CR2介導靶向補體抑制物具開發(fā)前景

CR2介導靶向補體抑制物具開發(fā)前景

最近，美國醫(yī)學雜志JCI向全球介紹4項科研成果。中國人民解放軍總后防疫隊宋宏彬博士主研的“CR2介導的靶向補體抑制物的研究”位列第一。該雜志認為，CR2介導的靶向補體抑制物對免疫損傷是一種潛在的治療藥物。據宋宏彬介紹，該項成果對于感染性疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥反應，具有顯著的治療效果。他已著手進行CR2介導的靶向補體抑制物在SARS治療中的應用研究。

簡述補體生物活性 謝謝

補體最主要的生物學功能有：
1.形成攻膜復合物MAC，促使細胞溶解；
2.某些補體成分是炎癥分子，介導炎癥反應；
3.補體成分C3d與B細胞上的供受體成分CD21(CR2)結合，強化信號傳導；
4.免疫復合物粘附的補體成分C3b與紅細胞或者血小板表面的CR1結合，運行到在肝臟清除；
5.某些補體成分介導調理作用。

生物醫(yī)用材料的應用與發(fā)展前景

迄今為止 ,被詳細研究過的生物材料已有一千多種，醫(yī)學臨床上廣泛使用的也有幾十種，涉及到材料學的各個領域。生物醫(yī)用材料得以迅猛發(fā)展的主要動力來自人口老齡化、中青年創(chuàng)傷的增多、疑難疾病患者的增加和高新技術的發(fā)展。人口老齡化進程的加速和人類對健康與長壽的追求，激發(fā)了對生物醫(yī)用材料的需求。目前生物醫(yī)用材料研究的重點是在保證安全性的前提下尋找組織相容性更好、可降解、耐腐蝕、持久、多用途的生物醫(yī)用材料。
當代生物材料的發(fā)展不僅強調材料自身理化性能和生物安全性、可靠性的改善，而且更強調賦予其生物結構和生物功能，以使其在體內調動并發(fā)揮機體自我修復和完善的能力，重建或康復受損的人體組織或器官。結合南開大學俞耀庭教授的觀點和2004年中國新材料發(fā)展報告，可以將目前國際上生物醫(yī)用材料學科的最新進展和發(fā)展趨勢概括如下： 組織工程是指應用生命科學與工程的原理和方法，構建一個生物裝置，來維護、增進人體細胞和組織的生長，以恢復受損組織或器官的功能。它的主要任務是實現受損組織或器官的修復和再建，延長壽命和提高健康水乎。其方法是，將特定組織細胞種植于一種生物相容性良好、可被人體逐步降解吸收的生物醫(yī)用材料（組織工程材料）上，形成細胞－生物醫(yī)用材料復合物；生物醫(yī)用材料為細胞的增長繁殖提供三維空間和營養(yǎng)代謝環(huán)境；隨著材料的降解和細胞的繁殖，形成新的具有與自身功能和形態(tài)相應的組織或器官；這種具有生命力的活體組織或器官能對病損組織或器宮進行結構、形態(tài)和功能的重建，并達到永久替代。近10 年來，組織工程學發(fā)展成為集生物工程、細胞生物學、分子生物學、生物醫(yī)用材料、生物技術、生物化學、生物力學以及臨床醫(yī)學于一體的一門交叉學科。
生物醫(yī)用材料在組織工程中占據非常重要的地位，同時組織工程也為生物醫(yī)用材料提出問題和指明發(fā)展方向。由于傳統的人工器官（如人工腎、肝）不具備生物功能（代謝、合成），只能作為輔助治療裝置使用，研究具有生物功能的組織工程人工器官已在全世界引起廣泛重視。構建組織工程人工器官需要三個要素，即種子細胞、支架材料、細胞生長因子。最近，由于干細胞具有分化能力強的特點，將其用作種子細胞進行構建人工器官成為熱點。組織工程學已經在人工皮膚、人工軟骨、人工神經、人工肝等方面取得了一些突破性成果，展現出美好的應用前景。
當前軟組織工程材料的研究和發(fā)展主要集中在研究新型可降解生物醫(yī)用材料，用物理、化學和生物方法以及基因工程手段改造和修飾原有材料，材料與細胞之間的反應和信號傳導機制以及促進細胞再生的規(guī)律和原理，細胞機制的作用和原理等，以及研制具有選擇通透性和表面改性的膜材，發(fā)展對細胞和組織具有誘導作用的智能高分子材料等方面。
