中國藥品研發(fā)模式轉(zhuǎn)型

中國藥品研發(fā)模式轉(zhuǎn)型

中國加入WTO后，很多領(lǐng)域都面臨著挑戰(zhàn)與機(jī)遇。新藥的研究與開發(fā)在世界范圍內(nèi)已經(jīng)全面鋪開，如何在如此激烈的市場中尋找突破口，既抓住機(jī)遇迎接挑戰(zhàn)，又尊重知識產(chǎn)權(quán)、維護(hù)知識產(chǎn)權(quán)，這是中國醫(yī)藥學(xué)界面臨的嚴(yán)峻而又現(xiàn)實(shí)的問題。

一、現(xiàn)代中藥研發(fā)的環(huán)境保障

現(xiàn)代中藥指的是來源于傳統(tǒng)中醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)和臨床，運(yùn)用現(xiàn)代科技手段與方法，按照嚴(yán)格的藥學(xué)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)所制出的優(yōu)質(zhì)、高效、安全、穩(wěn)定、服用方便，并具有現(xiàn)代劑型特色的新一代中藥。具有如下特點(diǎn)：①主要有效成分明確，作用機(jī)理清楚；②以主要有效成分的含量作為質(zhì)控指標(biāo)，保證了質(zhì)量的可控性和療效的穩(wěn)定性；③多種有效成分并存，保留中藥綜合治療的特點(diǎn)；④保留了傳統(tǒng)中藥純天然本質(zhì)，因而使藥物具有毒副作用小的特點(diǎn)；⑤運(yùn)用先進(jìn)生產(chǎn)工藝，采用衛(wèi)生、安全、方便的劑型。

1.政府相關(guān)政策的引導(dǎo)

政府的指導(dǎo)思想是以技術(shù)創(chuàng)新、統(tǒng)籌規(guī)劃、突出重點(diǎn)為主，研究、開發(fā)和工業(yè)化為一體，并與國際規(guī)范接軌，中央、地方、研究機(jī)構(gòu)、企業(yè)協(xié)作。政府采取了正確的政策，提出了“科教興國”、“科學(xué)技術(shù)是第一生產(chǎn)力”，鼓勵創(chuàng)制新藥；國家集中審批新藥，1985年我國實(shí)施了“藥品注冊管理法”，1993年1月修改“中華人民共和國專利法”；1987年～2002年，出臺了《中藥新藥制備工藝研究技術(shù)要求》、《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)要求》、《中藥新藥藥理與毒理研究的技術(shù)要求》、《中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求》、《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》一、二、三輯?！吨兴幾⑸鋭┲讣y圖譜研究的技術(shù)要求》率先要求中藥注射劑推行指紋圖譜質(zhì)量控制方法。“中藥指紋圖譜質(zhì)量控制”模式的運(yùn)用，將徹底改變中成藥質(zhì)量不穩(wěn)定、療效不確切的形象。2002年修訂了“藥品注冊管理法”。

２.中藥現(xiàn)代化規(guī)劃實(shí)施的兩個階段

規(guī)劃的第一階段1996年～2000年：通過調(diào)整、充實(shí)、建立一支穩(wěn)定的、有一定自主研究與開發(fā)能力的科研隊(duì)伍；1035工程10個創(chuàng)新藥，5個GLP實(shí)驗(yàn)室，5個GCP臨床基地，5個篩選中心。規(guī)劃的第二階段2001年～2010年：建立具有中國特色的新藥研究與開發(fā)體系；提高自主創(chuàng)制新藥的綜合實(shí)力，形成具有國際競爭力的醫(yī)藥企業(yè)集團(tuán)；新藥研究接近國際先進(jìn)水平；品種基本滿足醫(yī)療保健需要，并在國際上占有相當(dāng)份額。

３.現(xiàn)代中藥研發(fā)的資金保障——多渠道、多元化投資體系的介入

政府加大了對現(xiàn)代中藥研發(fā)的投入，另外還有跨國醫(yī)藥企業(yè)的加入以及社會資金的引入。

４.現(xiàn)代中藥研發(fā)的人才支撐

中醫(yī)院校、中醫(yī)藥研究院所、綜合性大學(xué)的相關(guān)專業(yè)以及制藥企業(yè)的研究機(jī)構(gòu)及技術(shù)平臺，為現(xiàn)代中藥的研發(fā)提供了高級人才。

5.中藥的現(xiàn)代藥理研究

現(xiàn)代新劑型的引入運(yùn)用,使傳統(tǒng)的中藥劑型受到?jīng)_擊，丸、散、膏、丹等由于服用量大，服用不方便，正向服用量小、攜帶方便的劑型如膠囊、片劑、顆粒劑、口服液、濃縮丸等劑型發(fā)展。估計今后中成藥顆粒劑、口服液、膠囊、濃縮、片劑等劑型將占中成藥銷售的90%以上。如同現(xiàn)代藥物劑型發(fā)展一樣，中藥劑型的發(fā)展也將經(jīng)歷第一代的丸散膏丹，第二代的膠囊、片劑、顆粒劑、口服液、濃縮丸，第三代的緩釋、控釋，第四代的靶向給藥系統(tǒng)，第五代的體內(nèi)自動釋藥系統(tǒng)劑型。

