日本肝癌疫苗臨床效果良好

日本肝癌疫苗臨床效果良好

日本細(xì)胞制藥公司近日宣布，臨床試驗(yàn)顯示該公司利用肝癌患者自身癌變組織生產(chǎn)的一種治療性疫苗，可有效防止患者肝癌復(fù)發(fā)，延長壽命。

據(jù)日本共同社報(bào)道，細(xì)胞制藥公司生產(chǎn)的這種治療性疫苗，是日本理化研究所、中國中山醫(yī)科大學(xué)等單位的共同研究成果。制作疫苗利用的是肝癌患者手術(shù)切除的癌組織樣本。研究人員從中提取2克樣本，將其粉碎后與免疫激活劑和生理鹽水混合，再分3次注射到提供樣本的患者身上。

在中山醫(yī)科大學(xué)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，研究人員以乙型肝炎轉(zhuǎn)化為肝癌并接受了手術(shù)的患者為對象進(jìn)行比較研究。結(jié)果顯示，沒有接受這種疫苗治療的21名患者在1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為62％，而接受了疫苗治

療的18名患者復(fù)發(fā)率僅為17％；前一組患者患肝癌1年半后死亡率為29％，后一組僅為6％。

注射癌癥治療性疫苗是免疫療法的一種，原理是把癌細(xì)胞表面的抗原注入體內(nèi)，誘使人體免疫系統(tǒng)發(fā)揮抵抗病原體的作用，或者增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對病原體的抵抗能力。

利卡汀的臨床研究

利卡汀在2003年已完成1項(xiàng)無對照開放的Ⅱ期臨床研究。由四川大學(xué)華西醫(yī)院負(fù)責(zé)，和四川省腫瘤醫(yī)院、西安交通大學(xué)第一醫(yī)院、陜西省腫瘤防治研究所共同完成。在103例不能手術(shù)的原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌初治和經(jīng)治患者中進(jìn)行，其中包括Ⅰ－Ⅱ期患者8例，Ⅲ期14例，Ⅳ期81例。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)用藥劑量為：采用單藥治療。經(jīng)肝動(dòng)脈插管給藥。如腫瘤直徑小于8cm，則用藥劑量為27.75 MBq/kg；腫瘤直徑大于8cm時(shí)，用藥劑量為37MBq/kg。用藥周期為28天，若患者病情穩(wěn)定或部分緩解，且全身情況允許，則增加一次用藥。
療效評(píng)價(jià)包括腫瘤縮小率、碘[131I]美妥昔單抗顯像、腫瘤標(biāo)志物（AFP）變化、KPS評(píng)分、生存情況追蹤等。其中按腫瘤對藥物的反應(yīng)觀察CR、PR、MR、SD、PD，并以此計(jì)算臨床緩解率（CR+PR）、臨床控制率（CR+PR+MR+SD），對有效病例四周后復(fù)核療效。
結(jié)果，少數(shù)患者使用利卡汀后，肝臟腫瘤有所縮小。大多數(shù)患者（77/103）在用藥周期內(nèi)處于穩(wěn)定狀態(tài)。具體如下：
經(jīng)過第一周期治療，103例受試者CR0例、PR5例、MR11例、SD66例、PD21例。臨床緩解率（CR+PR）為4.85%，臨床控制率（CR+PR+MR+SD）為79.61%；第二周期73例患者完成了治療，臨床緩解率（CR+PR）為8.22%，臨床控制率（CR+PR+MR+SD）為86.30%。除6例原SD患者變?yōu)镻D外，多數(shù)患者療效等級(jí)未見明顯變化，少數(shù)患者較第一周期療效提高。根據(jù)治療前瘤體大小進(jìn)行分析，結(jié)果提示無論是一周期治療還是兩周期治療均反應(yīng)出小腫瘤的療效好于大腫瘤的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤分期與療效的關(guān)系分析顯示，早期肝癌臨床效果較好，分期晚則預(yù)后差。
截止到2003年12月31日，103例肝癌患者共追蹤了69例。由于未追蹤到所有病例生存情況，尚不能對利卡汀的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。
本研究中同時(shí)觀察了碘[131I]美妥昔單抗顯像、腫瘤標(biāo)志物（AFP）變化、KPS評(píng)分等，鑒于這些不是直接反映利卡汀臨床療效的指標(biāo)，在此不詳細(xì)列出。