當前硬組織工程材料的研究和應用發(fā)展主要集中在碳纖維/高分子材料、無機材料（生物陶瓷、生物活性玻璃）、高分子材料的復合研究。 納米生物材料，在醫(yī)學上主要用作藥物控釋材料和藥物載體。從物質性質上可以將納米生物材料分為金屬納米顆粒、無機非金屬納米顆粒和生物降解性高分子納米顆粒；從形態(tài)上可以將納米生物材料分為納米脂質體、固體脂質納米粒、納米囊（納米球）和聚合物膠束。
納米技術在90 年代獲得了突破性進展，在生物醫(yī)學領域的應用研究也不斷得到擴展。目前的研究熱點主要是藥物控釋材料及基因治療載體材料。藥物控釋是指藥物通過生物材料以恒定速度、靶向定位或智能釋放的過程。具有上述性能的生物材料是實現藥物控釋的關鍵，可以提高藥物的治療效果和減少其用量和毒副作用。由于人類基因組計劃的完成及基因診斷與治療不斷取得進展，科學家對使用基因療法治療腫瘤充滿信心。基因治療是導人正?；蛴谔囟ǖ募毎ò┘毎┲?，對缺損的或致病的基因進行修復；或者導人能夠表達出具有治療癌癥功能的蛋白質基因，或導人能阻止體內致病基因合成蛋白質的基因片斷來阻止致病基因發(fā)生作用，從而達到治療的目的。這是治療學的一個巨大進步。基因療法的關鍵是導人基因的載體，只有借助于載體，正?；虿拍苓M人細胞核內。目前，高分子納米材料和脂質體是基因治療的理想載體，它具有承載容量大，安全性高的特點。近來新合成的一種樹枝狀高分子材料作為基因導人的載體值得關注。
此外，生物醫(yī)用納米材料在分析與檢測技術、納米復合醫(yī)用材料、與生物大分子進行組裝、用于輸送抗原或疫苗等方面也有良好的應用前景。納米碳材料可顯著提高人工器官及組織的強度、韌度等多方面性能；納米高分子材料粒子可以用于某些疑難病的介入診斷和治療；人工合成的納米級類骨磷灰石晶體已成為制備納米類骨生物復合活性材料的基礎。該領域未來的發(fā)展趨勢是，納米生物醫(yī)用材料“部件”與納米醫(yī)用無機材料及晶體結構“部件”的結合發(fā)展，如由納米微電子控制的納米機器人、藥物的器官靶向化；通過納米技術使介入性診斷和治療向微型、微量、微創(chuàng)或無創(chuàng)、快速、功能性和智能性的方向發(fā)展；模擬人體組織成分、結構與力學性能的納米生物活性仿生醫(yī)用復合材料等。 組織反應是指局部組織對生物醫(yī)用材料所發(fā)生的反應。組織反應是機體對異物入侵產生的防御性反應，可以減輕異物對組織的損傷，促進組織的修復和再生。然而，組織反應本身也可能對機體造成危害。根據病理變化不同，可以分成以下兩種反應：
1、以滲出為主的組織反應
多見于植入初期和植入材料的性質穩(wěn)定等情況。以中性粒細胞、漿液、纖維蛋白原滲出為主。如植入物周圍組織出現中性粒細胞聚集；長期植入的、穩(wěn)定的材料周圍，可由于纖維蛋白原的滲出而出現纖維囊。
2、以增生為主的組織反應
多見于植入物長期存在并損傷機體的情況。以巨噬細胞為主，也可見淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞，并伴有明顯的組織增生，可逐漸發(fā)展為肉芽腫或腫瘤。
在使用生物醫(yī)用材料的過程中，由組織反應引起的兩種嚴重的并發(fā)癥是炎癥和腫瘤。炎癥包括感染性炎癥和無菌性炎癥。感染性炎癥可能是由于材料植入的過程中損傷組織，使病原體趁虛而入；也可能是由于植入物本身未經嚴格的消毒滅菌處理，成為了病原體的載體。無菌性炎癥不是由于病原體侵入引起，而是由于影響機體內的炎癥和抗炎系統的調節(jié)而引發(fā)的炎癥反應。生物材料植入引起腫瘤是一個緩慢的過程，可能是由于材料本身釋放毒性物質，也可能是由于材料的外形和表面性能所致。因此，在應用長期植入物之前，進行植入物的慢性毒性、致突變和致癌的生物學試驗是十分必要的。 生物醫(yī)用材料血液相容性包含不引起血液凝聚和不破壞血液成分兩個方面。在一定限度內即使在材料表面張力的剪切作用下，對血液中的紅細胞等有一定的破壞(即發(fā)生溶血)，由于血液具有很強的再生能力，隨時間的推移其不利影響并不顯著；而如果在材料表面有血栓形成，由于有累計效應，隨著時間的推移，凝血程度越來越高，對人體造成嚴重的影響。