日本研究：通過基因分析可預(yù)測乳腺癌藥物療效

日本研究：通過基因分析可預(yù)測乳腺癌藥物療效

日本癌癥研究會附屬醫(yī)院研究人員最近開發(fā)出通過分析人體７個基因，事先判斷乳腺癌治療藥物是否有效的新方法。利用這一成果，醫(yī)生可以在臨床醫(yī)療中有針對性地給患者使用有效的抗癌藥，防止無效用藥及不必要的副作用。

據(jù)共同社報道，這種新方法可預(yù)測乳腺癌常用抗癌劑ＰＡＣＬＩＴＡＸＥＬ的效果。研究人員對接受這種藥物持續(xù)治療一段時間后又進(jìn)行手術(shù)的７５名乳腺癌患者的基因進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在這些患者中，用藥后腫瘤縮小或消失的人只占四分之三，還有一部分人沒有任何效果。研究人員用ＤＮＡ芯片檢測基因，比較兩部分人的基因功能，他們發(fā)現(xiàn)，通過其中７個基因可以預(yù)測ＰＡＣＬＩＴＡＸＥＬ的效果。

研究人員選取其中３４名進(jìn)行抗癌劑藥效預(yù)測，結(jié)果其中３３人的預(yù)測結(jié)果與實際情況相符。在這７個基因中，人們已經(jīng)知道其中３個對乳腺癌有抑制作用，另外４個基因的作用目前還不太清楚。

一文讀懂腫瘤精準(zhǔn)用藥基因檢測

一文讀懂腫瘤精準(zhǔn)用藥基因檢測
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全世界約有60%的人死于癌癥、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病這4大類疾病，而癌癥則是最主要的死因之一。2008年全球死于癌癥的患者達(dá)760萬人，占全球死亡人數(shù)的13%，我國衛(wèi)生部第三次全國死因調(diào)查結(jié)果也顯示，癌癥已成為我國僅次于心腦血管疾病的第二大死亡原因，占死亡總數(shù)的22.32%，并成為我國城市的首位死因。

目前，惡性腫瘤逐年升高的發(fā)病率及其巨大的醫(yī)療費用等因素，使得大家“談癌色變”。好在治療手段發(fā)展快速，包括手術(shù)和放療的局部治療和抗腫瘤藥物的全身治療類。其中，藥物治療已成為當(dāng)今臨床治療腫瘤的重要手段之一。而提到腫瘤藥物治療，就不免會提到基因檢測技術(shù)。對于醫(yī)生和患者來說，基因檢測是“既熟悉又陌生”的高科技！如何能讓醫(yī)生或患者通俗易懂地了解腫瘤基因檢測，那可真是一門技術(shù)活。 今天，我就針對腫瘤用藥的相關(guān)基因檢測為大家做一期干貨分享。

○?為什么要做腫瘤基因檢測？

○?腫瘤用藥基因檢測到底檢測了什么？有哪些抗腫瘤藥物需要做基因檢測？

○?是不是檢測的基因越多越好？

○?基因檢測的方法有哪些？哪一種是最好的？

○?腫瘤基因檢測選取什么樣本才是最好的？

1. 為什么要做腫瘤基因檢測？

腫瘤基因檢測的主要原因在于腫瘤是一類高度異質(zhì)性疾病。也就是說，哪怕患的是同一種腫瘤，不同的患者也需要根據(jù)其實際情況采用不同的治療方案，尤其是抗腫瘤用藥的選擇。不同患者對不同抗腫瘤藥物的敏感程度差異巨大，故腫瘤臨床治療需要制定個體化的精準(zhǔn)方案。而基因檢測是評估患者使用藥物效果非常重要的一環(huán)，能從分子層面給醫(yī)生用藥予精確的指導(dǎo)。

2. 腫瘤用藥基因檢測到底檢測了什么？有哪些抗腫瘤藥物需要做基因檢測？

實際上，不同類型抗腫瘤藥物的基因檢測項目是不同的。所以， 首先我為大家全面介紹一下抗腫瘤藥物的類別，再介紹各種類抗腫瘤藥物的基因檢測項目。

目前，國際上臨床常見的抗腫瘤藥物大致可分為以下六類： 細(xì)胞毒類藥物、激素類藥物、靶向藥物、免疫檢驗點抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑及輔助藥 。