6.現(xiàn)代生物學(xué)研究方法的引入

從近年生命科學(xué)發(fā)展的趨勢看，21世紀(jì)，生命科學(xué)仍將向最基本的、最復(fù)雜的微觀和宏觀兩極發(fā)展：一方面，分子生物學(xué)和量子生物學(xué)將廣泛地向其分支學(xué)科領(lǐng)域滲透；另一方面，生態(tài)學(xué)又向研究具有復(fù)雜功能的生態(tài)系統(tǒng)乃至生物圈方面發(fā)展。最后必將把微觀與宏觀整體地聯(lián)系起來，即把分子、細(xì)胞、個體、群體、群落等生命不同結(jié)構(gòu)層次作為一個有機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行深入研究。預(yù)計20年～30年內(nèi)，人類認(rèn)識自身和生命起源與演化的知識將產(chǎn)生革命性的進(jìn)步，腦科學(xué)的進(jìn)展將進(jìn)一步揭示人類思維智慧的本質(zhì)，并對人類文明進(jìn)程產(chǎn)生巨大的作用。在人類獲得基因組的全部序列后，人類遺傳密碼的破譯將進(jìn)入全新的信息提取階段。重大疾病基因?qū)⒈话l(fā)現(xiàn)，一些危害生命的疾病會得到治療，人類行為的生物基礎(chǔ)能得以解釋，人的生理素質(zhì)等能得到改善，以致引起生物技術(shù)發(fā)生革命性的變革。同時，基因組學(xué)、生物信息學(xué)和整合生物學(xué)的發(fā)展將使人類從分子水平認(rèn)識遺傳、發(fā)育與進(jìn)化、生長與衰老、代謝與免疫等重大生命現(xiàn)象的機(jī)制，以及生物多樣性的演替規(guī)律，從將宏觀生物學(xué)與微觀生物學(xué)連接和統(tǒng)一起來。

天然藥物是人類長期以來用于防病治病的有利武器，有著悠久的應(yīng)用歷史，至今世界上許多國家和地區(qū)仍把天然藥物作為防治疾病的重要手段。近年來，由于難治性疾病難以找到有效藥物，加之人類回歸自然的心態(tài)日趨強(qiáng)烈，許多國家開始從天然藥物、民族藥物和傳統(tǒng)藥物中尋找出路。

7.現(xiàn)代中藥研發(fā)的自然資源

我國有世界上最豐富的天然植物資源，中藥種類達(dá)12807種，因此有廣泛的開發(fā)前景。

在實(shí)行藥品專利保護(hù)的情況下，發(fā)揚(yáng)中醫(yī)特色，創(chuàng)立具有知識產(chǎn)權(quán)的藥物是當(dāng)前我國制藥企業(yè)所面臨的最佳選擇，如果不是這樣，國外制藥企業(yè)將會持先進(jìn)的制藥和管理技術(shù)、知名的品牌及穩(wěn)定的質(zhì)量優(yōu)勢，以“洋中藥”侵占我國市場。事實(shí)上，他們已經(jīng)在這樣做，如目前市場上的痔根斷、消石素、救心丹、銀杏制劑等已嚴(yán)重威脅我國的制藥企業(yè)。同時港澳臺及東南亞不少老字號中藥等會以合資、合作等形式進(jìn)入國內(nèi)中藥市場。目前，我國每年進(jìn)口的“洋中藥”已超過1億美元。這充分說明，國外制藥企業(yè)對中醫(yī)藥已虎視眈眈。我們?nèi)绻蛔プ‘?dāng)前機(jī)會，而要一味地模仿西藥的研究方式來研究中藥，丟掉民族的和傳統(tǒng)的東西，只能連最后一塊擁有優(yōu)勢的產(chǎn)業(yè)也將被人家侵占，要實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化，保持企業(yè)長盛不衰也將變成一句空話。

二、現(xiàn)代中藥研發(fā)的途徑

講求“百花齊放、百家爭鳴”，多學(xué)科、多途徑、全方位研究中醫(yī)藥;如何處理好“繼承與發(fā)展”、“借鑒與創(chuàng)新”的關(guān)系，將中醫(yī)理論升華到哲學(xué)的高度作為理論指導(dǎo)，及時吸納現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和科學(xué)成果，研究開發(fā)出符合現(xiàn)代人需要的新型中藥是一個值得深思的問題。

1.完全創(chuàng)新途徑

完全創(chuàng)新途徑，又稱突破性新藥的研究開發(fā)。新藥研究貴在原創(chuàng)，只有擁有自主知識產(chǎn)權(quán)（包括發(fā)明專利與用途專利）的新藥才有市場前景。

合成中藥有效成分的類似物，從中研發(fā)新藥：有的中藥有效成分含量低，且難以人工合成，可以通過合成類似物來研發(fā)新藥。從五味子的研究到其有效成分類似物—抗肝炎藥物—聯(lián)苯雙脂的發(fā)現(xiàn)及第二代抗肝炎新藥雙環(huán)醇的研制，都是這種模式。

人工合成中藥有效成分，通過結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物從中研發(fā)新藥：如在抗帕金森氏癥新藥研究中，劉耕濤院士等人發(fā)現(xiàn)某中藥的一種有效成分有抗氧化作用，但其化學(xué)結(jié)構(gòu)已經(jīng)公開發(fā)表，不再具備申請發(fā)明專利的條件，他們通過結(jié)構(gòu)修飾，找出一種新的化合物，并申請了發(fā)明專利。

不能合成、含量低的某些中藥有效成分，可以考慮將其粗提取物發(fā)展為新藥：在腫瘤多藥耐藥性（MDR）的研究中，劉耕濤院士等人發(fā)現(xiàn)某中藥的一種成分對多種抗腫瘤藥物有逆轉(zhuǎn)MDR的作用，含有該成分的粗提取物亦有很強(qiáng)作用，但該成分不能合成，且含量低。他們就研究粗提取物的藥理作用，做到藥效肯定、活性物質(zhì)基礎(chǔ)明確、質(zhì)量可控。