因此，材料在血液中最受關注的是其抗凝血性能。材料與血液接觸導致凝血及血栓形成的途徑如圖1所示。正常人體心血管系統內的血液保持液體狀態(tài)，環(huán)流不息，并不發(fā)生凝固。當醫(yī)用材料與血液接觸時會引起血液一系列變化。首先是血漿蛋白在材料表面的吸附，依材料表面結構性能不同，在1分鐘甚至幾秒鐘，在材料表面就會產生白蛋白和球蛋白以及各種蛋白質的競爭吸附，在生物材料表面形成復雜的蛋白質吸附層。當材料表面吸附?球蛋白、纖維蛋白原時易于使血小板粘附表面，進而導致血小板變形聚集，引發(fā)凝血。蛋白表面也可引起紅細胞的粘附。雖然紅細胞在凝血中的作用仍然不十分清楚，但是如若紅細胞發(fā)生細胞膜破裂，即出現溶血，紅細胞釋放的血紅蛋白和二磷酸腺苷簡稱ADP(促血小板聚集物質)。它們可以引起血小板的粘附、變形和聚集，進而導致凝血。
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圖1 凝血機制
抗凝系統包括抗凝和纖溶作用?？鼓饔弥饕峭ㄟ^一些抗凝因子（如抗凝血酶Ⅲ、肝素）來實現。纖溶過程包括纖溶酶原轉化為纖溶酶，纖溶酶降解纖維蛋白。血栓形成是常見的生物醫(yī)用材料植入引發(fā)的局部血液循環(huán)障礙。內皮細胞的損傷、血流動力學的改變和血液的高凝狀態(tài)，其中任何一個因素都可以導致血栓形成。完整的內皮細胞可以通過表達肝素樣分子與抗凝血酶Ⅲ結合使IIa、Xa、IXa 失活，合成 PGI2、NO 、ADP 酶抑制血小板聚集及合成tPA 使纖維蛋白降解等作用抑制血栓形成。血流動力學的改變可以誘發(fā)血栓形成。正常血流是分層流動的，當血流減慢或層流被破壞時，血小板與內膜接觸并激活，凝血因子也可以在局部聚集。當處于創(chuàng)傷、手術等情況時，血液的凝血系統亢進和（或）抗凝系統減弱也可導致血栓形成。 免疫系統是人體的“軍隊”和“警察”，它可以識別自己和非己。免疫系統的主要功能包括針對病原微異原分子免疫防御功能、針對自體衰老和病變細胞的免疫自穩(wěn)功能和針對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視功能。免疫系統由天然免疫系統和獲得性免疫系統組成。天然免疫系統包括肥大細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞和補體等。天然免疫系統可以早期識別、清除病原體，然而它對于病原體的識別不具有特異性。在受到病原體刺激后，再次接觸病原體時能夠針對性地做出反應的免疫系統成為獲得性的免疫系統。獲得性免疫系統又可分為由B 細胞介導的體液免疫和由T 細胞介導的細胞免疫。由于生物醫(yī)用材料造成免疫系統的功能（包括免疫識別和反應程度）紊亂，可以發(fā)生以下免疫反應：
1、免疫抑制
由于有些生物醫(yī)用材料造成免疫防御功能不足，使得機體抵抗病原微生物的能力降
低。
2、變態(tài)反應
由于有些生物醫(yī)用材料造成免疫防御功能亢進，免疫反應過于強烈損傷人體。如殘留乳膠、雙酚A、丙烯酸添加劑等低分子量有機分子或單體。
3、自身免疫
由于有些生物醫(yī)用材料造成免疫自穩(wěn)功能亢進，免疫系統不能和識別自己和非己，對自體正常組織產生免疫反應。如聚四氟乙烯、聚酯等。 界面是一個有一定厚度（通常小于0.1μm）的區(qū)域，物質的能量可以通過這個區(qū)域從一個相連續(xù)地變化到另一個相。根據植入材料的不同，與生物體組織作用的界面可分為：惰性材料與生物體組織作用的界面和活性材料與生物體組織作用的界面。
1、惰性生物醫(yī)用材料與生物體組織作用的界面惰性生物醫(yī)用材料的特點是在生物體內保持穩(wěn)定，幾乎不參加生物體的化學反應。長期植入惰性材料，植入物與機體發(fā)生滲出性組織反應，其中以纖維蛋白原滲出為主，形成纖維包囊。如果材料無毒性物質滲出，包囊將逐漸變薄，淋巴細胞消失，鈣鹽沉積。這一類的材料有氧化鋁、碳纖維、鈦合金等。如果材料持續(xù)釋放金屬離子或有機單體等毒性離子，會促使局部組織反應遷延不愈，轉變?yōu)槁匝装Y。纖維薄膜逐漸變厚，淋巴細胞增多，鈣鹽沉積，可發(fā)展為肉芽腫，甚至腫瘤。