細(xì)胞毒類藥物

簡介： 通常被稱為“化療”藥物，此類藥物主要是根據(jù)癌細(xì)胞增殖過快等生長特性殺死癌細(xì)胞，因此對具有類似特性的健康細(xì)胞也會無差別攻擊，種類很多包括：

（1）作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，如鉑類化合物等；

（2）影響核酸合成的藥物，如甲氨蝶呤、培美曲塞等；

（3）作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物，如阿霉素、表阿霉素等；

（4）作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，如伊立替康等；

（5）主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物，如紫杉醇等；

（6）其他細(xì)胞毒藥。

基因檢測目的： 評估藥物對患者的有效性或安全性（毒副作用）。

基因檢測類型： 基于患者對藥物的代謝相關(guān)基因的多態(tài)性，評估不同化療藥物在患者體內(nèi)代謝反應(yīng)情況。

基因檢測必要性： ?

【由于沒有涉及對腫瘤細(xì)胞基因突變的分析，化療藥物基因檢測還不能算是完全意義上的精準(zhǔn)醫(yī)療，但在其他外界條件相同的情況下，化療藥物基因檢測可為患者從藥物受益或毒副作用兩個方面提供選擇參考?！?br>
激素類藥物

簡介： 主要是與激素相關(guān)的惡性腫瘤類型（如女性的乳腺癌、男性的前列腺癌等）的激素調(diào)節(jié)藥物，包括如他莫昔芬、來曲唑、阿那曲唑等；

基因檢測目的： 與細(xì)胞毒類藥物相同，激素類藥物基因檢測主要評估的也是藥物對患者的有效性或安全性（毒副作用）。

基因檢測類型： 同化療藥物。

基因檢測必要性：

靶向藥物

簡介： 針對癌細(xì)胞上特定的“靶點”，比如某個特定的基因突變，抑制癌細(xì)胞生長直至殺死癌細(xì)胞的藥物。靶向藥物理論上只會抑制癌細(xì)胞，而不會對正常細(xì)胞造成顯著傷害，因此副作用小很多。對于此類型藥物，如果患者有相應(yīng)的治療靶點，則靶向藥物有效率高，而且起效快，能迅速緩解腫瘤帶來的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，一定時期內(nèi)能顯著提高存活率。

靶向藥物目前主要分為兩類：大分子單抗類藥物和小分子靶向藥物。其中小分子靶向藥物主要集中在蛋白酪氨酸激酶劑、蛋白酶和其他種類，典型代表是針對白血病的格列衛(wèi)（Bcr-Abl 基因突變）和針對肺癌的易瑞沙（EGFR 基因突變）。

基因檢測目的： 評估靶向藥物對患者的療效或耐藥情況。

基因檢測類型： 由于靶向藥物類型較多，通常會檢測每個靶向藥物對應(yīng)的腫瘤信號通路中特定基因的點突變/插入缺失/拷貝數(shù)變異/融合（結(jié)構(gòu)變異）等情況，這些常被統(tǒng)稱為“基因突變”。具體到小分子靶向藥物涉及的主要基因及信號通路包括：

(1) 表皮生長因子受體（EGFR）；

(2) 血管內(nèi)表皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）家族；

(3) 血小板衍化生長因子受體（PDGFR）家族；

(4) 成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）家族；

(5) 與惡性腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的非受體酪氨酸激酶四個家族：ABL家族、JAK家族、SRC家族以及FAK家族；

(6) 與mTOR抑制劑相關(guān)的PI3K/Akt信號通路。

基因檢測必要性： ?

靶向藥物基因檢測是通過患者癌細(xì)胞基因檢測，從而選擇對患者有效的特定藥物或方案，是真正意義上的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。由于很多靶向藥物有明確療效/耐藥靶點，須遵循基因檢測后才可使用！不應(yīng)在未做相關(guān)基因檢測的情況下盲目用！

【 由于腫瘤的異質(zhì)性和進(jìn)化，靶向藥物使用一段時間后可能會出現(xiàn)抗藥性，需要換藥，故靶向藥物基因檢測配合藥物療效最好定期檢測?！?br>
免疫檢驗點抑制劑