用中藥篩選藥物靶點(diǎn)研發(fā)新藥：中藥一直強(qiáng)調(diào)綜合作用，如果只做單一成分分析，往往得不到有意義的結(jié)論。樊代明院士等在研究胃腸動力藥物時，發(fā)揮逆向思維，他們用巴豆油喂養(yǎng)大鼠，然后提取大鼠腸壁上的蛋白，逐步分析蛋白成分，最終找到了一種在胃腸動力中起關(guān)鍵作用的蛋白，確定了藥物作用的靶點(diǎn)，最終為新藥的研制確定了方向。

2.中藥復(fù)方系統(tǒng)研究——現(xiàn)代中藥研究的必然趨勢

中醫(yī)的辨證論治和整體觀念是中醫(yī)理論的兩大特色，在此理論指導(dǎo)下的中藥復(fù)方是中醫(yī)臨床用藥的特點(diǎn)和優(yōu)勢。藥有限，方無窮。藥有個性之特長，方有組合之妙用?！熬?、臣、佐、使”的組方原則，“相須、相使、相惡”的作用規(guī)律，是祖國醫(yī)學(xué)整體觀和辨證論治的具體而集中的體現(xiàn)。

我們的祖先在中醫(yī)臨床用藥方面，是從簡單到復(fù)雜、低級到高級、單方到復(fù)方發(fā)展起來的。現(xiàn)代中藥研究也正在經(jīng)歷同樣的過程。當(dāng)今世界各種科學(xué)理論和科學(xué)技術(shù)的不斷突破和飛快發(fā)展，都為中藥復(fù)方系統(tǒng)研究提供了強(qiáng)有力的武器。可以斷言，從中藥單味研究到復(fù)方系統(tǒng)研究的進(jìn)程不會太漫長。

三、現(xiàn)代中藥研發(fā)的設(shè)計

現(xiàn)代中藥研發(fā)的選題設(shè)計必須注意：①根據(jù)市場預(yù)測確定研發(fā)新藥的防治病證：今后10年中藥開發(fā)的重點(diǎn)應(yīng)是圍繞心腦血管疾病、抗腫瘤、肝炎防治、抗病毒（艾滋?。?、免疫功能調(diào)節(jié)、人體功能紊亂的調(diào)節(jié)（抗抑郁、內(nèi)分泌、性功能紊亂）、急性熱病用藥、抗衰老、抗風(fēng)濕、補(bǔ)益及營養(yǎng)保健十大類上；②傳統(tǒng)中藥在我國歷史悠久，積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，形成了一套完整的理論體系，是我們研發(fā)現(xiàn)代中藥的重要而豐富的資源，要予以高度重視；③ 研發(fā)現(xiàn)代中藥要堅持“在繼承中發(fā)展，在借鑒中創(chuàng)新”的原則，這樣開發(fā)出的現(xiàn)代中藥源于歷史，但不是簡單繼承；借鑒西藥，但不是簡單模仿；既包含現(xiàn)代科技，又極富民族特色。④新藥投放市場不是對該藥的科研工作的結(jié)束，而是標(biāo)志其科研工作進(jìn)入一個新的起點(diǎn)；⑤現(xiàn)代中藥研發(fā)必須與市場結(jié)合，這樣才能開發(fā)出與市場對路的現(xiàn)代中藥。

四、現(xiàn)代中藥研發(fā)的展望

新藥研究是屬于高科技領(lǐng)域，它是一個國家基礎(chǔ)研究和各前沿學(xué)科研究進(jìn)展的具體體現(xiàn)。它涉及分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物工程學(xué)、組合化學(xué)、計算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科的相互配合和支持，又是超微量分離分析技術(shù)、細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)、基因重組技術(shù)，標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)等多種技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用。因此新藥研究不是哪一個單位、哪幾個人能獨(dú)立完成的，它既需要發(fā)揮個體的創(chuàng)造性，又要有組織地發(fā)揮群體的協(xié)同作用。

新藥研究又是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，它受到來自經(jīng)濟(jì)、社會、管理和技術(shù)等方面的制約和影響。它在國民經(jīng)濟(jì)中占有重要地位，因此要使我國新藥研究開發(fā)走入良性循環(huán)，政府各有關(guān)部門要相互協(xié)調(diào)，從宏觀上做好調(diào)控，各有關(guān)單位要在具體內(nèi)容上加以落實(shí)，使我國新藥自主研究開發(fā)體系，逐步形成和完善。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展突飛猛進(jìn)，而傳統(tǒng)中藥卻因其成分復(fù)雜，缺乏明確的有效成分、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，至今未能得到應(yīng)有的發(fā)展。運(yùn)用先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，努力開發(fā)現(xiàn)代中藥是改變我國民族醫(yī)藥業(yè)落后局面的重要內(nèi)容之一。在繼承中發(fā)展，在借鑒中創(chuàng)新，走優(yōu)秀的傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代科技理論和實(shí)踐有機(jī)結(jié)合的現(xiàn)代中藥發(fā)展道路，研究開發(fā)具有效成分明確、作用機(jī)理清楚、質(zhì)控指標(biāo)嚴(yán)格、臨床療效穩(wěn)定和中藥綜合治療、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)的現(xiàn)代中藥制劑，即要研究、生產(chǎn)出幾十種乃至上百種的現(xiàn)代中藥大品種，撐起中藥制藥數(shù)家“大企業(yè)”，進(jìn)而開拓中藥“大市場”，使我國傳統(tǒng)制藥企業(yè)在國外生物制劑、化學(xué)藥物、“洋中藥”強(qiáng)烈的沖擊之下，以其傳統(tǒng)的、民族的特征，保持強(qiáng)大的競爭力。

