糖苷類抗生素，如卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等雖亦有抗結(jié)核作用，但效果均不及鏈霉素，不良反應(yīng)相仿。

　　4、吡嗪酰胺(pyrazinamide,Z)　能殺滅吞噬細胞內(nèi)，酸性環(huán)境中的結(jié)核菌。劑量：每日1.5g，分3次口服，偶見高尿酸血癥、關(guān)節(jié)痛、胃腸不適及肝損害等不良反應(yīng)。

　　5、乙胺丁醇(ethambutol,E)　對結(jié)核菌有抑菌作用，與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用時，可延緩細菌對其他藥物產(chǎn)生耐藥性。劑量：25mg/kg，每日1次口服，8周后改為15mg/kg，不良反應(yīng)甚少為其優(yōu)點，偶有胃腸不適。劑量過大時可起球后視神經(jīng)炎、視力減退、視野縮小、中心盲目點等，一旦停藥多能恢復。

　　6、對氨基水楊酸內(nèi)(sodium para-aminosalicylate.P)　為抑菌藥，與鏈霉素、異煙肼或其他抗結(jié)核藥聯(lián)用，可延緩對其他藥物發(fā)生耐藥性。其抗菌作用可能在結(jié)核菌葉酸的合成過程中與對氨苯甲酸(PABA)競爭，影響結(jié)核菌的代謝。劑量：成人每日8～12g，每2～3次口服。不良反應(yīng)有食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉等。本藥飯后服用可減輕胃腸道反應(yīng)，亦可每日12g加于5%～10%葡萄糖液500ml中避光靜脈滴注，1個月后仍改為口服。

　　(四)化療方案

　　視病情輕重、有無痰菌和細菌耐藥情況，以及經(jīng)濟狀況、藥源供應(yīng)等，選擇化療方案。無論選擇何種，必須符合前述化療原則方能奏效。

　　1、初治方案　未經(jīng)抗結(jié)核藥物治療的病例中，有的痰涂片結(jié)核菌陽性(涂陽)，病情較重，有傳染性;也有的涂片陰性，病變范圍不大，所用化療方案亦有強弱不同。

　　初治涂陽病例，不論其培養(yǎng)是否為陽性，均可用以異煙肼(H)、利福平(R)及吡嗪酰胺(Z)組合為基礎(chǔ)的6個月短程化療方案。痰菌常很快轉(zhuǎn)陰，療程短，便于隨訪管理。

　　(1)前2個月強化期用鏈霉素(或乙胺丁醇)、異煙肼、利福平及吡嗪酰胺，每日1次;后4個月繼續(xù)用異煙肼及利福平，每日1次，以2S(E)HRZ/4HR表示。

　　(2)亦可在鞏固期隔日用藥(即每周用藥3次)以2S(E)HRZ/4H3R3。(右下角數(shù)字為每周用藥次數(shù))。

　　(3)亦可全程間歇用藥，以2S3(E3)H3R3Z3/4H3R3表示。

　　(4)強化期用異煙肼、鏈霉素及對氨基水楊酸鈉(或乙胺下醇)，鞏固期用2種藥10個月，以2HSP(E)/10HP(E)表示。

　　(5)強化期1個月用異煙肼、鏈霉素，鞏固期11個月每周用藥2次，以1HS/11H2S2表示。

　　以上(1)、(2)、(3)為短程化療方案，(4)、(5)為“標準方案”。若條件許可，盡量使用短程化療方案。

　　初治涂陰培陰患者，除粟粒性肺結(jié)核或有明顯新社會洞患者可采用初治涂陽的方案外，可用以下化療方案：①2SHRZ/2H2R2;②3H2R2Z2/2H2R2(全程隔日應(yīng)用);③1SH/11HP(或E)。

　　對初治患者，國際防癆及肺病聯(lián)合會推薦的適用于國家防癆的化學方案(表二)，可供制訂治療方案時參考。

　　表二　國家防癆規(guī)劃的結(jié)核病化療方案

　　療程化療方案療程化療方案

　　6個月2RHZ/4RH8個月2SRHZ/6TH或6EH

　　2ERHZ/4RH或4R2H22SRHZ/6S2H2Z2

　　2SRHZ/4RH或4R2H2

　　2、復治方案　初治化療不合理，結(jié)核菌產(chǎn)生繼發(fā)耐藥，痰菌持續(xù)陽性，病變遷延反復。復治病例應(yīng)選擇聯(lián)合敏感藥物。藥物敏感試驗有助于選擇用藥，但費時較久、費用較大。臨床上多根據(jù)患者以往用藥情況，選擇過去未用過的很少用過的，或曾規(guī)則聯(lián)合使用過藥物(可能其致病菌仍對之敏感)，另訂方案，聯(lián)合二種或二種以上敏感藥物。

　　復治病例，一般可用以下方案：

　　(1)2S(E)HRZ/4HR，督促化療，保證規(guī)律用藥。6個月療程結(jié)束時，若痰菌仍未轉(zhuǎn)陰，鞏固期可延長2個月。如延長治療仍痰菌持續(xù)陽性，可采用下列復治方案。