簡介： 目前此類藥物常被簡稱為“免疫藥物”，主要是通過抑制癌細(xì)胞的抑制免疫應(yīng)答，從而激活T細(xì)胞功能，讓患者自身的免疫系統(tǒng)殺死變異的腫瘤細(xì)胞，主要包括了近年來大火的PD-1/PD-L1抑制劑以及CTLA-4抑制劑。該類型藥物的很多響應(yīng)患者會長期受益，一小部分患者甚至被治愈，是目前抗腫瘤藥物的重點研發(fā)方向之一。

基因檢測目的： 評估患者對此類藥物可能的受益。

基因檢測類型： 此類藥物的基因檢測主要是評估受益的生物標(biāo)記，包括：

（1）PD-L1表達(dá)，只針對PD-1/PD-L1抑制劑藥物；

（2）MMR/MSI檢測，患者的DNA錯配功能檢測，兩者屬于同一類型檢測，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）可以側(cè)面反應(yīng)MMR系統(tǒng)是否工作良好；

（3）腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。

基因檢測必要性：

目前免疫檢測點抑制劑類藥物最大問題是有效率不高，僅在10%~20%，加上其目前費用較高，所以，通過基因檢測評估藥物可能的受益還是很有必要的.

【免疫藥物的以上三個類型生物標(biāo)記的基因檢測，目前實際應(yīng)用中僅可以選擇其中之一。一般來說，如果是肺癌患者，由于目前上市的針對肺癌的此類藥物基本都是PD-1/PD-L1抑制劑，建議選擇PD-L1表達(dá)檢測；如果是結(jié)直腸癌患者，則建議選擇MSI檢測，當(dāng)然也可以根據(jù)實際情況選擇同時檢測綜合評估或盲用藥?！?br>
生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

簡介 ：主要通過機(jī)體免疫功能抑制腫瘤，如干擾素、白細(xì)胞介素-2、胸腺肽類。

基因檢測目的： 目前此類藥物基本不需要做基因檢測。

基因檢測類型： 無。

基因檢測必要性： 無。

輔助藥

簡介： 腫瘤治療中，輔助其他藥物療效或減輕其他藥物帶來副作用的藥物，如

（1）升血藥（如G-CSF、GM-CSF、白細(xì)胞介素-11、EPO等）；

（2）止嘔藥（如恩丹西酮、鹽酸格拉司瓊等）；

（3）鎮(zhèn)痛藥（如阿司匹林、撲熱息痛、可待因、曲馬多、嗎啡、芬太尼等）；

（4）抑制破骨細(xì)胞藥（如氯膦酸二鈉、帕米磷酸二鈉等）。

基因檢測目的： 目前此類藥物基本不需要做基因檢測。

基因檢測類型： 無。

基因檢測必要性： 無。

3. 是不是檢測的基因越多越好？

答案是否定的，要根據(jù)實際需要評估的藥物，選擇相對應(yīng)的基因檢測項目，尤其是靶向藥物，每個藥物的療效/耐藥靶點基因是比較固定的。

隨著高通量測序技術(shù)（NGS）技術(shù)的崛起，商業(yè)市場將幾個到成百上千個基因打包檢測，即測序Panel 或“基因套餐”，但是由于目前已上市的靶向藥物比較固定，當(dāng)測序基因數(shù)量覆蓋足夠靶點基因后，再增加基因數(shù)量未必能進(jìn)一步提供更多的靶向藥物指導(dǎo)，這些Panel 提供的往往是一些額外的評析，如遺傳評估；此外，大Panel 基因測序還可以用來進(jìn)行擬合計算TMB。但目前基于大Panel 的TMB計算方法沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，也沒有統(tǒng)一的定論。

此外，Panel的測序結(jié)果還和其測序覆蓋度（可覆蓋的目前基因區(qū)域）、測序深度（可使用測序數(shù)據(jù)量衡量）等相關(guān)。基于以上幾點， 對于NGS的測序Panel 大小選擇應(yīng)根據(jù)實際需求判斷，而非單一按照基因量多少選擇。

4.基因檢測的方法有哪些？

哪一種是最好的？

基因檢測的方法是直接與基因檢測類型相關(guān)聯(lián)的，每種基因檢測類型都有較為合適基因檢測方法。由于基因檢測體系比較復(fù)雜，最好的方法是根據(jù)需要評估的藥物選擇相應(yīng)的檢測項目。下面我為大家簡單總結(jié)一下各個基因檢測類型對應(yīng)的常見檢測方法：