2、活性生物醫(yī)用材料與生物體組織作用的界面活性生物醫(yī)用材料可以與機體發(fā)生化學反應，與組織之間形成化學鍵。這里我們主要介紹表面活性生物醫(yī)用材料與生物體組織作用的界面、可降解生物陶瓷與生物體組織作用的界面和雜化生物醫(yī)用材料與生物體組織作用的界面。
(1)表面活性生物醫(yī)用材料與生物體組織作用的界面：表面活性生物醫(yī)用材料其表面成分與組織成分相近，能與組織結合形成穩(wěn)定的結合界面。這種材料與組織親和性好。如表面含羥基磷灰石的生物材料。
(2)可降解生物陶瓷與生物體組織作用的界面：陶瓷可在組織內釋放組織所需的成分，加速組織的生長，并逐漸為新生的組織所取代。如β-磷酸三鈣陶瓷可在體液中釋放Ca2+、PO4
3+離子，促進骨組織的生長，并逐漸為之取代。
(3)雜化生物醫(yī)用材料與生物體組織作用的界面：雜化材料由活體組織和非活體組
織復合而成。由于活體組織的存在是使材料的免疫反應減輕，使材料具有很好的相容性。
這類材料有各種人工材料與生物高分子的復合物，合成材料與細胞的復合物等。
3、界面理論及其研究方法
(1)界面潤濕理論；主要研究液體對固體表面的親和狀況。材料植入首先是與由血漿、組織液組成的液體環(huán)境接觸，所以材料與機體組織親和性與液體與材料表面的潤濕作用密切相關。一般通過研究固體表面潤濕臨界張力和液體在固體上的潤濕角測定界面能。
(2)界面吸附理論；通過研究界面對水分子、各種細胞、氨基酸、蛋白質和各種離子的吸附作用，為材料界面改性提供參考?？梢赃\用生物流變學的原理和方法，了解材料的形態(tài)表面對細胞吸附作用的影響。
(3)界面化學鍵合理論；理論上講，植入物與人體組織同處于人體的內環(huán)境中，存在形成各種化學鍵的可能性。主要采用電子探針、電子能譜、質譜、核磁共振、拉曼光譜等分析界面元素及化合態(tài)。
(4)界面分子結合理論 植入材料由于的表面極性、表面電荷及活性基團不同，對人體組織的作用也存在差異。通過測量生物壓電材料所產生的微電流，評價其對于細胞界面形成的影響。
(5)界面酸堿理論；由于界面細胞的生長與界面局部的酸堿度直接相關，所以可以通過研究界面酸堿度，了解并改善生物醫(yī)用材料與組織的親和性。在離體實驗中，通常采取常規(guī)的pH 值測定法和納米級超微電極測定界面pH 值。
(6)界面物理結合理論；植入體與人體組織的結合首先是物理結合，組織細胞通過微孔長入植入體以增加其結合強度。微孔的大小關系著組織細胞能否長入植入體，微孔的比率決定著植入體的強度。主要采用各種傳感技術及光彈應力分析法、有限元計算分析法等測定界面結合強度與應力。
另外，界面研究方法還包括界面的形態(tài)學研究。主要通過透射電鏡、掃描電鏡及各種立體成像技術觀察界面處的形態(tài)。 一般來講，生物醫(yī)用材料在體內首先與體液接觸，通過水解作用，某些材料可能由高分子物質轉變?yōu)樗苄缘男》肿游镔|。這些小分子物質經由血液循環(huán)，運輸到呼吸系統、消化、泌尿系統，經呼吸、糞、尿的方式排出體外。在代謝的過程中，可能有酶參與其中。生物醫(yī)用材料經過一系列的反應，可能完全降解由體內排出，也可能會有部分材料或其降解產物長期存在于人體內。生物醫(yī)用材料在體內代謝的中間產物和終產物可能對人體有利也可能有害，因此對于材料在生物體內的代謝產物和途徑的研究具有十分重要的意義。材料在體內的代謝受很多方面因素的影響，如材料本身的因素、植入環(huán)境的因素等。目前，材料在體內代謝的研究方法主要分為體外試驗和體內試驗。體外降解試驗主要是在體外模擬體內的環(huán)境條件，從外形、力學性能、質量等方面進行評價。這種試驗主要用于研究固體生物醫(yī)用材料。體內試驗主要是在動物體內進行。體內試驗是將生物醫(yī)用材料植入動物體內觀察材料的改變。具體可以通過解剖、X 線、放射性標記示蹤等方法。這種試驗方法的優(yōu)點是可以獲得更接近人體的試驗結果。