肝癌的免疫治療是怎樣的？

肝癌的形成和發(fā)展過程中，可以通過干擾和抑制機(jī)體免疫功能逃避免疫系統(tǒng)殺傷作用。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者淋巴細(xì)胞亞群，CD4陽性細(xì)胞降低，陽性細(xì)胞增高，導(dǎo)致下降，NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞的活性亦明顯下降，外周血T細(xì)胞亞群及NK活性呈明顯抑制狀態(tài)，患者經(jīng)過繼免疫治療后，T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞活性明顯改善。

臨床類型不同的肝癌，TIL浸潤程度亦不同，無TIL浸潤的患者，術(shù)后生存時(shí)間較TIL浸潤的短，肝癌復(fù)發(fā)率也明顯增高。在肝癌患者血清和肝癌細(xì)胞培養(yǎng)上清液可發(fā)現(xiàn)一些能抑制機(jī)體免疫功能的物質(zhì)。

通過調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體免疫力，達(dá)到對肝癌細(xì)胞抑制或殺傷效果的治療方法，稱為免疫治療。臨床常用凍干卡介苗、轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸、干擾素、阿地白介素（白細(xì)胞介素2）、腫瘤壞死因子等。

近年應(yīng)用IL-2/LAK和IL-2/TIL等過繼免疫療法治療肝癌，取得了一定的療效。采用合并化療免疫或過繼免疫化療，以及單克隆抗體為載體的導(dǎo)向治療，呈現(xiàn)了良好的趨勢。但確切的療效尚未肯定，有待進(jìn)一步研究。

可分為主動(dòng)、被動(dòng)和過繼免疫。根據(jù)特異性，又可以分為特異性和非特異性免疫。

（1）主動(dòng)免疫治療：①特異性主動(dòng)免疫治療：特異性主動(dòng)免疫是將腫瘤細(xì)胞抗原加入完全或不完全佐劑，制成疫苗，對機(jī)體進(jìn)行主動(dòng)免疫，以提高機(jī)體對腫瘤的免疫力。Hanna等采用豚鼠荷瘤模型進(jìn)行特異性主動(dòng)免疫治療發(fā)現(xiàn)，將靜脈注射106肝癌細(xì)胞的豚鼠作為治療組，90天以后，對照組動(dòng)物全部死亡，而治療組動(dòng)物存活率為66.7%，同時(shí)觀察到本方法與化療能起協(xié)同殺傷作用。目前，特異性主動(dòng)免疫治療的方法有：制備腫瘤多肽疫苗和基因工程疫苗：

根據(jù)腫瘤相關(guān)抗原的結(jié)構(gòu)，制備出相對特異的疫苗，使機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)。

抗獨(dú)特型抗體疫苗：抗腫瘤抗體高變區(qū)存在獨(dú)特型抗原，而抗特異抗原的抗體高變區(qū)與腫瘤抗原結(jié)構(gòu)相似，從而可以模擬腫瘤疫苗觸發(fā)機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)。

但是，主動(dòng)特異性免疫尚存在某些缺陷，近年來，已經(jīng)加強(qiáng)某些相關(guān)的治療研究，如加強(qiáng)肝癌細(xì)胞MHC-I、B7等基因的表達(dá)，使得免疫細(xì)胞能更有效地識(shí)別和清除腫瘤抗原，達(dá)到更好的治療效果。

②主動(dòng)非特異性免疫治療：采用非特異性免疫制劑，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，激活效應(yīng)細(xì)胞，提高機(jī)體非特異性免疫能力，以發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的治療叫主動(dòng)非特異性免疫治療。目前常用的免疫刺激劑和調(diào)節(jié)劑有四類：微生物及其制劑：凍干卡介苗、短小棒狀桿菌、鏈球菌及病毒等。生物制劑：如干擾素、腫瘤壞死因子、胸腺素等。

化學(xué)制劑如左旋咪唑等。

以下介紹幾種常用藥物。

①凍干卡介苗：凍干卡介苗能非特異性地激活巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞、K細(xì)胞、NK細(xì)胞，這可能是其抗肝癌的主要作用機(jī)制。臨床試驗(yàn)表明凍干卡介苗對肝癌具有一定的療效。單純應(yīng)用凍干卡介苗治療143例Ⅱ期肝癌患者，一年生存率為25.8%，而對照組僅為13.4%。凍干卡介苗與腫瘤疫苗聯(lián)合使用，療效更好。

