長期用拉米夫定易致HBV耐藥株

長期用拉米夫定易致HBV耐藥株

程思遠(yuǎn)肝炎研究基金信托人、香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理院長廖家杰，近日在港滬國際肝病會(huì)議上指出，長期服用拉夫米定后，容易造成患者體內(nèi)乙肝病毒出現(xiàn)耐藥病毒株，嚴(yán)重者會(huì)因?yàn)楦嗡ソ叨劳觥?/p>

據(jù)統(tǒng)計(jì)，服用拉米夫定3年以上的患者體內(nèi)的乙肝病毒出現(xiàn)耐藥性。根據(jù)廖家杰介紹，年前在美國注冊(cè)的新藥阿德福韋雙酯，產(chǎn)生耐藥性相對(duì)輕微。臨床試驗(yàn)表明，服用該藥兩年后，只有2%的乙肝患者產(chǎn)生了耐藥性病毒株。但由于該藥長期服用會(huì)產(chǎn)生腎臟損害，因此只能在乙肝病毒對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥時(shí)，醫(yī)生才會(huì)建議患者使用該藥。

拉米夫定片的藥理毒理

藥理作用本藥為核苷類似物，ATC代號(hào) ：J05AF05。拉米夫定是一種核苷類似物，具有抑制HIV和HBV的作用。拉米夫定在細(xì)胞內(nèi)代謝為拉米夫定5'-三磷酸鹽，其主要作用方式是作為病毒逆轉(zhuǎn)錄時(shí)的鏈終止物。上述三磷酸鹽在體外選擇性地抑制HIV-1和HIV-2的復(fù)制，它對(duì)于已對(duì)齊多夫定耐藥HIV也有抑制作用。拉米夫定與齊多夫定聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，在對(duì)抗細(xì)胞培養(yǎng)中的臨床分離株的抗HIV-1活性方面顯示增敏作用。HIV-1對(duì)拉米夫定耐藥表現(xiàn)為改變M184V氨基酸與逆轉(zhuǎn)錄酶的活性區(qū)域的距離，使兩者更接近。此變異在體外試驗(yàn)和采用含拉米夫定進(jìn)行抗病毒治療的HIV-1感染者中均有發(fā)現(xiàn)。M184V變種對(duì)拉米夫定表現(xiàn)出很低的敏感性，并且在體外試驗(yàn)中顯示較低的病毒復(fù)制能力。體外試驗(yàn)表明：對(duì)齊多夫定耐藥的病毒分離株當(dāng)對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐藥時(shí)，該病毒分離株將再度對(duì)齊多夫定敏感，但該項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性尚未被確定。M184V逆轉(zhuǎn)錄酶的交叉耐藥性限于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的核苷類抑制劑中。齊多夫定和司坦夫定保持對(duì)于拉米夫定耐藥的HIV-1的抗病毒活性。對(duì)于只含M184V變種的對(duì)拉米夫定耐藥的HIV-1，阿巴卡韋仍保持其抗病毒活性。M184V變種對(duì)去羥肌苷和扎西他濱的敏感性降低了近4倍，但該發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚未知。體外敏感性試驗(yàn)還未實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，試驗(yàn)結(jié)果因方法學(xué)的因素而異。在體外試驗(yàn)中，證明拉米夫定對(duì)于外周血淋巴細(xì)胞、體外建立的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞--巨噬細(xì)胞株及各類骨髓祖細(xì)胞的毒性低。臨床經(jīng)驗(yàn) 臨床試驗(yàn)顯示，拉米夫定與齊多夫定聯(lián)合用藥能夠降低HIV-1的病毒載量，提高CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)。臨床終點(diǎn)分析數(shù)據(jù)提示，拉米夫定與齊多夫定合用，顯著降低疾病進(jìn)展和患者死亡危險(xiǎn)。臨床證據(jù)顯示，在既往未接受過抗病毒治療的患者中，拉米夫定加齊多夫定能延緩齊多夫定耐藥株的發(fā)生。拉米夫定已被廣泛地應(yīng)用于與其他同類(核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)或不同類(蛋白酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)抗病毒藥物的聯(lián)合療法中。包含拉米夫定的多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物療法，不僅對(duì)從未接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的患者有顯著療效，同時(shí)也可治療M184V變異病毒感染的患者。關(guān)于體外HIV對(duì)拉米夫定的敏感性與臨床療效的關(guān)系正在研究中。已有數(shù)據(jù)顯示，拉米夫定以100 mg每天1次的劑量用藥時(shí)，對(duì)治療成人慢性HBV感染有效(臨床研究的詳細(xì)資料，參見賀普丁說明書內(nèi)容)。然而，對(duì)于HIV感染的治療，只有每日300 mg拉米夫定的劑量(與其他核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用)顯示有效。目前，尚無本品對(duì)HIV合并HBV感染的患者進(jìn)行的專門研究。毒理研究在使用拉米夫定的動(dòng)物毒性研究中，大劑量時(shí)不發(fā)生重要器官中毒反應(yīng)。在最高劑量水平時(shí)，可見肝腎功能指標(biāo)受到輕度影響(有時(shí)伴肝臟重量減輕)的情況。注意到的臨床相關(guān)效應(yīng)為紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和中性粒細(xì)胞減少癥。在細(xì)菌試驗(yàn)中，拉米夫定無致突變作用，但是，與其它許多核苷類似物一樣，拉米夫定在體外細(xì)胞生成測定和小鼠淋巴瘤測定中有活性。拉米夫定在血漿濃度高于預(yù)計(jì)的臨床血漿水平40-50倍的情況下，在體內(nèi)無基因毒性。因?yàn)闊o法用體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)拉米夫定的體外致突變作用，所以總的來說，拉米夫定并不代表對(duì)接受治療的患者有基因毒性的危險(xiǎn)。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的遠(yuǎn)期致癌研究結(jié)果顯示，拉米夫定無任何與人類相關(guān)的致癌可能性。