　　(2)初治規(guī)則治療失敗的患者，可用2S3H3Z3E3/6H3R3E3。

　　(3)慢性排菌者可用敏感的一線藥與二線藥聯(lián)用，如卡那毒素(K)、丙硫異煙胺(1321Th)、卷曲霉素(Cp)，應(yīng)嚴密觀察藥物不良反應(yīng)，療程以6～12個月為宜。氟喹諾酮類有中等度抗結(jié)核作用，對常用藥物已產(chǎn)生耐藥的病例，可將其加入聯(lián)用方案。若瘺菌陰轉(zhuǎn)，或出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，均為停藥指征。

　　(五)病情判斷與療效考核、治療失敗

　　1、病情與療效考核　按病變的活動程度已知前述可分為進展期、吸收好轉(zhuǎn)期及穩(wěn)定期。一般吸收好轉(zhuǎn)期及穩(wěn)定期為病情好轉(zhuǎn)，進展期為惡化。其判斷應(yīng)根據(jù)臨床癥狀、X線表示及排菌情況綜合分析。

　　(1)臨床癥狀：注意觀察有無午后低熱、夜間盜汗、食欲不振、全身不乏、體重下降等結(jié)核惡化癥狀及其程序變化。此類癥狀減輕或消失提示病情好轉(zhuǎn);若癥狀顯著或由輕度變重則表明病情惡化。此外，咳嗽、咳痰、咯血等呼吸系統(tǒng)癥狀的變化亦可作為參考。

　　(2)X線檢查：是判斷病情不可缺少的指標，亦是監(jiān)測病情轉(zhuǎn)歸的重要依據(jù)，對無明顯臨床癥狀的患者則主要依靠X線檢查，X線既可確定病灶位置、范圍、性質(zhì)，又可前后對照觀察動態(tài)變化。云絮狀浸潤性病變吸收、消散、范圍縮小;或轉(zhuǎn)為密度增高、邊界清楚的增殖性病變?nèi)缋w維化、鈣化;原有空洞縮小、閉合等均表示病情好轉(zhuǎn)或痊愈。反之，由增殖性病變轉(zhuǎn)為滲出性病變，或浸潤性病變范圍擴大，發(fā)生支氣管播散或急性、亞急性血行播散，出現(xiàn)干酪樣壞死病灶、空洞形成等均為病情惡化表現(xiàn)。

　　(3)痰菌：肺結(jié)核患者痰內(nèi)排菌與否是判斷病情程序及考核療效的重要指標。且痰菌檢查特異性高較少受人為因素干擾。若痰菌持續(xù)陽性，則為開放性肺結(jié)核，提示病變活動程度高，且為結(jié)核病的社會傳染源，對周圍人群構(gòu)成威脅。經(jīng)治療后反復檢查，發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌量少或陰性，表明為好轉(zhuǎn)期;如每月至少查痰1次，連續(xù)個月均陰性，則表明進入穩(wěn)定期。此后若再次出現(xiàn)排菌，為病變惡化的表現(xiàn)。血沉加速提示病變活躍、惡化;但活動性肺結(jié)核并非均有血沉增速，而病變好轉(zhuǎn)，穩(wěn)定期患者的血沉幾乎均正常。

　　2、治療失敗　療程結(jié)束時痰菌未能陰轉(zhuǎn)，或在療效中轉(zhuǎn)陽，X線顯示病灶未吸收、穩(wěn)定，而進一步惡化，均說明治療失敗，形成所謂難治性肺結(jié)核。究其產(chǎn)生原因，除感染耐藥結(jié)核菌、用藥不規(guī)范、間斷用藥或單藥治療外，尚與部分患者對化療藥物過敏，不能使用化療藥物或因化療藥物的嚴重不良反應(yīng)難以堅持治療、機體免疫力低下(HIV感染者)、體質(zhì)極差等因素有關(guān)。

　　耐藥結(jié)核病(DR-TB)特別是耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的流行嚴重，正在使抗結(jié)核治療面臨新挑戰(zhàn)。1994年WHO及國際防癆肺病聯(lián)合會開始了抗結(jié)核藥物耐藥性監(jiān)測全球規(guī)劃，歷時3年的工作結(jié)果顯示，代表全世界20%人口的五大洲中35個國家的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)雙耐HR的MDR-TB占2%～14%，大多數(shù)屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等人為因素造成的繼發(fā)性多藥耐藥。在結(jié)核病控制工作薄弱的國家，原發(fā)性多藥耐藥亦呈上升趨勢。一旦發(fā)生耐藥結(jié)核病后，其所使用的化療藥物價貴、效差、不良反應(yīng)嚴重，治療費用可為新涂陽肺結(jié)核患者的100倍。堅持合理使用化療方案，采取綜合防治措施，提高機體免疫功能等，有助于防止耐藥結(jié)核病的發(fā)生。

　　為有效地防止治療失敗，化療方案必須正確制訂，患者應(yīng)在督導下堅持早期、適量、規(guī)律、全程聯(lián)用敏感藥物。只有在已發(fā)生嚴重不良反應(yīng)或確已證實細菌已產(chǎn)生耐藥性的情況下，才改換新的化療方案。新方案應(yīng)包括兩種以上敏感藥物。

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