如接種凍干卡介苗后，皮膚潰瘍數(shù)月才愈合，說明機(jī)體防御能力良好，如對疫苗無反應(yīng)，則提示預(yù)后不良。凍干卡介苗一般用量為6×108個(gè)活菌，通常采用皮內(nèi)接種、皮上劃痕、口服和瘤內(nèi)注射、腹腔注射等給藥途徑。毒副反應(yīng)主要有局部皮膚紅腫、潰爛，發(fā)熱、肌肉酸痛、畏寒等感冒癥狀群，體溫一般不超過39℃。

②短小棒狀桿菌：短小棒狀桿菌能刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，提高機(jī)體非特異性免疫功能。短小棒狀桿菌結(jié)合化學(xué)治療，使晚期腫瘤患者生存期較單純化療對照組延長2倍。用短小棒狀桿菌加順鉑腔內(nèi)灌注治療肝癌腹水患者，有效率遠(yuǎn)高于單用順鉑的對照組。

短小棒狀桿菌臨床常用劑量為4mg/次，1次/周。注射途徑有瘤內(nèi)、皮下、肌肉、靜脈和腹腔等。

③鏈球菌制劑（OK432）：OK432是從溶血型鏈球菌中開發(fā)出來的一種生物調(diào)節(jié)劑，它可以刺激淋巴細(xì)胞對腫瘤組織的反應(yīng)，具體機(jī)制尚不太清楚。將OK432局部注射于腫瘤組織，能使腫瘤縮小，AFP水平下降。將OK432與肝癌的其他治療方法如手術(shù)切除、動(dòng)脈栓塞、化療等聯(lián)合使用，可以起到協(xié)同殺傷肝癌細(xì)胞的作用，患者生存期明顯延長。

④干擾素（IFN）：最初發(fā)現(xiàn)，人體在接觸病毒后會(huì)產(chǎn)生一種干擾病毒生長和增殖的蛋白質(zhì)，稱之為干擾素，后來發(fā)現(xiàn)，干擾素對許多惡性腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。目前認(rèn)為干擾素的抗腫瘤機(jī)制為抑制腫瘤病毒的繁殖及癌細(xì)胞中癌基因的過表達(dá)，調(diào)節(jié)宿主的免疫活性，如激活單核.巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞活性，介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)，促使內(nèi)源性干擾素的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原、MHC-I類抗原的表達(dá)，提高效應(yīng)細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力。

根據(jù)抗原特異性和分子結(jié)構(gòu)的不同，將干擾素分為α、β、γ三種。

由白細(xì)胞（主要為淋巴細(xì)胞）生成的主要為IFN-α，由成纖維細(xì)胞生成的主要為IFN-β，由植物血凝素刺激正常淋巴細(xì)胞或經(jīng)抗原致敏淋巴細(xì)胞接觸同種抗原后生成的主要為IFN-γ，現(xiàn)已可以通過生物工程技術(shù)，生產(chǎn)出生物學(xué)作用相同，活性更強(qiáng)的各種干擾素。

IFN已大量應(yīng)用于腫瘤的臨床治療，對血液系統(tǒng)腫瘤的療效良好，單獨(dú)應(yīng)用實(shí)體瘤治療僅對腎癌、惡性黑色素瘤療效較可靠。但應(yīng)用IFN與化療等聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌，癌腫縮小程度和患者生存時(shí)間均高于對照組。比較三種干擾素的抗肝癌作用發(fā)現(xiàn)，IFN-γ的抗腫瘤作用比IFN-α、IFN-β療效強(qiáng)。

IFN目前常用的給藥途徑為肌內(nèi)注射，一般劑量為次，1次/d或隔日1次。常見的副反應(yīng)有發(fā)熱、畏寒、肌肉酸痛等流感樣癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度骨髓抑制現(xiàn)象。副反應(yīng)在用藥初期往往較明顯，以后逐漸減輕，停藥后癥狀消失。

⑤腫瘤壞死因子（TNF）：TNF是單核巨噬細(xì)胞受內(nèi)毒素刺激后產(chǎn)生的一種非糖基化蛋白，由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的為TNF-α，由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的稱TNF-β，由NK細(xì)胞生成的稱為TNF-γ。其抗癌機(jī)制為：