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以下論文資料<<拉米夫定聯(lián)合靈芝治療慢性乙型肝炎的療效觀察>>供你參考了:

3 討論
拉米夫定是目前最有效的抗HBV藥物之一，它能競爭性地抑制HBVD—NA聚合酶及參與新的HBVDNA鏈合成過程以終止新鏈合成，使HBVD—NA濃度下降，肝臟炎癥減輕，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，改善肝組織學(xué)變化 。但長期應(yīng)用拉米夫定易導(dǎo)致HBV的基因變異。對(duì)拉米夫定耐藥的HBV突變株出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)增加。慢性乙肝患者應(yīng)用拉米夫定治療后，在第1、2、3、4年出現(xiàn)拉米夫定耐藥的發(fā)生率分另U為15％ 一20％ 、35％ 一柏％ 、45％
一55％和60％ 一65％ ，為了提高拉米夫定的抗HBV作用，減少或避免單純口服拉米夫定后出現(xiàn)的耐藥及變異，醫(yī)藥界一直在探索與拉米夫定聯(lián)合用藥的方案，如聯(lián)合應(yīng)用日達(dá)仙、胸腺肽、干擾素和中醫(yī)中藥等。
靈芝的主要成分靈芝多糖具有下列功效：①提高機(jī)體的非特異免疫功能；② 增強(qiáng)機(jī)體體液免疫功能；③ 增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能；④ 促進(jìn)免疫細(xì)胞因子的產(chǎn)生；⑤有確切的保肝作用、能減輕化學(xué)藥物(毒物)對(duì)肝臟的損傷、加強(qiáng)肝臟
代謝藥物(毒物)的解毒功能 。靈芝價(jià)格低，患者都能接受，但由于藥味較苦，對(duì)胃有刺激作用，故加用紅棗同煎以和胃。為了保證靈芝的有效成分能煎出，我們先將靈芝用涼水浸1h再用
文火煎0．5h以上。本文結(jié)果提示，中藥靈芝聯(lián)合拉米夫定治療慢性2型肝炎比單用拉米夫定療效好，且能延緩和減少在拉米
夫定治療中易出現(xiàn)的YMDD變異現(xiàn)象的發(fā)生。
參考文獻(xiàn)：
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(責(zé)任編輯：夏忠圣)

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