補體的功能

補體的生物學功能有以下兩點：

　　1.膜攻擊復合物介導的生物學作用

　　補體系統被激活后，可在靶細胞表面形成攻膜復合體，從而導致靶細胞溶解，這種補體介導的細胞溶解是機體抵抗微生物感染的重要防御機制。

　　2.補體活性片段介導的生物學作用

　?。?）引起炎癥反應

　　補體活化過程可產生多種具有炎癥介質作用的活性片段，如C3a、C4a和C5a等，又被稱為過敏毒素，它們作為配體與細胞表面相應受體結合，激發(fā)細胞脫顆粒，釋放組胺之類的血管活性介質，從而增強血管通透性并刺激內臟平滑肌收縮。過敏毒素也可與平滑肌結合并刺激其收縮。三種過敏毒素中，以C5a的作用。C5a還是一種有效的趨化因子。

　?。?）調理作用

　　血清調理素與細菌及其他顆粒物質結合，可促進吞噬細胞的吞噬作用。補體激活過程中產生的C3b、C4b和iC3b均是重要的調理素，可與中性粒細胞或巨噬細胞表面相應受體結合，促進吞噬細胞黏附、吞噬及殺傷微生物。

　　（3）清除免疫復合物

　　體內中等分子量的循環(huán)免疫復合物（IC）可沉積于血管壁，通過激活補體而造成周圍組織損傷。補體成分通過與IgFc段結合，一方面可改變Ig的空間構象，抑制新的IC形成，并插入免疫復合物的網格結構，溶解已沉積的IC；C3b與IC中的抗體結合，再與表達CR1和CR3的血細胞（主要為紅細胞）結合，并通過血流運送至肝而被清除。

　?。?）清除凋亡細胞

　　在生理條件下，機體經常產生大量凋亡細胞，多種補體成分（如C1q、C3b和iC3b等）均可識別和結合凋亡細胞，并通過與吞噬細胞表面相應受體相互作用而參與對這些細胞的清除。

　　（5）補體參與免疫應答的誘導

　　C3等可參與固定抗原，使抗原易被APC處理與遞呈。補體活化片段C3d可與BCR共受體復合物CR2（即CD21）/CD19/CD81中的CR2結合，同時通過抗原與BCR相連，促使BCR-共受體交聯，促進B細胞活化；補體調節(jié)蛋白CD55、CD46和CD59能介導細胞活化信號，參與T細胞活化。