能特異性、選擇性抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成；通過腫瘤細(xì)胞表面受體介導(dǎo)內(nèi)化，進(jìn)入溶酶體，發(fā)揮細(xì)胞毒作用；損傷或阻塞腫瘤血管，引起腫瘤組織出血性或缺血性壞死；增強(qiáng)免疫功能，活化淋巴細(xì)胞，激活NK細(xì)胞；可促進(jìn)IFN-γ的生成；通過增強(qiáng)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞MHC-I型抗原的表達(dá)，提高前凝血素的產(chǎn)生和降低血栓調(diào)節(jié)素的生成，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楸砻娲倌?，引起腫瘤血管內(nèi)血流凝固，介導(dǎo)腫瘤組織細(xì)胞的壞死。

將TNF與化療藥物氟尿嘧啶（5-Fu）、順鉑（DDP）、多柔比星（ADM）或絲裂霉素（MMC）混合，加用碘化油和吸收性明膠海綿為栓塞劑治療中晚期肝癌，腫瘤縮小率、手術(shù)切除率及生存期均較單純化療栓塞組高。有研究將表達(dá)TNF的真核表達(dá)系統(tǒng)導(dǎo)入肝癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其體外的致瘤性較對照組明顯減弱。

TNF可用于肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈滴注、動(dòng)脈灌注和腔內(nèi)注射，由于其半衰期短，必須連續(xù)大劑量用藥方能奏效。目前臨床應(yīng)用TNP治療肝癌的經(jīng)驗(yàn)尚不多，給藥方法、劑量有待進(jìn)一步完善。常見的副作用有寒戰(zhàn)、高熱、乏力、肌痛、惡心、嘔吐，一過性ALT和肌酐升高，血小板和白細(xì)胞減少，嚴(yán)重者可出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征。

（6）阿地白介素（白細(xì)胞介素-2）：IL-2是由抗原活化輔助性T細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，主要誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞的增殖和活化，增強(qiáng)細(xì)胞毒或溶細(xì)胞活性。阿地白介素（IL-2）可以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、CD3單抗激活的殺傷細(xì)胞（CD3AK）等效應(yīng)細(xì)胞，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。

（2）被動(dòng)性免疫治療：被動(dòng)性免疫治療是應(yīng)用肝癌相關(guān)抗原的抗體，通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用達(dá)到殺滅肝癌細(xì)胞的作用。目前極少單獨(dú)應(yīng)用抗體對肝癌進(jìn)行被動(dòng)免疫治療，多采用抗體為彈頭的導(dǎo)向治療，詳見導(dǎo)向治療。

（3）過繼性免疫治療：①特異性過繼性免疫治療：應(yīng)用特異性抗原致敏的淋巴細(xì)胞及其因子，如轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸對腫瘤的治療，稱之為特異性過繼免疫治療。

轉(zhuǎn)移因子是一種小分子核酸肽，有免疫特異性，無抗原性，主要作用有：特異性轉(zhuǎn)移細(xì)胞免疫反應(yīng)?！翱乖蕾嚒毙栽鰪?qiáng)淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性。非特異性刺激作用，提高細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)單核細(xì)胞吞噬功能，誘導(dǎo)干擾素生成。

轉(zhuǎn)移因子配合化療和中藥治療肝癌，能提高機(jī)體免疫功能，減輕臨床癥狀，使腫塊縮小，AFP水平下降，轉(zhuǎn)移因子通常用于皮下注射，毒副作用較少見。

②非特異性過繼性免疫治療：應(yīng)用非特異性免疫因子/免疫效應(yīng)細(xì)胞對惡性腫瘤進(jìn)行治療的方法，叫非特異性過繼性免疫療法（AIT）。

AIT自20世紀(jì)80年代以來，已進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究，它不受宿主免疫狀態(tài)的影響，也不引起免疫耐受，目前研究最多的是淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞及白細(xì)胞介素-2。

LAK細(xì)胞：將來自患者或異體的淋巴細(xì)胞，體外培養(yǎng)經(jīng)IL-2誘導(dǎo)，轉(zhuǎn)變成非特異性殺傷淋巴細(xì)胞，然后回輸患者體內(nèi)，利用被誘導(dǎo)激活的淋巴細(xì)胞，發(fā)揮對肝癌細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。LAK細(xì)胞的前體細(xì)胞可能是具有細(xì)胞毒活性作用的異質(zhì)細(xì)胞群體，不受MHC-Ⅰ型抗原的限制，也不受腫瘤抑制因子的影響，具有廣譜的抗腫瘤作用，因此，對逃避NK細(xì)胞“捕獲”的腫瘤細(xì)胞也有廣泛的殺傷作用。