創(chuàng)新藥何時實(shí)現(xiàn)“中國造”

創(chuàng)新藥何時實(shí)現(xiàn)“中國造”

在醫(yī)藥領(lǐng)域，創(chuàng)新是一個永恒的主題。從仿制、仿創(chuàng)結(jié)合到創(chuàng)新像一個金字塔，處在最底層的仿制藥生產(chǎn)企業(yè)永遠(yuǎn)面臨低利潤、競爭激烈的境地；而處在最上層的創(chuàng)新藥，則可獲取高額利潤。面對誘人的市場“蛋糕”，世界主要制藥強(qiáng)國都在加快創(chuàng)新藥物研制步伐。
作為全球第二大醫(yī)藥市場，我國數(shù)千家制藥企業(yè)生產(chǎn)的化學(xué)藥品中，仿制藥達(dá)95%以上。隨著藥企對創(chuàng)新藥研發(fā)越來越重視，研發(fā)投入比重越來越大，中國創(chuàng)新藥物已走到面臨突破的重要關(guān)口。
加大研發(fā)投入
近日，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)兩起跨國并購在業(yè)內(nèi)掀起一陣波瀾：7月26日，綠葉制藥集團(tuán)宣布與瑞士Acino公司簽約，以2.45億歐元購買其旗下透皮釋藥系統(tǒng)和植入劑業(yè)務(wù)；7月28日，復(fù)星醫(yī)藥[2.10% 資金 研報]發(fā)布公告，擬收購印度Gland Pharma Limited約86.08%的股權(quán)，這是迄今中國制藥[0.97%]企業(yè)交易金額最大的海外并購案。
加大在海外制藥領(lǐng)域并購力度，已經(jīng)成為中國醫(yī)藥[0.15% 資金 研報]企業(yè)提升研發(fā)水平、加快走向國際市場的重要著力點(diǎn)。綠葉制藥集團(tuán)相關(guān)人士指出，收購這樣一家在細(xì)分領(lǐng)域擁有領(lǐng)先專業(yè)水平的歐洲公司業(yè)務(wù)，將極大提升綠葉制藥在新型制劑領(lǐng)域的研發(fā)生產(chǎn)、國際注冊、市場推廣等方面的國際化水平，有助于進(jìn)一步開拓全球市場。復(fù)星醫(yī)藥董事長陳啟宇表示，中印兩家藥企的資源嫁接將有利于推動中國藥企在研發(fā)創(chuàng)新及仿制藥出口等方面的國際化步伐。
事實(shí)上，以綠葉制藥、復(fù)星醫(yī)藥和恒瑞醫(yī)藥[-1.32% 資金 研報]、天士力[-0.96% 資金 研報]等為代表的醫(yī)藥企業(yè)，已成為中國創(chuàng)新藥物研發(fā)的“第一梯隊(duì)”。綠葉制藥目前有專利保護(hù)的產(chǎn)品占總收入的比重已達(dá)8成以上，并擁有豐富的在研產(chǎn)品線；“十二五”期間，復(fù)星醫(yī)藥的研發(fā)投入已經(jīng)超過20億元；截至目前，恒瑞醫(yī)藥先后承擔(dān)4項(xiàng)國家863重大科技專項(xiàng)，22個項(xiàng)目列入國家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)，已申請200余項(xiàng)發(fā)明專利，其中100項(xiàng)全球?qū)＠≒CT專利）；天士力則是中藥現(xiàn)代化的代表。天士力控股集團(tuán)副總裁孫鶴介紹，經(jīng)過近20年的努力，天士力復(fù)方丹參滴丸已經(jīng)順利完成了美國FDA三期臨床試驗(yàn)，進(jìn)入數(shù)據(jù)統(tǒng)計和新藥申報準(zhǔn)備階段。一旦注冊成功，將成為全球首例通過美國FDA注冊的復(fù)方中藥產(chǎn)品。
十年磨一劍。借助于中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，以新藥研發(fā)“第一梯隊(duì)”為代表的一批本土藥企在新藥研發(fā)領(lǐng)域已嶄露頭角。從研發(fā)投入看，國內(nèi)企業(yè)雖然在研發(fā)投入總額上與跨國藥企還相差甚遠(yuǎn)，但近年來研發(fā)投入增長迅速，趕超勢頭強(qiáng)勁。統(tǒng)計顯示，2015年，國內(nèi)研發(fā)投入較高的8家企業(yè)研發(fā)投入增速都超過20%，恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、海正藥業(yè)[0.81% 資金 研報]研發(fā)投入都超過8億元人民幣，趕上了一些全球50強(qiáng)中處方藥銷售上榜藥企。從研發(fā)投入占銷售收入比例來看，恒瑞醫(yī)藥、海正藥業(yè)等企業(yè)都已達(dá)到或接近10%，已超過部分全球50強(qiáng)中仿制藥企業(yè)。
“假如10年后中國成為醫(yī)藥方面重要的創(chuàng)新源頭，我不會感到驚訝?！卑⑺估等虍a(chǎn)品組合及產(chǎn)品戰(zhàn)略執(zhí)行副總裁Luke Miels說。
尋找突破路徑
創(chuàng)新藥物是指具有自主知識產(chǎn)權(quán)專利的藥物。業(yè)內(nèi)人士都知道，創(chuàng)新藥從項(xiàng)目設(shè)立到被藥監(jiān)部門批準(zhǔn)上市是一個漫長的、充滿風(fēng)險的、昂貴的過程，一般需要10到20年的周期和約10億美元的經(jīng)費(fèi)；而10000個在研新藥中，最終能進(jìn)入臨床的可能只有10個，真正銷售能超過10億美元的“重磅炸彈”則可能只有1個。另一方面，由于創(chuàng)新藥專利保護(hù)期可長達(dá)20年，新藥一旦研發(fā)成功，往往讓公司股價暴漲，賺得盆滿缽滿。