　　（6）補體參與免疫應答的增殖分化

　　補體成分可與多種免疫細胞相互作用，調節(jié)細胞增殖、分化。不同的C3活性片段可選擇性作用于不同淋巴細胞亞群，在免疫調節(jié)中發(fā)揮重要作用。

　　（7）補體參與免疫應答的效應階段

　　補體具有細胞毒作用、調理作用以及清除IC作用等，還參與調節(jié)多種免疫細胞效應功能，如殺傷細胞結合C3b后可增強對靶細胞的ADCC作用。

　　（8）補體參與免疫記憶

　　記憶細胞的存活需要抗原的持續(xù)刺激，免疫復合物可通過沉積于其表面的補體與濾泡樹突狀細胞（FDC）表面CR1和CR2相互作用而被滯留于生發(fā)中心，以免疫復合物形式存在的抗原得以持續(xù)刺激生發(fā)中心的記憶B細胞，從而維持后者的存活。

c5a的生物學效應包括

重點一 補體系統的概念
補體：是廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面的一組精密調控的蛋白質反應系統，包括30多種可溶性蛋白和膜結合蛋白，故亦稱補體系統。
生理條件下，絕大多數補體成分以無活性酶前體形式存在，在不同激活物作用下發(fā)生一系列級聯酶促反應被激活，表現出多種生物學活性。
一、補體系統的組成
補體系統的組成按其生物學功能分為補體固有成分、補體調節(jié)蛋白和補體受體。
1.補體系統的固有成分 是指參與補體三條激活途徑的必要成分
2.補體調節(jié)蛋白 存在于體液或細胞膜表面能夠調控補體活性的補體成分
（1）可溶性調節(jié)蛋白（存在于體液中）：C1抑制物（C1INH)、C3b滅活因子（I因子）、C3b滅活促進因子（H因子）、C4結合蛋白（C4bp)、攻膜復合物抑制物（S蛋白）
（2）膜結合的調節(jié)蛋白（存在于細胞膜上）：衰變加速因子（DAF）、膜輔助蛋白（MCP）等
3.補體受體 存在于細胞膜表面，能與補體活性片段或調節(jié)蛋白結合，介導多種生物學效應的補體成分，包括CR1~CR5、C4aR、C5aR等
二、補體的來源
補體固有成分絕大多數由肝臟合成，少數由巨噬細胞等產生。血清中大部分補體成分由肝細胞分泌，但在炎癥區(qū)巨噬細胞是補體的主要來源。
重點三 補體的理化性質
化學本質：糖蛋白，多數為β球蛋白。
含量：約占血漿球蛋白總量的10%。血清中各成分含量不等，C3含量最多，D因子最少。
“嬌嫩”補體性質不穩(wěn)定，56℃30min即被滅活，在室溫下也很快失活。
補體的激活
是指在多種內源性或外源性物質作用下，補體各成分以連鎖反應方式依次激活而產生各種生物學效應。補體系統根據其激活物質和起始順序的不同，分為三種途徑：經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑，最終形成攻膜復合物（MAC），溶解靶細胞。
一、經典途徑（CP）
1.以抗原-抗體（IgG1~3和IgM）復合物為主要激活物，是補體固有成分以C1、C4、C2、C3、C5~C9順序發(fā)生酶促級聯反應，產生一系列生物學效應的補體活化途徑。
2.分為三個階段：識別階段、活化階段、膜攻擊階段
（1）識別階段
·C1q有6個部位與抗體結合，但只需2個部位與抗體分子結合足以活化C1。因此，IgM只需1個分子，而IgG需兩個分子以上的分子——IgM對補體的活化能力比IgG強。（聯系抗體章節(jié)）
·激活條件：①只有結合抗原或細胞的抗體的Fc段才能與C1q結合。②每一個C1分子須與兩個以上抗體分子的Fc段結合。
（2）活化階段
（3）膜攻擊階段
·攻膜階段為三條補體激活途徑所共有，又稱共同末端通路。
3.總結：
參與成分：C1~C9
幾個特點：
①抗原抗體特異性結合后活化補體
②反應順序為C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9