(1) 基因多態(tài)性：PCR；

(2) 相對表達(dá)檢測：熒光定量PCR；

(3) 點突變/小片段插入缺失：PCR；

(4) 大片段插入缺失/拷貝數(shù)變異/融合（結(jié)構(gòu)變異）：FISH；

(5) 多基因多類型突變（相對表達(dá)檢測除外）：NGS；

(6) 多肽和蛋白質(zhì)檢測：免疫組化（IHC）。

5.?腫瘤基因檢測選取什么

樣本才是最好的？

目前對于腫瘤基因檢測，組織樣本仍是金標(biāo)準(zhǔn)，且部分基因檢測項目僅組織樣本才可以實現(xiàn)。因此， 有條件的情況下，應(yīng)優(yōu)先選擇組織樣本 。 若無法取得組織樣本，最好是臨床處于中晚期（臨床III期后）的患者再選用外周血進(jìn)行ctDNA基因檢測 。同時，外周血靶向藥物ctDNA基因檢測最好是在沒有經(jīng)過任何治療之前進(jìn)行，因為放化療和靶向治療均會對外周血ctDNA檢測結(jié)果產(chǎn)生影響。 按照檢出率，新鮮組織>石蠟切片>胸腹水上清>胸腹水細(xì)胞>外周血。

此外，由于外周血ctDNA在外周血cfDNA中的比率與腫瘤的大小和進(jìn)展呈正相關(guān)，所以，ctDNA檢測（腫瘤液態(tài)活檢）目前在臨床上除了腫瘤用藥指導(dǎo)外，還有另一項更為重要的應(yīng)用可能—— 腫瘤進(jìn)展監(jiān)控 ，具體的應(yīng)用包括：

(1)?腫瘤早診（腫瘤早期篩查）

液體活檢（包括ctDNA檢測）可以通過血液等檢測在健康的、無癥狀的人群中早期發(fā)現(xiàn)癌癥，這是一項極具潛力的技術(shù)，可以和全基因組測序相結(jié)合，實時檢測癌癥的發(fā)生風(fēng)險，一個可以實時的檢測癌癥發(fā)生的情況，一個則可以了解家族遺傳和正常的癌癥發(fā)生概率（比如原癌基因P53和乳腺癌BRAC基因檢測等），相結(jié)合之下將會更好地預(yù)防癌癥。

(2)?腫瘤治療療效跟蹤

雖然ctDNA水平在不同的患者之間有很大的差異，但隨著時間的推移，單個患者的ctDNA水平與腫瘤負(fù)荷和治療效果的變化密切相關(guān)。一些研究表明，當(dāng)腫瘤細(xì)胞死亡導(dǎo)致ctDNA釋放增加時，ctDNA水平可能會在治療開始后短暫升高。然而，在治療開始1~2周后，對治療有反應(yīng)的患者的ctDNA水平急劇下降。在某些方面，ctDNA的變化在預(yù)測治療效果方面要優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)腫瘤標(biāo)志物。這也是ctDNA可以在臨床上用作癌癥治療效果長期跟蹤的一個重要原因。

(3)?腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)控

目前來說，實體瘤的主要治療方式依舊是手術(shù)，目前還無法在手術(shù)后立即確定哪些患者含有殘余病灶，而任何一個殘留的微小癌細(xì)胞病灶都可能導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。在已有的研究中，術(shù)后ctDNA檢測可以預(yù)測乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌的殘留病灶和腫瘤復(fù)發(fā)。這使得ctDNA成為很有潛力的術(shù)后管理策略。 目前來說，ctDNA檢測已經(jīng)可以幫助癌癥患者更好地管理和治療癌癥，而在未來，ctDNA必將成為癌癥治療中不可或缺的一環(huán)。

結(jié)語

最后，我想說，腫瘤用藥基因檢測的核心目標(biāo)是給予用藥指導(dǎo)，且由于技術(shù)原因，醫(yī)生或者患者很難直接讀懂基因檢測的結(jié)果，這就需要基因檢測提供商提供對應(yīng)的高標(biāo)準(zhǔn)解讀，并根據(jù)解讀結(jié)果為患者和醫(yī)生提供相關(guān)用藥評估。所以，醫(yī)生或者患者要基于相應(yīng)的目標(biāo)抗腫瘤藥物，合理選擇相應(yīng)的基因檢測項目。

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