由于在研發(fā)力量、資金投入和新藥儲備等方面與跨國制藥巨頭仍有相當(dāng)大的差距，中國創(chuàng)新藥物研發(fā)尚處于起步階段。2015年全球銷售額最高的10個藥物，全部由跨國藥品企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)。中國創(chuàng)新藥物研發(fā)的路如何走？業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，應(yīng)該立足國情，尋找適合中國藥企現(xiàn)狀的突破途徑。在這方面，國內(nèi)一些企業(yè)的經(jīng)驗(yàn)也許可提供有益啟示。
復(fù)星醫(yī)藥公司持續(xù)完善“仿創(chuàng)結(jié)合”的藥品研發(fā)體系，在小分子化學(xué)創(chuàng)新藥、大分子生物類似藥、高價值仿制藥、特色制劑技術(shù)等領(lǐng)域打造了高效的研發(fā)平臺。復(fù)星醫(yī)藥總裁兼首席運(yùn)營官吳以芳介紹，復(fù)星醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新發(fā)展將分為三個階段：近期，將著力于打造創(chuàng)新能力，包括人才架構(gòu)、基礎(chǔ)設(shè)施配套、臨床能力的建設(shè)等；中期，將走“仿創(chuàng)并舉”的道路；遠(yuǎn)期，則將成為一個完全創(chuàng)新型的企業(yè)，爭取在10至15年后，由創(chuàng)新驅(qū)動貢獻(xiàn)復(fù)星醫(yī)藥的大部分收入。
近年來，美國FDA新藥申請的505(b)(2)路徑在新藥研發(fā)領(lǐng)域越來越受到重視。此路徑可以適用于兩種類型的申報，一種是新化學(xué)分子，另一種是已批準(zhǔn)藥物的改變，包括適應(yīng)癥、配方、劑型、給藥途徑、用藥方案等。美中醫(yī)藥開發(fā)協(xié)會前會長、羅氏制藥高級總監(jiān)徐志新博士認(rèn)為，對中國藥企來說，采用505(b)(2)路徑是一種切實(shí)可行的選擇。他說，505(b)(2)可以避免重復(fù)不必要的已經(jīng)證明了的試驗(yàn)，使研發(fā)企業(yè)既節(jié)省經(jīng)費(fèi)投入、加快藥品上市進(jìn)程，又可享受新藥帶來的市場回報，是一種高成功率、低風(fēng)險的研發(fā)戰(zhàn)略。
業(yè)內(nèi)專家提出，對于目前以仿制藥為主的中國藥企來說，為了提高競爭力，有兩條途徑可以嘗試：一是選擇一些比較難以仿制的產(chǎn)品進(jìn)行攻克，讓競爭對手知難而退；二是挑戰(zhàn)技術(shù)壁壘較低505(b)(2)產(chǎn)品，一旦成功，不僅可以在某些產(chǎn)品上形成專業(yè)優(yōu)勢，同時獲得的獨(dú)占權(quán)也規(guī)避了同行的競爭。
另一方面，由于新藥在美國注冊和上市被業(yè)內(nèi)公認(rèn)為走向國際市場的“通行證”，近年來，復(fù)星醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、綠葉制藥、天士力等企業(yè)紛紛在美國設(shè)立研發(fā)中心和相關(guān)機(jī)構(gòu)，加快國際交流與合作，摸索了一套“中外結(jié)合，多快好省”的國際項(xiàng)目模式管理，為中國醫(yī)藥產(chǎn)品在歐美國家的注冊、銷售開創(chuàng)了一條新路。
做好頂層設(shè)計
由于創(chuàng)新藥物研發(fā)的特殊性，從基礎(chǔ)研究、企業(yè)研發(fā)、臨床試驗(yàn)、新藥注冊到市場推廣，是一個漫長和復(fù)雜的鏈條，涉及科研院所、企業(yè)、政府、醫(yī)院等多個環(huán)節(jié)。對此，專家提出，要牢牢把握國際創(chuàng)新藥物發(fā)展新趨勢，搭建政產(chǎn)學(xué)研用的聯(lián)盟，從我國實(shí)際出發(fā)做好頂層設(shè)計。
創(chuàng)新藥物研發(fā)，最重要的是要有良好的政策環(huán)境。工信部消費(fèi)工業(yè)品司副司長吳海東提出，醫(yī)藥行業(yè)在“十三五”期間要增強(qiáng)創(chuàng)新能力，一要增加投入，二要提高效率，積極推進(jìn)我國從跟蹤仿制到自主創(chuàng)新的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變。
吳海東介紹，醫(yī)藥行業(yè)“十三五”專項(xiàng)規(guī)劃中提出的第一個重點(diǎn)任務(wù)就是增強(qiáng)自主創(chuàng)新能力。一是推動產(chǎn)品創(chuàng)新，加大原創(chuàng)藥物的研發(fā)，實(shí)現(xiàn)藥品研發(fā)由仿制向創(chuàng)制升級，以滿足我國臨床重大疾病防控需求；二是搭建平臺，建設(shè)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新中心，圍繞行業(yè)發(fā)展關(guān)鍵共性技術(shù)開展攻關(guān)，突破產(chǎn)業(yè)化技術(shù)瓶頸，促進(jìn)創(chuàng)新成果的轉(zhuǎn)化；三是支持中小創(chuàng)新性企業(yè)發(fā)展，搭建創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)服務(wù)平臺，實(shí)施醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)投計劃，支持一批從事新藥創(chuàng)新的小企業(yè)發(fā)展，使其成為我國醫(yī)藥創(chuàng)新的重要源頭。

