阿爾茨海默病一線藥物療效受質(zhì)疑

阿爾茨海默病一線藥物療效受質(zhì)疑

２００４年６月２６日，英國伯明翰大學(xué)Ｇｒａｙ等在Ｌａｎｃｅｔ（２００４ ３６３∶ ２１０５）上發(fā)表的一篇研究論文指出，治療阿爾茨海默病的常用藥物乙酰膽堿酯酶（ＡＣｈＥ）抑制劑——多奈哌齊對(duì)患者的認(rèn)知功能可有少許改善，而在改善患者生活質(zhì)量以及延緩其生活能力喪失方面卻無作用。該研究報(bào)告在發(fā)表后引起廣泛爭議。

多奈哌齊無經(jīng)濟(jì)效益

這項(xiàng)名為“ＡＤ ２０００”的臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照且歷時(shí)５年的研究，由英國衛(wèi)生部（ＮＨＳ）出資，以進(jìn)入專業(yè)護(hù)理機(jī)構(gòu)和日常生活能力喪失的進(jìn)展為主要終點(diǎn)，其研究目的在于驗(yàn)證多奈哌齊對(duì)認(rèn)知功能的改善是否可真正轉(zhuǎn)化為臨床益處。

該研究共納入了居住于社區(qū)的５６５例輕中度阿爾茨海默病患者，這些患者被隨機(jī)分組，分別接受多奈哌齊或安慰劑治療。結(jié)果顯示，在治療的最初２年內(nèi)，多奈哌齊組患者的認(rèn)知功能和生活能力有所改善，表現(xiàn)在簡明精神狀態(tài)量表（ＭＭＳＥ）和Ｂｒｉｓｔｏｌ日常生活活動(dòng)評(píng)分（ＢＡＤＬＳ）分別比安慰劑組高０．８和１．０；但在治療３年后，多奈哌齊組中有４２％的患者因被送入專業(yè)護(hù)理機(jī)構(gòu)而中止了研究，其比例與安慰劑組（４４％）非常相似；２組患者的生活能力喪失速度也沒有差異，多奈哌齊組和安慰劑組在治療３年內(nèi)的疾病進(jìn)展率分別為５８％和５９％；此外，２組患者在行為及精神癥狀、護(hù)理時(shí)間及費(fèi)用、不良反應(yīng)發(fā)生率和死亡率等方面都沒有差異。

Ｇｒａｙ對(duì)這種阿爾茨海默病一線治療藥物的費(fèi)用效益比提出了質(zhì)疑，認(rèn)為其所帶來的益處遠(yuǎn)不如以往研究中所描繪的那么顯著。研究人員建議，當(dāng)前用在這類昂貴藥物上的巨額花費(fèi)不如投入到其他治療藥物或社會(huì)支持上，應(yīng)把錢用在刀刃上。Ｇｒａｙ還認(rèn)為，該結(jié)果應(yīng)該同樣適用于其他ＡＣｈＥ抑制劑。

阿爾茨海默病學(xué)會(huì)等提出不同觀點(diǎn)

ＡＤ ２０００協(xié)作組的這項(xiàng)新研究公布之后，由于其結(jié)果與廠商和某些專家一直信奉和捍衛(wèi)著的觀點(diǎn)相悖，因此不少人提出了異議。

英國斯溫登老年精神病學(xué)顧問Ｂｕｌｌｏｃｋ認(rèn)為，ＡＤ ２０００研究在設(shè)計(jì)和執(zhí)行過程中存在缺陷，該研究原計(jì)劃納入３０００例患者，但最終僅有５６５人入組。美國阿爾茨海默病學(xué)會(huì)也提出，１例阿爾茨海默病患者是否被送往專業(yè)護(hù)理機(jī)構(gòu)，可受到很多混淆因素的影響，用其作為主要終點(diǎn)來判斷藥物療效可能并不太合適。

美國阿爾茨海默病學(xué)會(huì)研究主任Ｂａｌｌａｒｄ說：“我們對(duì)該研究作者所作出的解釋感到非常失望，并且為該結(jié)果對(duì)ＡＣｈＥ抑制劑在臨床上使用將產(chǎn)生的負(fù)面影響深感擔(dān)憂?！睋?jù)該學(xué)會(huì)不久前進(jìn)行的大規(guī)模消費(fèi)者調(diào)查結(jié)果，來自ＡＣｈＥ抑制劑使用者的２６７２份反饋表顯示，７３％的患者肯定了這類藥物的療效。

