十年磨一劍,創(chuàng)新鑄輝煌補腎中藥治療老年性癡呆的實驗研究和技術平臺的建立獲獎前后

在“腎生髓，腦為髓?！钡闹嗅t(yī)理論指導下，中醫(yī)臨床應用補腎中藥來防治癡呆和提高記憶能力已有數(shù)千年的歷史。然而，這一理論的現(xiàn)代生物學基礎尚未有系統(tǒng)的論述。10年來，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院應用擬癡呆動物模型和細胞模型等開展了補腎中藥防治老年性癡呆（阿爾茨海默?。┑囊幌盗醒芯?，自行研制了參烏膠囊和何首烏二苯乙烯苷等中藥新藥，基本詮釋了“腎生髓，腦為髓海”這一理論的現(xiàn)代生物學基礎，并于日前獲得了2005年北京市科學技術一等獎。該研究采用哪些思路、模式、技術，對今后的中醫(yī)藥研究有何借鑒意義，日前，記者專門采訪了該項目負責人、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院副院長李林博士。

把中藥作為突破口的研究思路

西醫(yī)出身的李林為什么對中藥治療老年性癡呆有濃厚的興趣，并致力研究10年之久？李林告訴記者，留美期間，她發(fā)現(xiàn)老年性癡呆的發(fā)病率居高不下，又非常難治。1994年底回國之后，看到國內老齡化狀況日益突出，老年人患老年性癡呆后給個人、家庭、社會造成的負擔非常嚴重，就選擇老年性癡呆作為研究方向。由于該病的發(fā)病機理復雜，靶點單一的西藥治療效果不理想，她考慮具有我國特點的中藥具有多成分、多靶點、毒副作用小等優(yōu)勢，對該病應當是大有作為的。她查閱了許多中醫(yī)古籍和現(xiàn)代文獻，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)臨床應用補腎中藥來防治癡呆和提高記憶力歷史悠久。中醫(yī)傳統(tǒng)理論認為，腎主藏精、腎中精氣足則髓盈，上注于腦。腦為元神之府，具有精神和全身機能活動的統(tǒng)帥作用。隨著年齡的增長，腎中精氣漸衰，無以灌注，致腦髓空虛則神無所歸，記憶衰減而癡呆。因此，她確定把以補腎中藥為主的中藥復方作為治療老年性癡呆的突破口。李林在中國工程院院士王永炎教授和導師、著名藥理學家周金黃教授的支持與鼓勵下，設計了中藥復方研究和單味中藥篩選研究雙管齊下的一個研究路線圖，并堅持不懈地走了下去。

創(chuàng)新模式促進創(chuàng)新藥物的產生

為了汲取了眾多中醫(yī)豐富的實踐經驗，從1995年開始，李林等人通過大量文獻檢索，從中醫(yī)臨床治療老年期癡呆或腦萎縮的60多個復方中選擇使用頻率靠前的6類33味中藥進行篩選，包括補腎益智類7味、健脾補氣類6味、祛痰開竅類5味、活血化瘀類5味、清熱解毒類4味等。他們以中醫(yī)“補腎填髓為主、輔以豁痰化瘀”的理論為指導，結合臨床經驗，組成了含10味中藥的961合劑。在臨床初步驗證該處方的有效性之后，為將液體劑型改為膠囊劑以適應今后臨床應用和新藥開發(fā)的需要，他們采用著名數(shù)學藥理學和統(tǒng)計學專家孫瑞元教授的正交t值法，對961合劑進行主藥分析，以便精簡和優(yōu)化處方。首先把10味藥按正交表進行不同的組合，編為12個組，每組含4～5味藥，在3種動物模型上進行試驗，然后進行統(tǒng)計學分析，刪除了原方中作用不明顯的4味中藥，以補腎中藥何首烏為君藥組成了含6味中藥的新復方參烏膠囊。在獲得國家發(fā)明專利授權和國家新藥臨床研究批件之后，對參烏膠囊8種主要成分或部位進行了深入研究，基本闡明了參烏膠囊抗老年性癡呆的物質基礎，并且發(fā)現(xiàn)其中何首烏有效部位二苯乙烯苷的藥效最好、干預靶點最多，因此繼續(xù)進行了中藥復方的二次開發(fā)，即何首烏二苯乙烯苷治療老年性癡呆的創(chuàng)新藥物研究，目前已獲得國家發(fā)明專利，申請了國家新藥的臨床研究批件。