最初LAK細(xì)胞是取自腫瘤患者外周血淋巴細(xì)胞，由于血液來源有限，使LAK細(xì)胞的應(yīng)用受到一定程度的限制。繼之研究發(fā)現(xiàn)，來自同種異體的淋巴細(xì)胞，如取自臍帶血的淋巴細(xì)胞，經(jīng)IL-2誘導(dǎo)活化后同樣具有相同的生物學(xué)功能，從而為LAK細(xì)胞拓寬了來源。人們曾嘗試能否應(yīng)用大劑量阿地白介素（IL-2）在體內(nèi)對淋巴細(xì)胞進(jìn)行活化而達(dá)到LAK細(xì)胞的治療效果，實(shí)踐證明尚存較大的距離，可能的原因是阿地白介素（IL-2）半衰期短，不能維持足夠的高濃度，而過大劑量的阿地白介素（IL-2）對機(jī)體的毒副作用大，難以耐受，從而使體內(nèi)環(huán)境不利于LAK細(xì)胞的激活和擴(kuò)增。

目前傾向于經(jīng)肝動(dòng)脈途徑給藥，這樣可以增加局部有效細(xì)胞數(shù)量，減少LAK細(xì)胞用量，減輕毒副反應(yīng)。有癌性胸腹水者可經(jīng)胸、腹腔內(nèi)給藥。阿地白介素（IL-2）與LAK細(xì)胞可以同時(shí)輸注，亦可經(jīng)外周靜脈維持滴注。一般治療的LAK細(xì)胞數(shù)量應(yīng)達(dá)到次，8～10次為1個(gè)療程，阿地白介素（IL-2）用量為（1～3）×105U。

LAK/IL-2的毒副作用主要為畏寒、發(fā)熱、皮疹等。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）：分離肝癌組織或癌周淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞，經(jīng)體外IL-2誘導(dǎo)活化和擴(kuò)增，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，對肝癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，即為TIL療法。與LAK細(xì)胞比較，TIL的細(xì)胞來源不同，TIL的前體細(xì)胞絕大部分是細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，能表達(dá)T細(xì)胞抗原，多數(shù)CD4、CD8陽性。TIL細(xì)胞經(jīng)IL-2誘導(dǎo)后，擴(kuò)增能力強(qiáng)于LAK細(xì)胞，容易獲得所需要的效應(yīng)細(xì)胞數(shù)。由于TIL細(xì)胞接受自體腫瘤抗原的持續(xù)性刺激，特異性高，殺傷活性比LAK細(xì)胞強(qiáng)50～100倍，因僅對自體來源的腫瘤細(xì)胞具有識(shí)別和殺傷作用。

TIL細(xì)胞輸入體內(nèi)后迅速分布在肺臟中，24h后聚集于肝、脾，48～72h在癌灶中達(dá)高峰，可維持5～9天。

由于TIL主要是利用患者瘤內(nèi)或癌旁淋巴結(jié)的前體細(xì)胞，所以臨床應(yīng)用受到一定的限制。

有預(yù)防肝癌的疫苗打嗎

接種疫苗能預(yù)防肝癌嗎？根據(jù)衛(wèi)生防病部門統(tǒng)計(jì)，近九成肝癌患者都曾感染過乙型肝炎。作為肝炎高發(fā)病因的乙型病毒性肝炎，接種疫苗能起到預(yù)防乙肝，防止乙肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟﹩幔?br>
肝癌與乙肝病毒感染關(guān)系密切，有研究顯示，乙肝病毒攜帶者患肝癌的比率是正常人的6倍。預(yù)防肝癌首先應(yīng)進(jìn)行疫苗接種，接種疫苗針對各類肝炎能起到有效預(yù)防與控制作用。
接種疫苗能減低肝硬化的發(fā)生率，進(jìn)而預(yù)防肝硬化發(fā)展成肝癌。接種疫苗能使95％的接種者對肝炎產(chǎn)生抗體，保護(hù)接種者不受乙肝病毒威脅，防止乙肝像肝硬化發(fā)展。

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