中醫(yī)藥數(shù)字化轉(zhuǎn)型發(fā)展背景怎么寫

【制藥網(wǎng) 市場分析】中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，在保障人民健康中發(fā)揮著重要作用。近年來，隨著健康需求不斷增長，以及互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、人工智能等新技術(shù)的涌現(xiàn)發(fā)展，我國中醫(yī)藥市場開始不斷壯大。但與此同時，我國中醫(yī)藥企業(yè)也開始面臨數(shù)字化轉(zhuǎn)型帶來的眾多挑戰(zhàn)。

以東阿阿膠為例，其在2020年就一直在通過數(shù)字化轉(zhuǎn)型，推動文化傳承、實(shí)現(xiàn)消費(fèi)者需求、促進(jìn)研發(fā)創(chuàng)新。在營銷環(huán)節(jié)，東阿阿膠著眼于為顧客提供個性化的產(chǎn)品和服務(wù)，搭建了“嬌生活”社交新零售平臺，實(shí)現(xiàn)精細(xì)化運(yùn)營和產(chǎn)品銷售轉(zhuǎn)化。同時，創(chuàng)新“工廠直達(dá)顧客”個性化定制項(xiàng)目，也進(jìn)一步促進(jìn)了顧客的體驗(yàn)，消費(fèi)。

另外，隨著數(shù)字化營銷的深入，大數(shù)據(jù)對市場和顧客需求的分析更加準(zhǔn)確，東阿阿膠還以此為向?qū)?，不斷推進(jìn)中藥經(jīng)典名方、院內(nèi)制劑向新藥轉(zhuǎn)化，名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方向新藥轉(zhuǎn)化，中藥大品種培育和新適應(yīng)癥拓展。2020年東阿阿膠成功申報11項(xiàng)專利技術(shù)，其中低溫VBD(真空帶式干燥)技術(shù)和阿膠原粉制備方法就彰顯了東阿阿膠的技術(shù)優(yōu)勢。而應(yīng)用這兩項(xiàng)技術(shù)的東阿阿膠粉，連同東阿阿膠速溶塊等多款新品，也成為了阿膠行業(yè)的創(chuàng)新方向。

方回春堂為積極順應(yīng)消費(fèi)趨勢變化，緊跟傳統(tǒng)企業(yè)數(shù)字化轉(zhuǎn)型大潮，早在2010年也開始探索“互聯(lián)網(wǎng)+中醫(yī)”的新型發(fā)展模式，開創(chuàng)了中醫(yī)藥又一片新天地。2010年，方回春堂成立方清怡健康產(chǎn)業(yè)，成為早期進(jìn)軍電商平臺的傳統(tǒng)中醫(yī)藥企業(yè)之一。2017年，方回春堂成立健康科技有限公司，配備自動化設(shè)備28臺，真正實(shí)現(xiàn)了現(xiàn)代化、標(biāo)準(zhǔn)化、集約化、規(guī)?；漠a(chǎn)品生產(chǎn)流程。

目前，方回春堂通過直播帶貨，讓外形似巧克力的黑芝麻丸、山楂膏兒童棒棒糖、雪梨膏飲品等一批新式產(chǎn)品，也成為了去年“雙11”的亮點(diǎn)產(chǎn)品。

除了以上企業(yè)外，還有越來越多企業(yè)也已經(jīng)開始大力借助數(shù)字化技術(shù)、設(shè)備加速轉(zhuǎn)型升級。業(yè)內(nèi)預(yù)計，在政策以及產(chǎn)業(yè)的推動下，中醫(yī)藥數(shù)字化程度將得到顯著提升，而企業(yè)的生產(chǎn)與質(zhì)量也將向更加標(biāo)準(zhǔn)化不斷發(fā)展。

但值得注意的是，雖然數(shù)字化為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展提供了良好契機(jī)。然而，由于中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)自身的特點(diǎn)以及西藥產(chǎn)業(yè)的競爭，中醫(yī)藥數(shù)字化轉(zhuǎn)型也面臨著轉(zhuǎn)型效果不佳、投資大等問題。畢竟中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)包括中藥種植、加工、流通等眾多環(huán)節(jié)，其轉(zhuǎn)型發(fā)展之路具有一定的特殊性。除此之外，也不是所有企業(yè)都具有數(shù)字化轉(zhuǎn)型的實(shí)力，與有前景的發(fā)展規(guī)劃，因此中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)整體數(shù)字化轉(zhuǎn)型發(fā)展仍然任重而道遠(yuǎn)。

總的來說，目前國內(nèi)的中醫(yī)藥企業(yè)已充分認(rèn)識到了數(shù)字化轉(zhuǎn)型的重要性，或走精品工程路線，或利用數(shù)字化整合上下游產(chǎn)業(yè)鏈提升競爭力。而伴隨著國家一系列政策的推動，未來中國中醫(yī)藥行業(yè)將繼續(xù)在數(shù)字化轉(zhuǎn)型方面釋放更大潛力。在此背景下，業(yè)內(nèi)預(yù)計，提前完成內(nèi)部流程優(yōu)化、提高運(yùn)營管理效率的中藥企業(yè)，在將來的市場競爭中或?qū)⒕邆涓蟮膬?yōu)勢和可能