加拿大不列顛哥倫比亞（ＢＣ）省阿爾茨海默病學(xué)會(huì)和加拿大阿爾茨海默病學(xué)會(huì)發(fā)表聲明，支持阿爾茨海默病患者繼續(xù)使用多奈哌齊。加拿大阿爾茨海默病學(xué)會(huì)科學(xué)主任Ｄｉａｍｏｎｄ說：“許多醫(yī)務(wù)人員在多年工作中的臨床實(shí)踐，以及多奈哌齊和其他ＡｃｈＥ抑制劑本身的作用機(jī)制，都已經(jīng)證明了這類藥物的療效，尤其在較早期的阿爾茨海默病患者中。在要廢棄一種仍被患者、醫(yī)務(wù)人員擁護(hù)的治療方法之前，需要更多的臨床試驗(yàn)證據(jù)?！奔幽么笮l(wèi)生部早就認(rèn)證了ＡｃｈＥ抑制劑的安全性和有效性。

多奈哌齊生產(chǎn)廠家衛(wèi)材公司和輝瑞公司在獲悉ＡＤ ２０００研究結(jié)果后也發(fā)表聲明指出，他們?nèi)詧?jiān)信多奈哌齊是治療阿爾茨海默病的頭號(hào)處方藥，這一點(diǎn)早就獲得了大量證據(jù)（１４項(xiàng)雙盲研究和長期臨床試驗(yàn)結(jié)果，總計(jì)１５０００例患者）的支持。他們還認(rèn)為，由于ＡＤ ２０００研究所納入的患者數(shù)量太少，與以往在數(shù)萬例阿爾茨海默病患者中進(jìn)行、且證實(shí)了多奈哌齊療效的研究所提供的資料相比，價(jià)值有限?？傊撀暶髡J(rèn)為，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床實(shí)踐都支持在阿爾茨海默病患者中使用多奈哌齊和其他ＡＣｈＥ抑制劑，因此，醫(yī)師應(yīng)基于其自身的臨床經(jīng)驗(yàn)和聽從專家建議，繼續(xù)給患者使用此類藥物。

專家闡述如何對(duì)待ＡＤ ２０００研究結(jié)果

美國南加州大學(xué)Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ在其撰寫的一篇述評(píng)中對(duì)ＡＤ ２０００研究結(jié)果表示支持。他也認(rèn)為，多奈哌齊對(duì)阿爾茨海默病患者確實(shí)有益，但其作用也的確非常有限，不像藥廠所宣揚(yáng)的那么顯著，而且，這種較小的獲益可被較昂貴的藥費(fèi)所抵消。（Ｌａｎｃｅｔ ２００４ ３６３∶ ２１０１）

Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ說，該研究結(jié)果與以往許多藥廠贊助的觀察性研究和ＡＣｈＥ抑制劑的廣告宣傳相悖，例如，曾有研究顯示，多奈哌齊可使認(rèn)知功能從逐漸衰退至趨于穩(wěn)定，并可使患者進(jìn)入專業(yè)護(hù)理機(jī)構(gòu)的時(shí)間延遲２～５年，但很顯然，ＡＤ ２０００研究得不出此類結(jié)論。對(duì)此，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ作出了如下可能解釋：①以往證明多奈哌齊有效性的研究的時(shí)間都比較短，極少超過１年，通常為６個(gè)月左右，患者一般服藥時(shí)間僅為１６～２０周。由于多奈哌齊可導(dǎo)致惡心、肌痛等不良反應(yīng)，因此許多長期服藥者會(huì)因此而停藥，但在為期６個(gè)月的研究中很少涉及因不良反應(yīng)而停藥的問題。②ＡＤ ２０００的研究對(duì)象是真正從社區(qū)患者中隨機(jī)選取的，患者對(duì)藥物的反應(yīng)性如何也都不得而知，可代表廣大的普通阿爾茨海默病患者人群。但在廠家資助的許多研究中，研究對(duì)象需經(jīng)嚴(yán)格篩選，通常要求患者在阿爾茨海默病之外無其他疾病，這通常就意味著為“對(duì)試驗(yàn)藥物反應(yīng)性相對(duì)較好的年齡較輕、健康狀況較好的患者”，也即那些“處于病程早期、病情較輕、無合并癥和未服用影響試驗(yàn)藥物療效的其他藥物的患者”。

Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ認(rèn)為，對(duì)多奈哌齊的期望值不應(yīng)太高，病情穩(wěn)定且能耐受的患者可繼續(xù)服用多奈哌齊，但病情如果持續(xù)惡化就應(yīng)停藥。Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ還建議進(jìn)行更大規(guī)模的關(guān)于ＡＣｈＥ抑制劑、美金剛、阿司匹林、銀杏葉提取物和其他阿爾茨海默病治療藥物的隨機(jī)、對(duì)照的前瞻性長期研究。

重磅！國產(chǎn)原創(chuàng)新藥獲準(zhǔn)上市 阿爾茨海默病終于迎來新藥

阿爾茨海默病的藥物領(lǐng)域，迎來一枚國產(chǎn)原創(chuàng)的“重磅炸彈”。

2019年11月2日，阿爾茨海默病(Alzheimers Disease，下稱“AD”)國產(chǎn)原創(chuàng)新藥獲準(zhǔn)上市，填補(bǔ)了這一領(lǐng)域17年無新藥上市的空白。藥品監(jiān)督管理局于批準(zhǔn)了上海綠谷制藥有限公司治療阿爾茨海默病新藥——九期一(甘露特鈉，代號(hào)：GV-971)的上市申請(qǐng)，“用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能”。九期一通過優(yōu)先審評(píng)審批程序在中國大陸的上市為全球首次上市。

這款中國原創(chuàng)、國際首個(gè)靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，將為阿爾茨海默病患者提供新的治療方案。

“全球任何一家公司如果能夠研發(fā)出延緩AD進(jìn)展的藥物，將是一個(gè)‘超級(jí)重磅炸彈’?！倍Y來神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域醫(yī)學(xué)總監(jiān)吳勝虎曾如是對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能和行為障礙及精神異常等癥狀，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。

全球目前至少有5000萬阿爾茨海默病患者，到2050年，這個(gè)數(shù)字預(yù)計(jì)將達(dá)到1.5億左右。2018年，全球治療及照料費(fèi)用已達(dá)萬億美元，給患者家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。中國阿爾茨海默病患者約1000萬人，是世界上患者人數(shù)最多的。隨著人口老齡化加速，預(yù)計(jì)到2050年我國患者將達(dá)4000萬人。

自發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病100多年來，全球用于臨床治療的藥物只有5款，臨床獲益不明顯。全球各大制藥公司在過去的20多年里，相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新的阿爾茨海默病治療藥物，320余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物已宣告失敗。就在不久前，美國生物技術(shù)公司百健(Biogen)與其日本合作伙伴衛(wèi)材(Eisai)宣布，將向美國食品藥品管理局(FDA)申請(qǐng)?jiān)缙诎柶澓ＤY治療藥物“Aducanumab”的上市許可，引起業(yè)界震驚。

九期一是由中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)，在中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續(xù)努力研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥。

該藥主要發(fā)明人、中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員介紹，臨床前作用機(jī)制表明，九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。

九期一3期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心肖世富教授表示：“阿爾茨海默病目前的藥物治療還是對(duì)癥治療，且可供選用的藥物不多，不能延緩或阻止病程進(jìn)展。基于九期一新的作用機(jī)制和獨(dú)特的臨床療效特征，相信該藥能夠?yàn)榘柎暮Ｄ≈委熖峁┬路桨浮！?br>
上海綠谷制藥方面表示，已經(jīng)做好生產(chǎn)、銷售的各項(xiàng)準(zhǔn)備，藥品年內(nèi)投放市場。

阿爾茨海默病患福音！這一國產(chǎn)創(chuàng)新藥獲批上市

創(chuàng)新藥“九期一”有條件批準(zhǔn)上市 用于輕度至中度阿爾茨海默病

我國原創(chuàng)治療阿爾茨海默病新藥獲準(zhǔn)上市 以海洋褐藻提取物為原料

（文章來源：第一財(cái)經(jīng)）

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