③產生三個轉化酶：C1酯酶，C3轉化酶，C5轉化酶
④產生3個過敏毒素：C3a、C4a、C5a
二、旁路途徑（AP）
1.以細菌細胞壁成分、酵母多糖、葡聚糖等為激活物，直接與液相C3b結合后，在D因子和P因子參與下，使補體固有成分以B因子、C3、C5~C9順序發(fā)生酶促級聯反應的補體活化途徑。
2.激活物：細菌的肽聚糖、脂多糖、磷酸壁、酵母多糖、葡聚糖以及凝聚的IgA和IgG4等。
3.參與成分：B因子、D因子、P因子、C3（起始補體成分）、C5~C9
4.特點：不依賴于抗體，在感染早期發(fā)揮作用。
5.各階段
（1）識別階段 ：C3的自發(fā)水解——C3激活
機體在生理情況下，血清C3可自發(fā)緩慢而持久地水解產生少量C3b，絕大多數快速消失，與自身組織細胞表面結合可被多種調節(jié)蛋白降解、滅活。與激活物表面結合形成C3轉化酶。
（2）活化階段：C3轉化酶（C3bBb)形成，C5轉化酶(C3bnBb)形成
（3）膜攻擊階段：C5轉化酶裂解C5后形成攻膜復合體
6.總結：
幾個特點：
①它是非特異性的，無須通過特異性免疫反應產生地抗原-抗體復合物來激活，激活物為細菌或外源性異物。
②具有一個利用C3b的正向反饋調節(jié)。
在旁路途徑中，C3b既是C3的裂解產物，也是C3轉化酶（C3bBb)的組成部分，加速了C3的活化，也提高了溶細胞的效應。
三、凝集素途徑（MBL途徑）
1.由血漿中甘露糖結合凝集素（MBL）直接識別多種病原微生物表面的糖結構，進而依次活化MASP1、MASP2、C4、C2、C3，形成與經典途徑或者旁路途徑中相同的C3轉化酶與C5轉化酶的級聯酶促反應過程，又稱MAL途徑。
2.在感染早期或初次感染中發(fā)揮抗感染效應。
3.激活物：病原體表面的甘露糖、巖藻糖、N-乙酰葡糖胺等糖基結構。
4.參與成分：MBL（甘露糖結合凝集素）、MASP1/2（MBL相關的絲氨酸蛋白酶)、C2~C9
MBL是感染早期由病人肝細胞合成分泌的急性期蛋白。
四、總結
補體三條激活途徑全過程示意圖
1.補體三條途徑在體內發(fā)揮作用的先后順序依次是：旁路途徑、MBL途徑、經典途徑
2.旁路途徑：在MBL和抗體形成之前，病原體的胞壁成分即可直接激活旁路途徑，發(fā)揮早期抗感染作用。
MBL途徑：感染急性期，肝臟合成MBL與病原體表面糖結合，啟動MBL途徑。
經典途徑：抗體產生與抗原結合。
重點四 補體的生物學作用
一、細胞毒作用
1.補體系統活化→膜攻擊復合物→溶解靶細胞
2.生物學意義：
①抗感染 溶解細菌、病毒、寄生蟲
②抗腫瘤 參與機體抗腫瘤免疫效應機制
③病理情況下引起機體自身細胞破壞
二、調理吞噬作用
C3b、C4b和iC3b與病原微生物等非特異性結合，通過與吞噬細胞表面CR1和CR3結合而促進吞噬細胞對病原體的吞噬作用，稱為補體介導的調理作用。
三、炎癥介導作用
1.過敏毒素作用：C3a、C4a、C5a能導致急性炎癥反應。
其中C5a的效應最強，約為C3a效應的20倍，C4a作用最弱。
2.趨化因子：C5a 是中性粒細胞和單核-巨噬細胞的趨化因子，能吸引吞噬細胞向病變部位聚集，增強其對病原體的吞噬殺傷活性。
3.激肽樣作用：C2b具有激肽樣作用，能使小血管擴張，通透性增加，引起炎癥性充血和水腫。
四、清除免疫復合物
1.免疫黏附
2.抑制免疫復合物形成
五、參與適應性免疫應答
1.調理作用促進抗原攝取提呈，啟動適應性免疫應答。
2.C3d與抗原結合，可使BCR與輔助受體交聯，啟動B細胞活化的第一信號。
3.C3b與B細胞CR1結合，促進B細胞的增殖分化。
4.FDC表面的CR1、CR2可將IC滯留在生發(fā)中心，誘導和維持Bm細胞。
5.通過細胞毒作用、調理作用和清除IC等參與免疫應答的效應階段。

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