【藥物制劑工藝開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化研究】 藥物制劑工藝

與發(fā)達(dá)國家相比，我國藥品研發(fā)能力比較弱。原因主要體現(xiàn)在研發(fā)主體不同和研發(fā)投入不足。研發(fā)目標(biāo)短期化和各類研發(fā)資源不足。除了在藥品創(chuàng)新能力方面與國外有很大差距外，在制劑的工藝開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化研究方面也存在很大差距。由于各種原因，在藥物制劑申報工藝過渡到生產(chǎn)工藝的過程中存在較多的問題。
一、藥品質(zhì)量管理理念
藥品質(zhì)量關(guān)系到人類的健康和安全，如何有效控制藥品質(zhì)量一直是醫(yī)藥界積極探索的問題。上世紀(jì)90年代國內(nèi)醫(yī)藥界認(rèn)同藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來而不是檢驗(yàn)出來的理念，近年來國內(nèi)強(qiáng)調(diào)企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量的第一責(zé)任人。
QbD是質(zhì)量源于設(shè)計的簡稱，強(qiáng)調(diào)設(shè)計是保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)，是科學(xué)的、基于風(fēng)險的全面的藥品研發(fā)質(zhì)量管理理念，是從產(chǎn)品研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化過程的精心設(shè)計，是對產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品質(zhì)量之間關(guān)系的透徹理解。藥品質(zhì)量=f(藥物、輔料和制造)，藥品質(zhì)量是因變量。藥物與輔料的特性、如何配伍以及如何制造決定了藥品質(zhì)量。在研發(fā)水平高、較早實(shí)施cGMP和藥品監(jiān)管嚴(yán)格的歐美發(fā)達(dá)國家在近年提出QbD質(zhì)量管理理念，耐人尋味，值得深思。
在國內(nèi)，新的《藥品注冊管理辦法》已于2007年10月1日起施行，針對申報生產(chǎn)的工藝與實(shí)際生產(chǎn)采用的工藝存在較大差異的問題，將批準(zhǔn)生產(chǎn)的環(huán)節(jié)向后推移。2008年5月國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》，進(jìn)一步加強(qiáng)了這方面的監(jiān)管。國內(nèi)企業(yè)學(xué)習(xí)和樹立QbD藥品質(zhì)量管理理念，有助于完善質(zhì)量管理體系和保證藥品質(zhì)量，有助于解決藥物制劑產(chǎn)業(yè)化問題。
二、重視工藝放大效應(yīng)的影響
各類制劑各個具體品種的工藝放大效應(yīng)的程度是不同的，需要考慮的重點(diǎn)也是不同的。比如，粉末直接灌裝硬膠囊的工藝放大效應(yīng)一般比較小；一些溶液型小容量注射液滅菌前的工藝放大效應(yīng)一般不大；而乳劑、脂質(zhì)體、微球、一些固體制劑和緩控釋制劑等則由于屬于多組分、多相系統(tǒng)，涉及多相攪拌、擠壓、混合等多單元的操作，其工藝放大效應(yīng)就大得多，在工藝放大過程中受設(shè)備、操作條件和工藝參數(shù)的影響很大，各成分之間的相互作用和物理狀態(tài)變化程度難以預(yù)測。
為了保證試驗(yàn)藥品在臨床階段所驗(yàn)證的安全性與有效性在生產(chǎn)、上市時得到重現(xiàn)，藥物制劑工藝放大過程必須保持產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。需要加強(qiáng)一些品種的體外釋放度與體內(nèi)吸收度相關(guān)性的試驗(yàn)研究，在工藝放大試驗(yàn)過程中必須對制劑的釋放性能進(jìn)行監(jiān)控。對于工藝放大效應(yīng)大的品種，其生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)該逐步放大。在國外，在對緩釋微球生產(chǎn)規(guī)模逐步擴(kuò)大時，一般每次擴(kuò)大至前一次的2倍量，并對每一次擴(kuò)大生產(chǎn)的微球的各參數(shù)進(jìn)行評價，進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證，確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量是否都符合設(shè)計要求和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，甚至還在一定階段進(jìn)行生物利用度(BA)或生物等效性(BE)評價。中試和產(chǎn)業(yè)化研究是一個極其重要的環(huán)節(jié)，并不是一個簡單的工藝放大過程，它關(guān)系到申報工藝是否能應(yīng)用到大生產(chǎn)，關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性，直接影響藥品的安全性與有效性。如果在工藝放大過程中發(fā)生比較大的變更，應(yīng)該重新進(jìn)行BA或BE試驗(yàn)，甚至需要重新進(jìn)行臨床研究和重新進(jìn)行穩(wěn)定性等相關(guān)研究。
三、影響藥物制劑工藝產(chǎn)業(yè)化的原因
制劑工藝的實(shí)驗(yàn)室階段一中試一小規(guī)模生產(chǎn)一規(guī)模生產(chǎn)的順利過渡是建立在前期全面、扎實(shí)研究的基礎(chǔ)上，整個過程都需要大量投入，需要有富有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，需要具備相應(yīng)的配套設(shè)備和儀器等。