詮釋中醫(yī)理論的現(xiàn)代生物學基礎

補腎中藥對治療老年性癡呆有療效，但中醫(yī)的傳統(tǒng)理論和術語不能得到國內外西醫(yī)界的理解與認可。李林決心攻破這個難關。他們對多種擬老年性癡呆動物模型進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)神經元能量代謝下降、神經營養(yǎng)因子及其受體減少、氧化應激和炎性反應增強、膽堿能神經元數(shù)量減少或功能減退是這些動物模型的重要特征。以補腎中藥為主的參烏膠囊、補腎中藥何首烏二苯乙烯苷和山茱萸環(huán)烯醚萜苷對這些模型的病理生理改變有良好的改善作用，從藥物反證的角度詮釋了“腎生髓，腦為髓?！敝嗅t(yī)理論的現(xiàn)代生物學基礎。基于此，他們認為，中醫(yī)所指的腦髓，其現(xiàn)代生物學基礎是腦內的神經元；腦內神經營養(yǎng)因子減少、神經元大量萎縮和丟失而造成髓海不足，可引起認知功能下降，進而可發(fā)生癡呆；中藥補腎填髓的現(xiàn)代生物學基礎包括促進神經元細胞能量代謝和利用，激活內源性神經營養(yǎng)因子生成增多，同時抑制神經毒素的生成，從而減少神經元死亡，促進神經元存活與再生。此解釋，得到了國內中醫(yī)知名專家的認同。

李林坦言，中醫(yī)理論要與西醫(yī)實驗結合起來，采用現(xiàn)代先進技術和手段進行研究，不僅加強了中西醫(yī)之間的交流與合作，拓寬了研究思路和方法，發(fā)揮了各自的長處，而且詮釋與證實了中醫(yī)理論，加快了與國際接軌的進程，促進了中醫(yī)藥的不斷發(fā)展。

三角結構團隊組建實驗與技術平臺

該項目取得了一系列研究成果，李林說應歸功于他們的研究團隊，而且與政府和醫(yī)院的大力支持分不開。10年前，政府出資1100萬元在宣武醫(yī)院組建“北京市腦老化重點實驗室”并用于老年性癡呆的綜合研究是具有遠見的。

李林回憶，1995年，她東奔西走買設備、跑項目，組建藥物研究室，至今已由當初的兩人發(fā)展到十多人，包括6位博士、2位碩士和4名技術人員。該室由藥理、化學兩部分人員組成，同時與臨床醫(yī)生緊密結合，形成了研究團隊的三角形人才結構。拿藥理人員來說，研究人員中有從西醫(yī)院校畢業(yè)，也有從中醫(yī)院校畢業(yè)，中西醫(yī)藥理學人員相互學習，取長補短，主要進行疾病發(fā)病機理、藥物藥理學及毒理學研究?；瘜W人員主要進行以藥效學導向的植物化學研究和新藥藥學研究，加快了創(chuàng)新藥物研發(fā)的速度。藥物研究的整個過程都與臨床緊密結合，從臨床需求調查到新藥的組方和臨床驗證，都有臨床醫(yī)生參加。這種藥理、化學、臨床多學科人員的組合有分工，有交叉，相互作用，相互促進，保證了醫(yī)學科研的自主創(chuàng)新和臨床有用。該團隊另一負責人張?zhí)m感到，他們在科研與臨床結合的前提下，還注重研究的二次開發(fā)，強化知識產權保護意識和藥物轉化產品意識，才能取得今天的成果。

10年間，該團隊承擔了13個課題，包括3項國家項目、7項北京市項目、3項北京市中醫(yī)藥項目，先后在國內外發(fā)表論文約120余篇，獲得4項國家發(fā)明專利授權。李林說，目前，這個團隊已積累了一些經驗，正在沿著上述思路和模式進行抗抑郁藥物的研發(fā)，相信通過大家的努力，不久會取得可喜的成果。

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