在藥品研發(fā)過程中，藥物制劑工藝開發(fā)研究是一個重要環(huán)節(jié)。大部分國內(nèi)制藥企業(yè)或相關(guān)研究機(jī)構(gòu)由于研發(fā)投入少、研發(fā)條件不完善、研發(fā)水平不高，再加上原輔料來源少和時間緊等原因，在實(shí)驗(yàn)室階段的試驗(yàn)次數(shù)和試驗(yàn)量有限，對處方工藝研究往往不充分，對影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種處方工藝因素的研究不深入。一些制劑技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目很少被考慮到工藝放大效應(yīng)、原輔料來源與質(zhì)量以及設(shè)備適用性等因素。因此，有相當(dāng)一部分制劑的申報工藝存在缺陷，而實(shí)驗(yàn)室處方、工藝不成熟往往給中試和產(chǎn)業(yè)化研究帶來極大困難，常在中試放大和產(chǎn)業(yè)化時變更處方、工藝。
在發(fā)達(dá)國家，產(chǎn)業(yè)化研究階段開始得比較早，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)開始前試制品批量已經(jīng)達(dá)到較大生產(chǎn)規(guī)模，而采用生產(chǎn)規(guī)模的試驗(yàn)樣品也是獲得客觀可靠的藥物動力學(xué)和臨床等試驗(yàn)數(shù)據(jù)的前提條件，雖然這將大大增加研發(fā)成本；此外，產(chǎn)業(yè)化研究和相關(guān)驗(yàn)證由專門的部門負(fù)責(zé)，在具有各類設(shè)備儀器(包括生產(chǎn)設(shè)備)的專門場所研究完成，在產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)后將比較成熟的、規(guī)范化的工藝規(guī)程移交給生產(chǎn)車間。相比較，國內(nèi)大部分研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)不具備這種模式，缺少產(chǎn)業(yè)化研究環(huán)節(jié)的弊端十分明顯。在生產(chǎn)車間試生產(chǎn)時出現(xiàn)工藝技術(shù)問題，常常攪亂正常的生產(chǎn)秩序和GMP管理，影響產(chǎn)品質(zhì)量。
四、建議
針對國內(nèi)存在的藥物制劑工藝產(chǎn)業(yè)化問題，研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)首先要樹立QbD藥品質(zhì)量管理理念，通過設(shè)計來保證和控制產(chǎn)品質(zhì)量，從開始研發(fā)時就要考慮產(chǎn)業(yè)化和最終產(chǎn)品的質(zhì)量。但是，要達(dá)到這一目標(biāo)，需要創(chuàng)造條件解決相關(guān)問題，需要有比較長的過程。根據(jù)國內(nèi)的現(xiàn)狀，建議重視以下幾個方面：
1、宏觀調(diào)控，倡導(dǎo)創(chuàng)新，加大研發(fā)投入。藥品是一種特殊商品，過度競爭和無序競爭必將危及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。相當(dāng)部分制藥企業(yè)研發(fā)資金不足，低水平重復(fù)開發(fā)品種的比例很高，造成一方面研發(fā)投入少，一方面又浪費(fèi)研發(fā)資源的狀況。因此，有必要進(jìn)行宏觀調(diào)控，制定相關(guān)政策，引導(dǎo)和扶植企業(yè)加大研發(fā)投入和創(chuàng)新。
2、提高制劑工藝開發(fā)研究水平。藥物制劑工藝開發(fā)研究涉及許多學(xué)科知識，同時也是經(jīng)驗(yàn)性比較強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)研究。在研究中需要綜合考慮工藝處方設(shè)計、設(shè)備、工藝參數(shù)、原輔材料、驗(yàn)證、制劑質(zhì)量評價和標(biāo)準(zhǔn)制訂等方面因素?？梢愿鶕?jù)實(shí)際情況采用極端的工藝和條件，進(jìn)行工藝的影響因素試驗(yàn)，從中找出影響工藝和產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)鍵因素，確定相應(yīng)的設(shè)計空間，提高實(shí)驗(yàn)室處方工藝的適用性或耐用性，為中試和產(chǎn)業(yè)化研究打下良好的基礎(chǔ)。
3、加強(qiáng)中試和產(chǎn)業(yè)化研究環(huán)節(jié)。沒有經(jīng)過中試的技術(shù)成果往往存在許多不確定性因素，直接進(jìn)行工藝放大或產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移的風(fēng)險很大。中試和產(chǎn)業(yè)化研究是必不可少的重要環(huán)節(jié)，必須建立相應(yīng)的基地并組建相應(yīng)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，對具體品種的工藝放大效應(yīng)作出評價，以完成中試一小規(guī)模生產(chǎn)一規(guī)模生產(chǎn)的順利過渡。
4、推動企業(yè)成為研發(fā)主體。發(fā)達(dá)國家藥品研發(fā)的主體是企業(yè)，而國內(nèi)大部分制藥企業(yè)還是生產(chǎn)型企業(yè)。應(yīng)該推進(jìn)科研院所進(jìn)入企業(yè)集團(tuán)的步伐，整合研發(fā)資源，以加快企業(yè)成為研發(fā)主體。企業(yè)成為研發(fā)主體并樹立QbD藥品質(zhì)量管理理念，才會將研發(fā)項(xiàng)目與市場聯(lián)系起來，才會在設(shè)計時就考慮中試、產(chǎn)業(yè)化，才會在設(shè)計時就考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。
5、其他。輔料直接影響藥品質(zhì)量，應(yīng)該加強(qiáng)國內(nèi)藥用輔料的管理，提高輔料質(zhì)量和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。藥物制劑工藝開發(fā)研究與產(chǎn)業(yè)化需要培養(yǎng)相關(guān)的人才，大專院校應(yīng)該重視和加強(qiáng)工業(yè)藥劑學(xué)、中試和產(chǎn)業(yè)化等相關(guān)課程，為培養(yǎng)相關(guān)技術(shù)人才打好基礎(chǔ)。

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